Ostra białaczka limfoblastyczna: różnice pomiędzy dziećmi i dorosłymi

PRACA POGLĄDOWA Acta Haematologica Polonica Review Article 2006, 37, Nr 2 str. 185 201 JAN STYCZYŃSKI 1, LIDIA GIL 2 Ostra białaczka limfoblastyczna: różnice pomiędzy dziećmi i dorosłymi Acute lymphoblastic leukemia: differences between children and adults 1 Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Collegium Medicum, Uniwersytet im. Mikołaja Kopernika, Bydgoszcz 2 Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego, Akademia Medyczna, Poznań SŁOWA KLUCZOWE: Ostra białaczka limfoblastyczna Dzieci Dorośli Czynniki prognostyczne Wyniki leczenia KEY WORDS: Acute lymphoblastic leukemia Children Adults Prognostic factors Therapy outcome STRESZCZENIE: Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) de novo stanowi 28% wszystkich chorób nowotworowych wieku dziecięcego i około 1% chorób nowotworowych u dorosłych. Dwie trzecie wszystkich przypadków ALL występuje u dzieci. Dzięki skojarzonej chemioterapii, długotrwałą remisję aktualnie osiąga około 80% dzieci i około 40% dorosłych. W pracy przedstawiono różnice w biologii komórek białaczkowych i profilu cytogenetycznym, które wpływają na zróżnicowanie profilu oporności na cytostatyki i zróżnicowane wyniki terapii przeciwbiałaczkowej u dzieci i dorosłych. Szczególnie niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi u dorosłych jest rosnąca z wiekiem częstość występowania rearanżacji BCR-ABL przy nieobecności korzystnych aberracji cytogenetycznych oraz obecność białka oporności wielolekowej PGP, indukowana w ciągu życia poprzez kontakt z ksenobiotykami. Współistnienie oraz indukowanie różnych mechanizmów oporności na cytostatyki jest częstym zjawiskiem u dorosłych z ALL. Wydaje się, że wiek jest prognostycznie niekorzystną zmienną o charakterze ciągłym w ALL: rokowanie pogarsza się wraz z wiekiem. Jest to zależne od odmiennej biologii, cytogenetyki oraz mechanizmów oporności zróżnicowanych w różnych grupach wiekowych. Zdolność tolerancji chemioterapii, odmienności w protokołach chemioterapii i różnice w ich realizacji u dzieci i dorosłych są dodatkowymi elementami wpływającymi na przebieg terapii. Szereg czynników, które nawarstwiają się w ciągu życia, pogarsza możliwości organizmu w walce z chorobą nowotworową. ALL może służyć jako modelowa choroba pokazująca, że trudności terapeutyczne w onkologii narastają wraz z wiekiem. SUMMARY: Acute lymphoblastic leukemia (ALL) accounts for 28% of all newly diagnosed cases of cancer in childhood and 1% in adults. Two thirds of all cases occurs below 18 years of age. With multiagent chemotherapy currently 80% of children, but only 40% of adults reach long-term remission. This review is focused on differences in biology and cytogenetics of lymph-

186 J. STYCZYŃSKI, L. GIL oblasts, which are related to differences in drug resistance profile and therapy outcome in children and adults. The most striking adverse prognostic factors in adults are presence of BCR-ABL rearrangement with absence of favourable cytogenetic aberrations as well as presence of multidrug resistance protein PGP, mainly induced by xenobiotics, both with increasing frequency throughout life. Co-existence and induction of various drug resistance mechanisms are frequent phenomena in adults. It seems that age itself, more than any other factor, is the most important prognostically unfavourable continuous variable in ALL. This is related to different biology, cytogenetics and drug resistance in age groups. Ability to tolerate chemotherapy, differences in treatment protocols and rigor in adherence to protocols in children and adults are other important factors. Many features accumulating throughout life, worsens a patient s prognosis. ALL might be regarded as a model disease, showing age-dependent therapeutic difficulties in oncology. WSTĘP Ostre białaczki limfoblastyczne (ALL, acute lymphoblastic leukemia) stanowią heterogenną grupę nowotworów. Występują zarówno u dzieci jak i u dorosłych, ale ich częstość zmienia się wraz z wiekiem, stanowiąc 85% ostrych białaczek u dzieci i około 20% ostrych białaczek u dorosłych. Odmienny przebieg choroby, a przede wszystkim znacznie gorsze wyniki leczenia ALL u dorosłych w porównaniu do dzieci były przedmiotem wielu analiz i nadal stanowią poważny problem kliniczny. ALL jest najczęstszym nowotworem wieku dziecięcego i stanowi około 28 30% wszystkich nowotworów (Tabela 1). Najwyższa częstość występuje u dzieci w wieku 2 5 lat (6,2/100 tysięcy dzieci/rok), następnie w wieku 5 9 lat (2,7/100 tysięcy/rok) Tabela 1. Częstość występowania ostrej białaczki limfoblastycznej i innych białaczek u dzieci i u dorosłych Table 1. Frequency of ALL and other leukemias in childhood and adulthood Dzieci Dorośli Częstość występowania białaczek 24 / milion dzieci / rok 50 / milion / rok Białaczki jako odsetek wszystkich nowotworów 30% 8% Ostre : przewlekłe białaczki 95 : 5 50 : 50 Stosunek częstości ALL : AML 80 : 15 10 : 40 Stosunek częstości CLL : CML 0 : 5 35 : 15 AML ostra białaczka mieloblastyczna, CLL -przewlekła białaczka limfatyczna, CML przewlekła białaczka szpikowa i 10 14 lat (1,6/100 tysięcy/rok) (1 5). Wśród nastolatków ALL obejmuje około 6% wszystkich nowotworów tego wieku (6). U dorosłych, powyżej 30 r.ż. obserwuje się wzrost liczby zachorowań wraz z wiekiem, z częstością zachorowań od 0,4/100 tysięcy/rok u osób w wieku 30 40 lat do 2,4/100 tysięcy/rok u osób powyżej 75 lat (7). U dorosłych średnia zachorowalność na ALL wynosi, wg różnych źródeł, 1 1,5/100 tysięcy osób/rok, co stanowi około 1,1 1,2% wszystkich nowotworów (3 5, 8). ALL obejmuje około 85% ostrych białaczek u dzieci i około 20% ostrych białaczek u dorosłych (2, 3, 9). Liczba nowych zachorowań w populacji polskiej wynosi około 400 rocznie, w tym w wieku poniżej 18 r.ż. około 250 rocznie (2 5). Dwie trzecie pacjen-

ALL różnice pomiędzy dziećmi i dorosłymi 187 tów z ALL to dzieci (1). Białaczki u dzieci stanowią około 8% ogółu wszystkich białaczek w każdym wieku (9). HIPOTEZY DOTYCZĄCE POCHODZENIA KOMÓREK BIAŁACZKOWYCH Badania z ostatnich lat podkreślają, że różnice w ALL u dorosłych i dzieci, mogą mieć złożone podłoże zależne od etiologii choroby. Zgodnie z paradygmatem 2 uderzeń (two-hit) Knudsona, aby doszło do rozwoju nowotworu, niezbędne są dwa genetyczne zdarzenia. Sugeruje się 2 różne podtypy tej samej choroby. Sugeruje się, że w dziecięcej ALL pierwsza mutacja zachodzi w bardziej dojrzałych limfoidalnych ukierunkowanych komórkach progenitorowych, podczas gdy w ALL u dorosłych pierwsza mutacja zachodzi w multipotencjalnej komórce macierzystej (7, 10 13). Pochodzenie klonu białaczkowego u dorosłych, związane z mniej ukierunkowanymi komórkami, a tym samym bardziej opornymi na leki cytostatyczne, może mieć związek z istniejącymi mechanizmami oporności, charakterystycznymi dla tych komórek. Koekspresja antygenów mieloidalnych sugeruje, że komórki białaczkowe wywodzą się z wczesnych stadiów komórek macierzystych, które mają potencjał rozwojowy w kierunku komórek progenitorowych mieloidalnych lub limfoidalnych. Hipotezę tę potwierdza wysoki odsetek dorosłych z ALL z koekspresją antygenów mieloidalnych. Ekspresja niektórych białek oporności wielolekowej, w tym PGP, MRP4 i BCRP jest cechą charakterystyczną niedojrzałego fenotypu w prawidłowych hematopoetycznych komórkach progenitorowych (14 18). Wydaje się, że nowotwory hematologiczne z ekspresją PGP rozwijają się poprzez nowotworową transformację prawidłowej komórki hematopoetycznej z ekspresją PGP (19). Zakładając, że ALL dorosłych wywodzi się z komórek macierzystych, a dziecięca ALL z ukierunkowanych komórek progenitorowych, to w ALL u dorosłych może występować wyższa ekspresja tych białek transportowych w białaczkowych komórkach macierzystych, czyniąc je bardziej opornymi na chemioterapię. Ponieważ komórki macierzyste wydają się być mniej podatne na działanie czynników pro-apoptotycznych, może to mieć związek z mniejszą wrażliwością białaczkowych komórek macierzystych w ALL u dorosłych (7). Nową teorią jest teoria białaczkowej komórki macierzystej. Możliwe jest, że podtypy ALL o zróżnicowanym obrazie cytogenetycznym (zwłaszcza BCR-ABL, TEL-AML i MLL-AF4) mogą mieć pochodzenie z odmiennych białaczkowych komórek macierzystych (20, 21). RÓŻNICE W BIOLOGII ALL U DZIECI I DOROSŁYCH ALL u dzieci i u dorosłych różnią istotnie odmienne właściwości biologiczne, wpływające na obraz kliniczny. Różnice te dotyczą zarówno charakterystyki immunofenotypowej, jak i cytogenetycznej i molekularnej komórek białaczkowych (Tabela 2). W ALL u dorosłych częściej występują cechy związane ze złym rokowaniem. Z klinicznego punku widzenia istotne są różnice dotyczące wysokości leukocytozy, wyższej częstości koekspresji antygenów mieloidalnych, rzadszego występowania antygenu CD10, a przede wszystkim gorszej odpowiedzi na terapię indukującą (22, 23).

188 J. STYCZYŃSKI, L. GIL Tabela 2. Częstość występowania immunofenotypów i aberracji cytogenetycznych w ALL w zależności od wieku, wg (6, 39, 40) Table 2. The association of age on immunophenotype and cytogenetics in acute lymphoblastic leukemia (ALL), acc. to (6, 39, 40) Podgrupa Częstość występowania [%] w zależności od wieku [lata] 1 9 10 14 15 19 20 39 40+ ALL B-prekursorowa 86 68 70 60 75 ALL T-komórkowa 6 22 19 20 8 Ploidia Prawidłowa 39 44 30 37 34 Hypodiploidalna 5 8 7 6 7 Hyperdiploidalna 37 20 29 16 15 Tri-tetraploidalna 2 3 4 1 8 Aberracje chromosomalne TEL/AML1, t(12;21) 24 18 5 0 PBX1/E2A, t(1;19) 2 3 2 3 4 MLL/AF4, t(4;11) 1 2 2 0 9 BCR/ABL, t(9;22) 1 3 4 12 19 Immunofenotyp Określenie podtypu immunologicznego stanowi uznany element strategii terapeutycznej. Pomimo mnogości podtypów, praktyczne znaczenie mają jedynie 3 podtypy ALL: z prekursorów linii B-komórkowej, z dojrzałych komórek B oraz T-komórkowa ALL (24). ALL z dojrzałych komórek B występuje u około 1 2% dzieci oraz u 3 4% dorosłych z ALL. Podtypy te są leczone wg protokołów dla chłoniaków; ich rokowanie jest dobre, zwłaszcza u dzieci (25). Około 13 15% dzieci i około 26% dorosłych z ALL ma fenotyp T-liniowy (26). Dzieci z T-ALL dawniej często były klasyfikowane do grupy wysokiego ryzyka. Ten immunofenotyp jest często skojarzony z wysoką liczbą WBC, guzem śródpiersia i częstszym występowaniem u młodzieży. Jednakże obecnie uważa się, że pacjenci standardowego ryzyka z fenotypem T-ALL mają podobną wyleczalność jak pacjenci standardowego ryzyka z fenotypem z prekursorów linii B- komórkowej (27 29), chociaż niektóre badania wykazywały lepsze rokowanie u pacjentów z białaczką linii B-komórkowej (30, 31). Dorośli z T-ALL są często leczeni wg protokołów wysokiego ryzyka (26). Jednakże informacje dotyczące znaczenia prognostycznego immunofenotypu T-ALL u dorosłych są niejednoznaczne (7, 32, 33). Koekspresja antygenów mieloidalnych występuje częściej u dorosłych niż u dzieci (33% vs. 25%), ale wartość prognostyczna tego zjawiska pozostaje niejednoznaczna (34-36). Wraz z poprawą możliwości terapeutycznych, zmniejszyło się znaczenie prognostyczne różnych immunofenotypów. Cytogenetyka ALL u dorosłych często cechuje się niekorzystnymi właściwościami cytogenetycznymi (Tabela 2), zwłaszcza związanymi z wysoką częstością występowania chromosomu Philadelphia (Ph+) będącego następstwem translokacji t(9;22) u 25 53% doro-

ALL różnice pomiędzy dziećmi i dorosłymi 189 słych, lecz tylko u 3 5% dzieci (1, 6). Hyperdiploidia (tj. liczba chromosomów 51 63 w limfoblastach, a zwłaszcza obejmującą potrójną triploidię chromosomów 4, 10 i 17) jest korzystnym czynnikiem rokowniczym występującym u około 25% dzieci, ale mniej niż u 5% dorosłych z ALL (22, 37). Fuzja TEL-AML1 występuje u około 22 25% dzieci oraz u 2 3% dorosłych ALL (38). Nawet w obrębie podgrup z tą samą cytogenetyką limfoblastów, odsetki wyleczeń u dorosłych są niższe niż u dzieci (24). Profil genetyczny określany metodą mikromacierzy Identyfikacja profilu genetycznego metodą mikromacierzy daje możliwości precyzyjnej korelacji aberracji molekularnych występujących w ALL z ekspresją różnych genów. Umożliwia również identyfikowanie nowych czynników prognostycznych oraz potencjalnych możliwości terapii celowanej (41). U dzieci z ALL, profil ekspresji genów pozwolił na zróżnicowanie podgrup różniących się wartościami DFS 25% vs 98% (41). Możliwe też stało się zidentyfikowanie podgrupy pacjentów Ph(+) opornych na imatinib (42). Sugeruje się, że podobne geny mogą mieć znaczenie u dzieci i dorosłych jako czynnik stratyfikacyjny w ALL z linii B-komórkowej (43, 44), natomiast odmienne geny decydują o przebiegu T-komórkowej ALL u dzieci i odmienne u dorosłych (45). Stratyfikacja Cechy kliniczne i biologiczne w ALL wiążą się z charakterystyką grup wysokiego ryzyka. Różnice w biologii limfoblastów wpływają częściowo na stratyfikację: około 10 11% dzieci i około 60 73% dorosłych jest kwalifikowanych do grupy wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka (46 48). Stratyfikacja u dzieci i dorosłych z ALL jest odmienna (1), a obowiązujące aktualnie w Polsce zasady przedstawiają Tabele 3 i 4. Tabela 3. Stratyfikacja w ALL u dzieci wg interkontynentalnego programu ALL-IC BFM 2002 Table 3. Stratification in childhood ALL by intercontinental ALL-IC BFM 2002 protocol Standardowe ryzyko (SR) Pośrednie ryzyko (IR) Wysokie ryzyko (HR) Wszystkie: Co najmniej jedno z: krew obwodowa: w 8 dobie 1000 blastów/mm 3 (PPR) IR i w 15 dobie szpik M3 (ale nie SR i w 15 dobie szpik M3!) w 33 dobie szpik M2 lub M3 translokacje t(9;22) lub t(4;11) w 8 dobie: < 1000 blastów w mm 3 (PGR) wiek 1 rok do < 6 lat WBC < 20 G/l w 15 dobie szpik M1 lub M2 w 33 dobie szpik M1 w 8 dobie: < 1000 blastów w mm 3 (PGR) i wiek < 1 roku lub 6 lat i / lub WBC 20 G/l w 15 dobie szpik M1 lub M2 w 33 dobie szpik M1 LUB kryteria standardowego ryzyka ale w 15 dobie szpik M3 i w 33 dobie szpik M1 M1 liczba blastów w mielogramie <5%, M2 5 25%, M3 powyżej 25% blastów w szpiku. Dobra odpowiedź na monoterapię prednizolonem (PGR, prednisolone good responder), gdy liczba blastów w krwi obwodowej w 8 dniu terapii wynosi < 1000 blastów w mm 3, w przeciwnym przypadku jest to zła odpowiedź na prednizolon (PPR, prednisolone poor responder).

190 J. STYCZYŃSKI, L. GIL Tabela 4. Stratyfikacja w ALL u dorosłych wg PALG 2003 (wg http://www.palg.pl, stan na 1 lutego 2006) Table 4. Stratification in adult ALL by PALG 2003 (at http://www.palg.pl, accessed 1 February 2006) Bardzo wysokie ryzyko Standardowe ryzyko (SR) Wysokie ryzyko (HR) (VHR) Wszystkie: Wiek < 35 lat WBC < 30 G/l Fenotyp: common, pre-b lub cortical-t BCR-ABL (Ph) ( ) CR po 1 kursie indukcji OPORNOŚĆ NA CYTOSTATYKI Co najmniej jedno z: Wiek 35 lat WBC 30 G/l Pre-pre-B, early-t lub mature-t CR po > 1 kursie indukcji ORAZ: BCR-ABL (Ph) ( ) BCR-ABL (Ph) (+) Prawdopodobne wyjaśnienie gorszego rokowania w ALL u dorosłych może być spowodowane różnicami w lekowrażliwości blastów białaczkowych pomiędzy dziećmi i dorosłymi. W kilku badaniach wykazano, że limfoblasty ALL osób dorosłych są bardziej oporne niż limfoblasty dzieci z ALL na prednizolon, deksametazon, L-aspa- -raginazę, cytarabinę, daunorubicynę, winkrystynę, mitoksantron i melfalan (13, 49 51). We wszystkich badaniach wykazano szczególnie wysoką oporność na prednizolon w komórkach ALL u dorosłych (Rycina 1). Oporność in vitro na cytostatyki wydaje się narastać wraz z wiekiem u dorosłych. U pacjentów w wieku powyżej 30 lat oporność na prednizolon, deksametazon, mitoksantron i doksorubicynę była wyższa niż u pacjentów w wieku poniżej 30 lat (46). Interesującym zjawiskiem jest fakt, że w odróżnieniu od ALL, w ostrej białaczce mieloblastycznej nie stwierdza się różnic w oporności in vitro na cytostatyki pomiędzy mieloblastami dzieci i dorosłych pacjentów (52). 1000 100 10 DOROŚLI DZIECI MEDIANA 1 0,1 0,01 0,001 PRED VCR L- ASP DNR Ryc. 1. Różnice w oporności in vitro u dzieci i dorosłych na leki stosowane w terapii indukcyjnej ALL, wg (51). Stężenia leków wyrażono w IU/l dla L-Asparaginazy i w µg/ml dla pozostałych leków. Fig. 1. Comparison of in vitro sensitivity in children and adults to drugs used in induction therapy in ALL, acc. to (51). Drug concentrations are given in IU/l for L-Asparaginase and in µg/ml for other drugs.

ALL różnice pomiędzy dziećmi i dorosłymi 191 Oporność na glikokortykoidy może być zasadniczym i najbardziej uderzającym czynnikiem różnicującym ALL u dzieci i u dorosłych. Zjawisko to może również podkreślać różnice w odmiennym rokowaniu (53). Oporność na prednizolon, zarówno in vitro i in vivo, jest w ALL cechą biologiczną o ciągłym charakterze i powyżej 1 rż zwiększa się wraz z wiekiem. Zjawisko to może być związane z indukcją różnych mechanizmów obronnych przeciwko ksenobiotykom, które są rozwijane przez komórki wraz z rozwojem organizmu podczas całego życia (46). Oporność komórkowa na glikokortykoidy może stanowić zasadniczą różnicę pomiędzy ALL u dzieci i dorosłych. Oporność na metotreksat (MTX). W ALL u dorosłych obniżona jest akumulacja i poliglutamylacja metotreksatu (54). Ponieważ MTX jest używany zazwyczaj w fazach w których pacjent jest w remisji, a nie podczas terapii indukcyjnej, więc obniżone możliwości tworzenia poliglutaminianów MTX u pacjentów dorosłych może odzwierciedlać obniżone możliwości pozostawania w remisji u dorosłych z ALL. Zdolność limfoblastów do tworzenia długołańcuchowych poliglutaminianów MTX koreluje z wynikami terapii ALL, zarówno u dzieci, jak i u dorosłych (55, 56). Oporność na inne antymetabolity i L-asparaginazę. W 25% dziecięcych ALL występuje fuzja genów TEL-AML1 o korzystnym rokowaniu. Limfoblasty z tą trans-lokacją są 10-krotnie bardziej wrażliwe na L-asparaginazę (57). Podobna sytuacja ma miejsce w przypadku rzadkiego występowania hyperdiploidii limfoblastów u do-rosłych, która u dzieci jest skorelowana z dobrą wrażliwością na antymetabolity i L- asparaginazę (56, 58). BIAŁKA OPORNOŚCI WIELOLEKOWEJ Nadekspresja przezbłonowych białek transportowych, obejmujących białko PGP może mieć istotne znaczenie w lekooporności w ALL u dorosłych, zwłaszcza w przypadku współistnienia innych mechanizmów oporności (59 66), chociaż nie wszyscy to potwierdzają (67, 68). Pomimo zróżnicowanych doniesień, nie wykazano wartości prognostycznej obecności białka PGP w ALL u dzieci (69), natomiast aktywność PGP była niekorzystnym czynnikiem prognostycznym, wpływającym na ogólne przeżycie w T-ALL u dorosłych. Z kolei, w ostatnich latach stwierdzono u dzieci niekorzystnie prognostyczną wartość ekspresji białka MRP3 w T-ALL, lecz nie pozostałych białek z rodziny MRP (14). Białko LRP prawdopodobnie ma związek z opornością na cytostatyki w B-prekursorowej ALL u dzieci (60). Brakuje danych dotyczących różnic ekspresji białek MRP i LRP w ALL u dzieci i dorosłych i ich znaczenia prognostycznego. Umeda i wsp (70) wykazali, że długotrwała terapia z powodu przewlekłej choroby, przy zastosowaniu nie-cytotoksycznych leków przed chemioterapią z powodu ostrych białaczek powodowała istotny wzrost ekspresji PGP w blastach białaczkowych krwi obwodowej u pacjentów z białaczkami; ten wzrost był skojarzony z gorszym odsetkiem remisji. Większa ekspozycja na różne leki występująca u dorosłych i nasilająca się z wiekiem może być jedną z przyczyn wyższej ekspresji białek oporności wielolekowej u dorosłych oraz względnej oporności na terapię u dorosłych.

192 J. STYCZYŃSKI, L. GIL Badania przeprowadzone jednocześnie wśród dzieci i dorosłych pokazały wyższą ekspresję i czynność BCRP w ALL linii B-komórkowej niż w T-ALL u dzieci i dorosłych, przy czym w linii B-komórkowej ekspresja była wyższa u dzieci niż u dorosłych (71). W jednym badaniu zaobserwowano niekorzystne znaczenie rokownicze ekspresji białka BCRP w ALL u dorosłych (72). Nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie innych mechanizmów oporności wielolekowej pomiędzy ALL u dzieci i u dorosłych, z możliwym wyjątkiem dla wyższej częstości, niekorzystnej dla rokowania, mutacji genu p53 u dorosłych (46). Należy jednak stwierdzić, że większość badań była przeprowadzona na stosunkowo niedużych grupach pacjentów; brakuje też danych o badaniach przeprowadzonych jednocześnie u dzieci i u dorosłych. MINIMALNA CHOROBA RESZTKOWA W 2 pracach porównano poziomy minimalnej choroby resztkowej jednocześnie u dzieci i dorosłych (73, 74). W obydwu przypadkach poziom choroby resztkowej był wyższy u dorosłych, nawet po korekcji uwzględniającej znane czynniki ryzyka. Wyższy poziom choroby resztkowej w ALL u dorosłych jest związany z większą opornością na cytostatyki u dorosłych oraz gorszym rokowaniem w tej grupie wiekowej. WYNIKI TERAPII ALL U DZIECI I DOROSŁYCH Różnice w biologii ALL pojawiające się z wiekiem pacjentów mają swoje odzwierciedlenie w wynikach terapii. Odsetek osiąganych remisji sięga 97 99% u dzieci oraz 75 90% u dorosłych (24). Aktualnie, około 75%-80% dzieci zostaje całkowicie wyleczonych z tej choroby, w przeciwieństwie do około 30%-40% wyleczeń u dorosłych (1, 24, 39). Dodatkowo, dzieci z ALL stanowią grupę pacjentów, w leczeniu których notuje się stały postęp, a w programie Memphis-Study-15 prognozuje się wyleczenie około 90% pacjentów (1). Zarówno wśród dzieci jak i dorosłych istnieje zróżnicowanie rokownicze zależne od wieku pacjentów. W dziecięcej ALL znacznie gorsze wyniki uzyskuje się u dzieci w pierwszym roku życia, w których odsetek wyleczeń nie przekracza 45% (75). Najlepsze wyniki uzyskuje się w wieku 1-9 lat, a powyżej 10 rż rokowanie pogarsza się z każdą dekadą życia (Rycina 2). Wyleczalność w ALL jest zróżnicowana w zależności od parametrów biologicznych (Tabela 5). Poza wiekiem pacjentów, jednym z najbardziej istotnych czynników prognostycznych w ALL jest genetyczna i molekularna charakterystyka limfoblastów (57, 76). W terapii ALL pierwszym celem terapii jest indukcja remisji całkowitej z odnową prawidłowej hematopoezy. Program terapii indukcyjnej niezmiennie obejmuje glikokortykoid (prednizolon lub deksametazon), winkrystynę, L-asparaginazę i antybiotyk antracyklinowy (39, 78 80). Terapia ALL u dorosłych nie odniosła jednak sukcesu nawet w przypadku zastosowania protokołów terapeutycznych podobnych do stosowanych u dzieci (78).

ALL różnice pomiędzy dziećmi i dorosłymi 193 Ryc. 2. Przeżycie (%) w latach w ALL w zależności od wieku, wg (39) Fig. 2. Survival (%) by age in ALL, adapted from (39) Tabela 5. Zależność biologii ALL i wyników terapii u dzieci (do 18 rż) i dorosłych (powyżej 18 rż), wg (6, 77) Table 5. Relation between biology in acute lymphoblastic leukemia (ALL) and survival in children (ages 1 18) and adults (ages 18 and older), acc. to (6, 77). Częstość [%] DFS 5-letnie [%] Dzieci Dorośli Dzieci Dorośli Immunofenotyp B-prekursorowy 70%-75% 60%-65% 80% 30%-40% Immunofenotyp B-komórkowy 1%-2% 3%-5% 45%-85% 45%-65% Immunofenotyp T-liniowy 10%-15% 25%-30% 65%-75% 40%-60% Normalny kariotyp 9%-37% 30% 70%-80% 40% Ph-dodatnie/BCR-ABL 3%-5% 15%-40% 20%-40% <10% Obecność t(4;11), fuzji MLL 2% 5-7% 20% 20% Obecność t(12;21)/tel-aml1 20%-25% 1%-3% 90% rzadko Hyperdiploidia >50 chromosomów lub indeks DNA 1,16 25 % 5% 80%-90% 10%-40% DFS disease free survival, przeżycie wolne od choroby WYNIKI TERAPII ALL U NASTOLATKÓW W OŚRODKACH DLA DZIECI I DLA DOROSŁYCH Pacjenci w wieku 10 20 lat stanowią około 15% wszystkich przypadków ALL. Pacjenci w wieku 15 19 lat są leczeni albo w ośrodkach pediatrycznych albo w internistycznych wg odmiennych protokołów. Ostatnie doniesienia pokazują, że nastolatki leczeni wg protokołów pediatrycznych uzyskują lepsze wyniki niż ich rówieśnicy leczeni w ośrodkach dla pacjentów dorosłych (Tabela 6).

194 J. STYCZYŃSKI, L. GIL Tabela 6. Wyniki terapii pacjentów w wieku 15 19 lat wg różnych protokołów Table 6. Results of therapy of patients aged 15 19 treated according to different protocols Protokół dla dzieci Protokół dla dorosłych 5-letnie pefs (dzieci) 5-letnie pefs (dorośli) Francja (81) FRALLE-93 LALA-94 0,67 0,41 USA (82) CCG 1882 CALGB 8811-9511 0,64 0,38 Włochy (83) AIEOP GIMEMA 0,83 0,55 Holandia (84) DCOG-ALL HOVON 0,69 0,34 pefs prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od zdarzeń. Zdarzeniem jest wznowa choroby lub zgon w remisji Protokół dla dzieci Protokół dla dorosłych Ryc. 3. pefs dla pacjentów z ALL w wieku 16 21 lat leczonych wg protokołu dla dzieci (CCG) i dla dorosłych (CALGB), wg (6) Fig. 3. The event-free survival (EFS) of young adults ages 16 21 with acute lymphoblastic leukemia (ALL) treated on CCG and CALGB trials, adapted from (6) We wszystkich tych analizach, odsetek remisji był wyższy dla pacjentów leczonych według protokołów dla dzieci (Rycina 3). Boissel i wsp. wykazali, że rodzaj zastosowanego programu terapeutycznego jest niezależnym czynnikiem rokowniczym (81). Lepsze wyniki leczenia wg protokołu pediatrycznego częściowo można wyjaśnić różnicami w stosowanych lekach i dawkach. Wg Boissel i wsp, największe różnice dotyczą okresu indukcji remisji (81). W stosunku do protokołu LALA-94, w protokole pediatrycznym FRALLE-93 stosowano więcej prednizolonu, alkaloidów vinca rosea i asparaginazy. Boissel i wsp. sugerują, że młodzież powinna być włączona do terapii

ALL różnice pomiędzy dziećmi i dorosłymi 195 z użyciem intensywnych protokołów pediatrycznych, a nowe protokoły dla młodych dorosłych z ALL powinny być projektowane w oparciu o protokoły pediatryczne (81). Czynnikami wpływającymi na gorsze rokowanie u dorosłych są: (a) obecność niekorzystnych aberracji cytogenetycznych u dorosłych i nieobecność korzystnych aberracji; (b) gorsza tolerancja intensywnej chemioterapii, w szczególności L-asparaginazy i wysokich dawek metotreksatu (81, 85); (c) zróżnicowane podejście terapeutyczne istniejące pomiędzy oddziałami pediatrycznymi i internistycznymi dla dorosłych (81). Ostatnia różnica wynika z odmiennego podejścia hematologów, związanego z różnicami w częstości występowania ALL. Praktycznie wszystkie dzieci z ALL są leczone w ramach międzynarodowych protokołów klinicznych przez doświadczone zespoły lekarskie, ukierunkowane na terapię tej choroby. Natomiast u dorosłych, ALL jest rzadką chorobą leczoną, jeszcze do niedawna, z reguły poza trialami klinicznymi, przez zespoły ukierunkowane na terapię innych, częściej występujących chorób (86). Pediatrzy prowadzą terapię w sposób bardziej precyzyjny i szczegółowy w zakresie dawek leków i zaplanowanych odstępów w chemioterapii. Rygor terapeutyczny zanika wraz z wiekiem pacjentów, chociaż brakuje dokładnych danych na ten temat. Istnieją przesłanki sugerujące, że konsekwencja w przestrzeganiu protokołu terapeutycznego w oddziałach internistycznych jest znacznie słabsza niż w oddziałach pediatrycznych (86). De Bont i wsp (84) określili siedem podstawowych różnic pomiędzy protokołami pediatrycznymi i internistycznymi holendersko-belgijskimi, istotnie wpływających na zróżnicowane wyniki leczenia nastolatków z ALL: brak metotreksatu w programie dla dorosłych, brak terapii reindukcyjnej i intensyfikującej, brak terapii podtrzymującej trwającej do 2 lat, znacznie wyższy odsetek pacjentów dorosłych kwalifikowanych do zabiegu przeszczepienia komórek hematopoetycznych (55% vs 4%), dłuższe przerwy czasowe pomiędzy blokami chemioterapii u dorosłych, wyższe dawki kumulacyjne leków w protokole dla dzieci i lepsze dostosowywanie się dzieci do zaleceń lekarskich. Dodatkowo, u dorosłych dochodzi do tego gorsza tolerancja leków, gorsza wydolność systemów metabolizujących leki, większa podatność na toksyczność oraz słabsze możliwości regeneracji szpiku i innych tkanek (39, 87, 88). Wraz z istotnym sukcesem terapeutycznym dziecięcej ALL, nadchodzi czas na rewizję terapii dla młodzieży i młodych dorosłych. Istnieje duże prawdopodobieństwo, że te grupy aktualnie otrzymują zbyt niskie dawki cytostatyków w ramach programów terapeutycznych dla dorosłych. Potrzebne są badania określające tolerancję, bezpieczeństwo i efektywność zastosowania pediatrycznych protokołów terapeutycznych u młodych dorosłych. Nowe protokoły amerykańskie mają za zadanie rozwiązać ten problem. Nowy protokół CALGB/COG obejmuje pacjentów wieku do 30 lat, a protokół wg Dana-Farber Institute pacjentów w wieku od 1 do 50 lat, leczonych według pediatrycznych protokołów (6). Jednak należy mieć na uwadze świadomość, że wraz z wiekiem pacjentów, wykraczającym poza 20 lat, zwiększa się komórkowa oporność na cytostatyki, zróżnicowanie w metabolizmie antymetabolitów oraz zmniejszona tolerancja leków (L-asparaginaza), co może wpływać na obniżony odsetek wyleczeń oraz na zwiększoną częstość powikłań toksycznych. Istnieje również potrzeba wniknięcia w polskie dane, jak i zaplanowanie prospektywnych badań.

196 J. STYCZYŃSKI, L. GIL PODSUMOWANIE Wiek jest ważnym czynnikiem prognostycznym w ALL. Z wiekiem zmienia się występowanie charakterystycznych cech biologicznych. Nawet jednak, po skorygowaniu różnych czynników ryzyka, wiek pacjentów pozostaje decydującym czynnikiem związanym z brakiem uzyskiwania remisji, oporności na cytostatyki, rozwojem MRD i nawrotem choroby. Istnieje szereg różnic w morfologii, charakterystyce immunologicznej, dystrybucji zaburzeń molekularnych w ALL u dzieci i u dorosłych, to jednak żaden pojedynczy czynnik nie wydaje się mieć decydującego znaczenia na zróżnicowane zachowanie się tej choroby. W porównaniu do dzieci, ALL u dorosłych wykazuje większą oporność na chemioterapię indukcyjną i z większym prawdopodobieństwem rozwija się oporność na stosowane leczenie. Różnice w oporności na glikokortykoidy, L-asparaginazę, daunorubicynę, cytarabinę i metotreksat mają związek z wiekiem i wynikami leczenia. Wewnętrzna oporność, indukowanie mechanizmów oporności, w tym indukowanie białek oporności wielolekowej podczas chemioterapii i współistnienie różnych mechanizmów oporności są częstymi zjawiskami w ALL u dorosłych. Wydaje się, że wiek bardziej niż jakikolwiek inny czynnik ryzyka, bardziej niż oporność na cytostatyki, odzwierciedla czynniki które mają niekorzystny wpływ na odpowiedź na chemioterapię w ALL u dorosłych. Ostra białaczka limfoblastyczna u dzieci i dorosłych ma różną biologię, różne programy terapeutyczne i różne wyniki leczenia. Parafrazując znane powiedzenie, w przypadku ALL można stwierdzić, że,,dorośli to nie duże dzieci (89). PIŚMIENNICTWO 1. Pui CH, Evans WE. Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2006; 354 (2):166 178. 2. Skotnicki A. Białaczki. Diagnostyka i chemioterapia ostrych białaczek i zespołów mielodysplastycznych. Kraków. Thaurus Ltd. 1993. 3. Seferyńska I, Biliński P, Warzocha K. Epidemiologia ostrych białaczek. Acta Haematol Pol 2005; 36 (3): 269 281. 4. Zatoński W, Didkowska J. Epidemiologia nowotworów złośliwych. W: Onkologia kliniczna. Red. Krzakowski M. Warszawa. Borgis. 2001; 22 50. 5. Dwilewicz-Trojaczek J. Białaczki u dorosłych. W: Onkologia kliniczna. Red. Krzakowski M. Warszawa. Borgis. 2001; 528 555. 6. Deangelo DJ. The treatment of adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2005: 123 130. 7. Plasschaert SL, Kamps WA, Vellenga E, de Vries EG, de Bont ES. Prognosis in childhood and adult acute lymphoblastic leukaemia: a question of maturation? Cancer Treat Rev 2004; 30(1): 37 51. 8. Kowalczyk JR, Dudkiewicz E, Balwierz W, Bogusławska-Jaworska J, Rokicka- Milewska R. Incidence of childhood cancers in Poland in 1995-1999. Med Sci Monit 2002; 8(8): CR587 590. 9. Pui CH. Acute leukemia in children. Curr Opin Hematol 1996; 3(4): 249 258.

ALL różnice pomiędzy dziećmi i dorosłymi 197 10. Campana D, Coustan-Smith E, Manabe A, et al. Prolonged survival of B-lineage acute lymphoblastic leukemia cells is accompanied by overexpression of bcl-2 protein. Blood 1993; 81(4): 1025 1031. 11. Greaves MF. Stem cell origins of leukaemia and curability. Br J Cancer 1993; 67(3): 413 423. 12. Jasmin C, Charpentier A, Marion S, Proctor SJ. Concepts of remission, curability and lineage involvement in relationship to the problems of minimal residual leukaemia. Baillieres Clin Haematol 1991; 4(3): 599 607. 13. Maung ZT, Reid MM, Matheson E, Taylor PR, Proctor SJ, Hall AG. Corticosteroid resistance is increased in lymphoblasts from adults compared with children: preliminary results of in vitro drug sensitivity study in adults with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 1995; 91(1): 93 100. 14. Steinbach D, Wittig S, Cario G, et al. The multidrug resistance-associated protein 3 (MRP3) is associated with a poor outcome in childhood ALL and may account for the worse prognosis in male patients and T-cell immunophenotype. Blood 2003;102(13): 4493 4498. 15. Bunting KD. ABC transporters as phenotypic markers and functional regulators of stem cells. Stem Cells 2002; 20(1): 11 20. 16. Chaudhary PM, Roninson IB. Expression and activity of P-glycoprotein, a multidrug efflux pump, in human hematopoietic stem cells. Cell 1991; 66(1): 85 94. 17. Scharenberg CW, Harkey MA, Torok-Storb B. The ABCG2 transporter is an efficient Hoechst 33342 efflux pump and is preferentially expressed by immature human hematopoietic progenitors. Blood 2002; 99(2): 507 512. 18. Zhou S, Schuetz JD, Bunting KD, et al. The ABC transporter Bcrp1/ABCG2 is expressed in a wide variety of stem cells and is a molecular determinant of the side-population phenotype. Nat Med 2001; 7(9): 1028 1034. 19. Nooter K, Sonneveld P. Clinical relevance of P-glycoprotein expression in haematological malignancies. Leuk Res 1994; 18(4): 233 243. 20. Castor A, Nilsson L, Astrand-Grundstrom I, et al. Distinct patterns of hematopoietic stem cell involvement in acute lymphoblastic leukemia. Nat Med 2005; 11(6): 630 637. 21. Hotfilder M, Rottgers S, Rosemann A, et al. Leukemic stem cells in childhood high-risk ALL/t(9;22) and t(4;11) are present in primitive lymphoid-restricted CD34+CD19- cells. Cancer Res 2005; 65(4): 1442 1449. 22. Perentesis JP. Why is age such an important independent prognostic factor in acute lymphoblastic leukemia? Leukemia 1997; 11 Suppl 4: S4 7. 23. Hoelzer D, Gokbuget N, Ottmann O, et al. Acute lymphoblastic leukemia. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2002: 162 192. 24. Pui CH, Evans WE. Acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1998; 339(9): 605 615. 25. Patte C, Auperin A, Michon J, et al. The Societe Francaise d'oncologie Pediatrique LMB89 protocol: highly effective multiagent chemotherapy tailored to the tumor burden and initial response in 561 unselected children with B-cell lymphomas and L3 leukemia. Blood 2001; 97(11): 3370 3379. 26. Hoelzer D, Gokbuget N. Recent approaches in acute lymphoblastic leukemia in adults. Crit Rev Oncol Hematol 2000; 36(1): 49 58. 27. Kamps WA, Veerman AJ, van Wering ER, van Weerden JF, Slater R, van der Does-van den Berg A. Long-term follow-up of Dutch Childhood Leukemia Study Group (DCLSG) protocols for children with acute lymphoblastic leukemia, 1984-1991. Leukemia 2000; 14(12): 2240 2246. 28. Harms DO, Janka-Schaub GE. Co-operative study group for childhood acute lymphoblastic leukemia (COALL): long-term follow-up of trials 82, 85, 89 and 92. Leukemia 2000; 14(12): 2234 2239.

198 J. STYCZYŃSKI, L. GIL 29. Imbach P, Fuchs A, Berchtold W, et al. Boys but not girls with T-lineage acute lymphocytic leukemia (ALL) are different from children with B-progenitor ALL. Population-based data results of initial prognostic factors and long-term event-free survival. Swiss Pediatric Oncology Group. J Pediatr Hematol Oncol 1995; 17(4): 346 349. 30. Pui CH, Boyett JM, Rivera GK, et al. Long-term results of Total Therapy studies 11, 12 and 13A for childhood acute lymphoblastic leukemia at St Jude Children's Research Hospital. Leukemia 2000; 14(12): 2286 2294. 31. Vilmer E, Suciu S, Ferster A, et al. Long-term results of three randomized trials (58831, 58832, 58881) in childhood acute lymphoblastic leukemia: a CLCG-EORTC report. Children Leukemia Cooperative Group. Leukemia 2000; 14(12): 2257 2266. 32. Gokbuget N, Hoelzer D. Recent approaches in acute lymphoblastic leukemia in adults. Rev Clin Exp Hematol 2002; 6(2): 114 141. 33. Castagnola C, Lunghi M, Caberlon S, Bonfichi M, Pascutto C, Lazzarino M. Long-term outcome of ph-negative acute lymphoblastic leukaemia in adults: a single centre experience. Acta Haematol 2005; 113(4): 234 240. 34. Hann IM, Richards SM, Eden OB, Hill FG. Analysis of the immunophenotype of children treated on the Medical Research Council United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukaemia Trial XI (MRC UKALLXI). Medical Research Council Childhood Leukaemia Working Party. Leukemia 1998; 12(8): 1249 1255. 35. Wiersma SR, Ortega J, Sobel E, Weinberg KI. Clinical importance of myeloidantigen expression in acute lymphoblastic leukemia of childhood. N Engl J Med 1991; 324(12): 800 808. 36. Pui CH, Behm FG, Crist WM. Clinical and biologic relevance of immunologic marker studies in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1993; 82(2): 343 62. 37. Ito C, Kumagai M, Manabe A, et al. Hyperdiploid acute lymphoblastic leukemia with 51 to 65 chromosomes: a distinct biological entity with a marked propensity to undergo apoptosis. Blood 1999; 93(1): 315 320. 38. Rubnitz JE, Downing JR, Pui CH. Significance of the TEL-AML fusion gene in childhood AML. Leukemia 1999; 13(9): 1470 1471. 39. Chessells JM, Hall E, Prentice HG, Durrant J, Bailey CC, Richards SM. The impact of age on outcome in lymphoblastic leukaemia; MRC UKALL X and XA compared: a report from the MRC Paediatric and Adult Working Parties. Leukemia 1998; 12(4): 463 473. 40. Borkhardt A, Cazzaniga G, Viehmann S, et al. Incidence and clinical relevance of TEL/AML1 fusion genes in children with acute lymphoblastic leukemia enrolled in the German and Italian multicenter therapy trials. Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica and the Berlin-Frankfurt-Munster Study Group. Blood 1997; 90(2): 571 577. 41. Yeoh EJ, Ross ME, Shurtleff SA, et al. Classification, subtype discovery, and prediction of outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia by gene expression profiling. Cancer Cell 2002; 1(2): 133 143. 42. Hofmann WK, de Vos S, Elashoff D, et al. Relation between resistance of Philadelphia-chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia to the tyrosine kinase inhibitor STI571 and gene-expression profiles: a gene-expression study. Lancet 2002; 359(9305): 481 486. 43. Kohlmann A, Schoch C, Schnittger S, et al. Pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL) gene expression signatures classify an independent cohort of adult ALL patients. Leukemia 2004; 8(1): 63 71. 44. Chiaretti S, Li X, Gentleman R, et al. Gene expression profiles of B-lineage adult acute lymphocytic leukemia reveal genetic patterns that identify lineage derivation and distinct mechanisms of transformation. Clin Cancer Res 2005; 11(20): 7209 7219. 45. Chiaretti S, Li X, Gentleman R, et al. Gene expression profile of adult T-cell acute lymphocytic leukemia identifies distinct subsets of patients with different response to therapy and survival. Blood 2004; 103(7): 2771 2778.

ALL różnice pomiędzy dziećmi i dorosłymi 199 46. Styczyński J, Wysocki M. In vitro drug resistance profiles of adult acute lymphoblastic leukemia: possible explanation for difference in outcome to similar therapeutic regimens. Leuk Lymphoma 2002; 43(2): 301 307. 47. Schrappe M, Reiter A, Zimmermann M, et al. Long-term results of four consecutive trials in childhood ALL performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 1995. Berlin-Frankfurt-Munster. Leukemia 2000; 14(12): 2205 2222. 48. Legrand O, Marie JP, Marjanovic Z, et al. Prognostic factors in elderly acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 1997; 97: 596 602. 49. Styczyński J, Pieters R, Huismans DR, Schuurhuis GJ, Wysocki M, Veerman AJ. In vitro drug resistance profiles of adult versus childhood acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 2000; 110(4): 813 818. 50. Nygren P, Kristensen J, Jonsson B, et al. Feasibility of the fluorometric microculture cytotoxicity assay (FMCA) for cytotoxic drug sensitivity testing of tumor cells from patients with acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 1992; 6(11): 1121 1128. 51. Styczyński J, Pieters R, Huismans D, Schuurhuis G, Veerman A, Wysocki M. Comparison of cellular drug resistance in acute lymphoblastic leukemia in children and in adults. Acta Haematol Pol 1999; 30: 283 290. 52. Zwaan CM, Kaspers GJL, Pieters R, et al. No clinically significant differences in in-vitro drug resistance between childhood and adult ANLL [abstract 3843]. Blood 1998; 92: 198b. 53. Pieters R, den Boer ML, Durian M, et al. Relation between age, immunophenotype and in vitro drug resistance in 395 children with acute lymphoblastic leukemia - implications for treatment of infants. Leukemia 1998; 12(9): 1344 1348. 54. Goker E, Lin JT, Trippett T, et al. Decreased polyglutamylation of methotrexate in acute lymphoblastic leukemia blasts in adults compared to children with this disease. Leukemia 1993; 7(7): 1000 1004. 55. Goker E, Waltham M, Kheradpour A, et al. Amplification of the dihydrofolate reductase gene is a mechanism of acquired resistance to methotrexate in patients with acute lymphoblastic leukemia and is correlated with p53 gene mutations. Blood 1995; 86(2): 677 684. 56. Whitehead VM, Vuchich MJ, Lauer SJ, et al. Accumulation of high levels of methotrexate polyglutamates in lymphoblasts from children with hyperdiploid (greater than 50 chromosomes) B-lineage acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. Blood 1992; 80(5): 1316 1323. 57. Ramakers-van Woerden NL, Pieters R, Loonen AH, et al. TEL/AML1 gene fusion is related to in vitro drug sensitivity for L-asparaginase in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000; 96(3): 1094 1099. 58. Synold TW, Relling MV, Boyett JM, et al. Blast cell methotrexate-polyglutamate accumulation in vivo differs by lineage, ploidy, and methotrexate dose in acute lymphoblastic leukemia. J Clin Invest 1994; 94(5): 1996 2001. 59. Goasguen JE, Dossot JM, Fardel O, et al. Expression of the multidrug resistanceassociated P-glycoprotein (P-170) in 59 cases of de novo acute lymphoblastic leukemia: prognostic implications. Blood 1993; 81(9): 2394 2398. 60. Den Boer ML, Pieters R, Kazemier KM, et al. Relationship between major vault protein/lung resistance protein, multidrug resistance-associated protein, P-glycoprotein expression, and drug resistance in childhood leukemia. Blood 1998; 91(6): 2092 2098. 61. Van den Heuvel-Eibrink MM, Sonneveld P, Pieters R. The prognostic significance of membrane transport-associated multidrug resistance (MDR) proteins in leukemia. Int J Clin Pharmacol Ther 2000; 38(3): 94 110. 62. Beck J, Handgretinger R, Dopfer R, Klingebiel T, Niethammer D, Gekeler V. Expression of mdr1, mrp, topoisomerase II alpha/beta, and cyclin A in primary or relapsed states of acute lymphoblastic leukaemias. Br J Haematol 1995; 89(2): 356 363.

200 J. STYCZYŃSKI, L. GIL 63. Paydas S, Yuregir GT, Sahin B, Seyrek E, Burgut R. Intracellular glutathione content in leukemias. Oncology 1995; 52(2): 112 115. 64. Stock W, Tsai T, Golden C, et al. Cell cycle regulatory gene abnormalities are important determinants of leukemogenesis and disease biology in adult acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000;95(7):2364-2371. 65. Plasschaert SL, Vellenga E, de Bont ES, et al. High functional P-glycoprotein activity is more often present in T-cell acute lymphoblastic leukaemic cells in adults than in children. Leuk Lymphoma 2003; 44(1): 85 95. 66. Gekeler V, Frese G, Noller A, et al. Mdr1/P-glycoprotein, topoisomerase, and glutathione-s-transferase pi gene expression in primary and relapsed state adult and childhood leukaemias. Br J Cancer 1992; 66(3): 507 517. 67. Wattel E, Lepelley P, Merlat A, et al. Expression of the multidrug resistance P glycoprotein in newly diagnosed adult acute lymphoblastic leukemia: absence of correlation with response to treatment. Leukemia 1995; 9(11): 1870 1874. 68. Tsuji K, Motoji T, Sugawara I, et al. Significance of lung resistance-related protein in the clinical outcome of acute leukaemic patients with reference to P-glycoprotein. Br J Haematol 2000; 110(2): 370 378. 69. Wuchter C, Leonid K, Ruppert V, et al. Clinical significance of P-glycoprotein expression and function for response to induction chemotherapy, relapse rate and overall survival in acute leukemia. Haematologica 2000; 85(7): 711 721. 70. Umeda Y, Yamauchi K, Sugawara I, Arimori S, Nagao T. Relationship between expression of P-glycoprotein and use of noncytotoxic drugs before chemotherapy in acute leukemia. Cancer Journal 1994; 7: 39 43. 71. Plasschaert SL, van der Kolk DM, de Bont ES, et al. The role of breast cancer resistance protein in acute lymphoblastic leukemia. Clin Cancer Res 2003; 9(14): 5171 5177. 72. Suvannasankha A, Minderman H, O'Loughlin KL, et al. Breast cancer resistance protein (BCRP/MXR/ABCG2) in adult acute lymphoblastic leukaemia: frequent expression and possible correlation with shorter disease-free survival. Br J Haematol 2004; 127(4): 392 398. 73. Brisco J, Hughes E, Neoh SH, et al. Relationship between minimal residual disease and outcome in adult acute lymphoblastic leukemia. Blood 1996; 87(12): 5251 5256. 74. Foroni L, Hoffbrand AV. Molecular analysis of minimal residual disease in adult acute lymphoblastic leukaemia. Best Pract Res Clin Haematol 2002;15(1):71 90. 75. Moricke A, Zimmermann M, Reiter A, et al. Prognostic impact of age in children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia: data from the trials ALL-BFM 86, 90, and 95. Klin Padiatr 2005; 217(6): 310 320. 76. Kaspers GJ, Pieters R, Van Zantwijk CH, Van Wering ER, Veerman AJ. Clinical and cell biological features related to cellular drug resistance of childhood acute lymphoblastic leukemia cells. Leuk Lymphoma 1995; 19(5-6): 407 416. 77. Styczyński J, Wysocki M. Mechanizmy oporności w białaczkach: problem terapeutyczny. Adv Clin Exp Med 2000; 9(2): 153 161. 78. Copelan EA, McGuire EA. The biology and treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood 1995; 85(5): 1151 1168. 79. Cortes JE, Kantarjian HM. Acute lymphoblastic leukemia. A comprehensive review with emphasis on biology and therapy. Cancer 1995; 76(12): 2393 2417. 80. Laport GF, Larson RA. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. Semin Oncol 1997; 24(1): 70 82. 81. Boissel N, Auclerc MF, Lheritier V, et al. Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults? Comparison of the French FRALLE-93 and LALA-94 trials. J Clin Oncol 2003; 21(5): 774 780.

ALL różnice pomiędzy dziećmi i dorosłymi 201 82. Stock W, Satjer H, Dodge R, Bloomfield CD, Larson RA, Nachman J. Outcome of adolescents and young adults with ALL: a comparison of Children's Cancer Group (CCG) and Cancer and Leukemia Group B (CALGB) regimens [abstract]. Blood 2000; 96: 467a. 83. Testi A, Valsecchi M, Conter V. Difference in outcome of adolescents with acute lymphoblastic leukemia (ALL) enrolled in pediatric (AIEOP) and adult (GIMEMA) protocols [abstract]. Blood 2004; 104: 539a. 84. De Bont JM, Holt B, Dekker AW, van der Does-van den Berg A, Sonneveld P, Pieters R. Significant difference in outcome for adolescents with acute lymphoblastic leukemia treated on pediatric vs adult protocols in the Netherlands. Leukemia 2004; 18 (12):2032 2035. 85. Clavell LA, Gelber RD, Cohen HJ, et al. Four-agent induction and intensive asparaginase therapy for treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1986; 315(11): 657 663. 86. Schiffer CA. Differences in outcome in adolescents with acute lymphoblastic leukemia: a consequence of better regimens? Better doctors? Both? J Clin Oncol 2003; 21(5): 760 761. 87. Hoelzer DF. Therapy of the newly diagnosed adult with acute lymphoblastic leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 1993; 7(1): 139-160. 88. Hoelzer D. Acute lymphoblastic leukemia progress in children, less in adults. N Engl J Med 1993; 329(18): 1343 1344. 89. Aplan PD. Adults are not simply big children. Blood 2004; 103(7): 2437 2438. Praca wpłynęła do Redakcji 2.02.2006 r. i została zakwalifikowana do druku 31.05.2006 r. Adres do korespondencji: dr hab. n. med. Jan Styczyński Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytet im. Mikołaja Kopernika ul. Curie-Skłodowskiej 9 85-094 Bydgoszcz e-mail: jstyczynski@cm.umk.pl tel: (52) 585 4860, tel. kom. 0601 222 131 fax: (52) 585 4867

202 J. STYCZYŃSKI, L. GIL