RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1800678 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:.12.06 06291993.1 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 11.0.11 Europejski Biuletyn Patentowy 11/19 EP 1800678 B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 31/404 (06.01) A61K 31/ (06.01) A61K 4/06 (06.01) A61P 9/12 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Kombinacja inhibitora prądu I f węzła zatokowego i inhibitora enzymu konwersji angiotensyny () Pierwszeństwo: 21.12.0 FR 0106 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 27.06.07 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 07/26 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.08.11 Wiadomości Urzędu Patentowego 11/08 (73) Uprawniony z patentu: Les Laboratoires Servier, Courbevoie, FR (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 1800678 T3 VIDAL BENATAR, Saint-Cloud, FR GUY LEREBOURS-PIGEONNIERE, Levallois-Perret, FR (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Agnieszka Jakobsche PRZEDSIĘBIORSTWO RZECZNIKÓW PATENTOWYCH PATPOL SP. Z O.O. SKR. POCZT. 37 02-770 Warszawa 1 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
EP 1 800 678 B1 Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy nowej kombinacji inhibitora selektywnego i specyficznego prądu I f węzła zatokowego i środka będącego inhibitorem enzymu konwersji angiotensyny. Szczególniej niniejszy wynalazek dotyczy nowej kombinacji inhibitora selektywnego i specyficznego prądu I f węzła zatokowego, którym jest iwabradyna czyli 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksybicyklo[4.2.0]okta-1,3,-trien-7- ylo]metylo}(metylo)amino]propylo}-7,8-dimetoksy-1,3,4,-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-on o wzorze (I): 1 2 3 jak też jej hydraty, postacie krystaliczne i sole addycyjne z kwasem dopuszczalnym farmaceutycznie oraz środka będącego inhibitorem enzymu konwersji angiotensyny. [0002] Inhibitory selektywne i specyficzne prądu I f węzła zatokowego i szczególniej iwabradyna, jak też jej hydraty, postacie krystaliczne i jej sole addycyjne z kwasem dopuszczalnym farmaceutycznie, a szczególniej jej chlorowodorek, posiadają bardzo interesujące właściwości farmakologiczne i lecznicze, zwłaszcza ujemne właściwości chronotropowe (zmniejszenie częstości akcji serca), co czyni te związki użyteczne w leczeniu, zapobieganiu i polepszeniu rokowania różnych chorób sercowo-naczyniowych, związanych z niedokrwieniem mięśnia sercowego, takich jak dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego i związane z tym zaburzenia rytmu, jak też w różnych chorobach obejmujących zaburzenia rytmu, zwłaszcza nadkomorowe oraz w chronicznej niewydolności serca. [0003] Wytwarzanie i zastosowanie w lecznictwie iwabradyny i jej soli addycyjnych z kwasem dopuszczalnym farmaceutycznie, a szczególniej jej chlorowodorku, opisano w patencie europejskim EP 034 89. [0004] Artykuł Albaladejo P. i in. (Journal of Hypertension, September 04, tom 22, numer 9, strony 1739-174) opisuje działanie przeciw nadciśnieniu samej iwabradyny podawanej dożylnie w postaci 4 kolejnych dawek co minut u szczurów SHR (Spontaneously Hypertensive Rats). [000] Zgłaszający obecnie stwierdził, że niespodziewanie, inhibitor selektywny i specyficzny prądu I f węzła zatokowego, iwabradyna czyli 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksybicyklo[4.2.0]okta-1,3,-trien-7- ylo]metylo}(metylo)amino]propylo}-7,8-dimetoksy-1,3,4,-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-on, stosowana w kombinacji ze środkiem będącym inhibitorem enzymu konwersji angiotensyny, posiadała interesujące właściwości pozwalające na stosowanie tej kombinacji do leczenia nadciśnienia tętniczego. [0006] Nadciśnienie tętnicze jest chorobą cichą, ale podstępną: o ile przez większość czasu nie towarzyszy jej żadne nagłe zaburzenie, przejawia się gdy nie jest leczona w końcu do lat, przez nagłe nadejście ciężkiego incydentu naczyniowego, sercowego lub mózgowego. Powyżej parametru biologicznego, określonego przez przekroczenie normy ustalonej przez ekspertów, nadciśnienie tętnicze
2 1 2 3 40 tworzy ważny czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych które stanowią pierwszą przyczynę śmiertelności dla ostatniej trzeciej części ludzkiego życia w krajach uprzemysłowionych. Ta sanitarna bomba z opóźnionym zapłonem stawia więc bardzo szeroki problem zdrowia publicznego z uwagi na swą dużą częstość wśród ogólnej populacji. Z leczniczego punktu widzenia środki higienicznodietetyczne są ciągle potrzebne. Umożliwiają one niekiedy uniknięcie, ale najczęściej zwykle opóźnienie wdrożenia traktowania leczniczego. Arsenał medyczny jest szeroki, ale często pozostaje niewystarczający dla uzyskania zadowalającej kontroli ciśnienia tętniczego. Wiadomo, że poziom ciśnienia tętniczego (skurczowego lub rozkurczowego) jest bardzo ważnym wyznacznikiem ryzyka nagłego nadejścia incydentu naczyniowego, mózgowego lub zawału mięśnia sercowego. Bardzo liczne próby kliniczne wykazały, że obniżenie ciśnienia tętniczego zmniejszyło bardzo znacznie ryzyko incydentów mózgowych i sercowych u nadciśnieniowców. Wiadomo, że indywidualna odpowiedź na leczenie nadciśnienia jest zmienna i trudno przewidywalna. Uzyskanie optymalnej kontroli ciśnienia tętniczego wymaga odwołania się do terapii wielokierunkowej (z lekami o różnym mechanizmie działania) u większości pacjentów z nadciśnieniem. Ciągle poszukuje się cząsteczek aktywnych wobec postaci nadciśnienia, które są oporne na aktualne leczenie. Poza tym poszukuje się też leków o dłuższym czasie działania lub mających również mniej wtórnych efektów klinicznych lub biologicznych. Tak więc opracowanie nowych alternatywnych sposobów leczenia jest ciągle aktualne i pozostaje potrzebne. [0007] Klasę terapeutyczną szeroko stosowaną w leczeniu nadciśnienia tętniczego tworzą inhibitory enzymu konwersji angiotensyny (IEC). Inhibitory enzymu konwersji są jedną z ważnych klas terapeutycznych do leczenia nadciśnienia tętniczego. Działają one głównie przez hamowanie syntezy angiotensyny II i przez blokowanie degradacji bradykininy. Ich działanie hemodynamiczne polega zasadniczo na zmniejszeniu całkowitych oporów obwodowych przez rozszerzenie tętnic, co pociąga za sobą obniżenie ciśnienia tętniczego bez pobudzenia sympatycznego ani retencji wody i sodu. Są one skuteczne we wszystkich typach nadciśnienia tętniczego. Pokazały, że poza obniżeniem ciśnienia tętniczego poprawiły zachorowalność (zawał mięśnia sercowego, incydenty naczyniowe mózgowe) i śmiertelność sercowo-naczyniową nadciśnieniowców, cukrzyków, chorych na przedtem istniejącą chorobę wieńcową. Są one na ogół bardzo dobrze tolerowane z wyjątkiem pojawiania się u niektórych pacjentów suchego kaszlu, odwracalnego po zaprzestaniu leczenia. [0008] Zgłaszający obecnie stwierdził, że nieoczekiwanie, inhibitor selektywnego i specyficznego prądu I f węzła zatokowego, iwabradyna, była zdolna do potęgowania działania środków stanowiących inhibitory enzymu konwersji angiotensyny. Ten efekt nie dający się przewidzieć nawet ze względu na klasę terapeutyczną inhibitorów selektywnych i specyficznych prądu I f węzła zatokowego, pozwala wziąć pod uwagę stosowanie kombinacji według wynalazku do leczenia nadciśnienia tętniczego, a szczególniej to potęgowanie działania umożliwia stosowanie kombinacji według wynalazku do leczenia pacjentów nie kontrolowanych przez klasyczne kombinacje terapeutyczne. [0009] IEC nadające się do stosowania w kombinacjach według wynalazku stanowią, nie ograniczająco: perindopril, kaptopril, enalapril, lizynopril, delapril, fozynopril, chinapril, ramipril, spirapril, imidapril, trandolapril, benazepril, cilazapril i temokapril, jak też ich hydraty, postacie krystaliczne i sole addycyjne z kwasem lub zasadą dopuszczalną farmaceutycznie.
3 1 2 3 40 [00] Korzystne IEC stanowią perindopril, kaptopril, enalapril, ramipril, lizynopril, benazapril, chinapril i delapril, jak też ich hydraty, postacie krystaliczne i sole addycyjne z kwasem lub z zasadą farmaceutycznie dopuszczalną, a bardziej szczególnie perindopril lub jeden z jego hydratów, postaci krystalicznych i soli addycyjnych z kwasem lub z zasadą dopuszczalną farmaceutycznie, a szczególniej jego sole z tertbutyloaminą lub argininą. [0011] Inhibitor selektywny i specyficzny prądu If węzła zatokowego stanowi iwabradyna jak też jej hydraty, postacie krystaliczne i sole addycyjne z kwasem dopuszczalnym farmaceutycznie. [0012] W szczególności, wynalazek dotyczy kombinacji iwabradyny lub jednego z jej hydratów, postaci krystalicznych i soli addycyjnych z kwasem dopuszczalnym farmaceutycznie, a zwłaszcza jej chlorowodorku oraz środka stanowiącego inhibitor enzymu konwersji angiotensyny lub jednego jego hydratów, postaci krystalicznych i soli addycyjnych z kwasem dopuszczalnym farmaceutycznie. [0013] W szczególności, wynalazek dotyczy kombinacji iwabradyny lub jednego z jej hydratów, postaci krystalicznych i soli addycyjnych z kwasem dopuszczalnym farmaceutycznie, a zwłaszcza jej chlorowodorku oraz perindoprilu lub jednego jego hydratów, postaci krystalicznych i soli addycyjnych z zasadą dopuszczalną farmaceutycznie, a szczególniej jego soli z argininą lub tert-butyloaminą. [0014] W szczególności, wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych, zawierających kombinację inhibitora selektywnego i specyficznego prądu If węzła zatokowego, którym jest iwabradyna, jak też jej hydraty, postacie krystaliczne i sole addycyjne z kwasem dopuszczalnym farmaceutycznie i zwłaszcza jej chlorowodorek oraz środka stanowiącego inhibitor enzymu konwersji angiotensyny lub jednego z jego hydratów, postaci krystalicznych i soli addycyjnych z kwasem dopuszczalnym farmaceutycznie, w kombinacji z jedną lub kilkoma zaróbkami dopuszczalnymi farmaceutycznie. [001] Korzystnie wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających kombinację inhibitora selektywnego i specyficznego prądu If węzła zatokowego, którym jest iwabradyna, jak też jej hydraty, postacie krystaliczne i sole addycyjne z kwasem dopuszczalnym farmaceutycznie, a zwłaszcza jej chlorowodorek oraz środka stanowiącego inhibitor enzymu konwersji angiotensyny, którym jest perindopril lub jeden z jego hydratów, postaci krystalicznych i soli addycyjnych z zasadą dopuszczalną farmaceutycznie, a w szczególności jego sole z argininą lub tert-butyloaminą, w kombinacji z jedną lub kilkoma zaróbkami dopuszczalnymi farmaceutycznie. [0016] Wśród kompozycji farmaceutycznych według wynalazku można szczególniej wymienić te, które nadają się do podawania doustnego, pozajelitowego, donosowego, tabletki zwykłe lub powlekane, tabletki podjęzykowe, kapsułki żelatynowe, pastylki, czopki, kremy, pomady, żele na skórę itp., jak też kompozycje farmaceutyczne o uwalnianiu programowanym, opóźnionym, przedłużonym lub zróżnicowanym. [0017] Poza inhibitorem selektywnym i specyficznym prądu I f węzła zatokowego i związkiem będącym inhibitorem enzymu konwersji angiotensyny, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają jedną lub kilka zaróbek lub podłoży wybranych spośród rozcieńczalników, środków poślizgowych, spoiw, środków rozsadzających, absorbentów, barwników, środków słodzących itp. [0018] Przykładowo i nieograniczająco można wymienić: jako rozcieńczalniki: laktozę, dekstrozę, sacharozę, mannitol, sorbit, celulozę, glicerynę, jako środki poślizgowe: krzemionkę, talk, kwas stearynowy i jego sole magnezu i wapnia, glikol polietylenowy, jako spoiwa: krzemian glinu i magnezu, skrobię, żelatynę, tragakant, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodową i poliwinylopirolidon,
4 1 2 jako środki rozsadzające: agar, kwas alginowy i jego sól sodową, mieszanki musujące. [0019] Użyteczne dawkowanie zmienia się w zależności od płci, wieku i ciężaru pacjenta, drogi podawania, charakteru schorzenia i ewentualnie powiązanego leczenia i rozkłada się od 1 do 00 mg iwabradyny na 24 godziny i korzystniej od 1 do mg dziennie, a jeszcze korzystniej od do 1 mg dziennie. Dawka związku będącego inhibitorem enzymu konwersji angiotensyny może być mniejsza niż dawka stosowana, gdy jest podawany sam. [00] Następujące przykłady objaśniają wynalazek i nie ograniczają go w żaden sposób. Kompozycje farmaceutyczne: [0021] Przepis wytwarzania 00 tabletek o dawce 7, mg iwabradyny i 2 mg perindoprilu: Chlorowodorek iwabradyny 7, g Perindopril, tert-butyloamina 2 g Monohydrat laktozy 62 g Stearynian magnezu 1,3 g Powidon 9 g Krzemionka koloidalna bezwodna 0,3 g Glikolan celulozy sodowej g Kwas stearynowy 2,6 g [0022] Poniżej podano inne przykłady kompozycji farmaceutycznych według wynalazku, jako nie ograniczające: Przykład 1 [0023] Iwabradyna Perindopril, sól tert-butyloaminy 4 Przykład 2 [0024] Iwabradyna Perindopril, sól tert-butyloaminy 8 Przykład 3 [002] Iwabradyna 1 Perindopril, sól tert-butyloaminy 4 Przykład 4 [0026]
Iwabradyna 1 Perindopril, sól tert-butyloaminy 8 Przykład [0027] Iwabradyna Perindopril, sól argininy Przykład 6 [0028] Iwabradyna Perindopril, sól argininy Przykład 7 [0029] Iwabradyna 1 Perindopril, sól argininy Przykład 8 [00] Iwabradyna 1 Perindopril, sól argininy 1 2 [0031] Dawkowanie dla kompozycji farmaceutycznych opisanych wyżej polega na podawaniu per os jednej tabletki na 24 godziny. [0032] W populacjach z ryzykiem, odpowiadających pacjentom w wieku ponad 7 lat, początkowa dawka krytyczna podawana doustnie wynosi mg iwabradyny i 2 mg perindoprilu, soli tert-butyloaminy lub mg iwabradyny i 2, mg perindoprilu, soli argininy na 24 godziny w postaci jednej tabletki. Badanie kliniczne nr 1: [0033] Badanie kliniczne przeprowadzono u 8 pacjentów wykazujących nadciśnienie tętnicze, którzy byli już leczeni inhibitorem enzymu konwersji (perindopril n = 3, ramipril n = 2, enalapril n = 1, lizynopril n = 1, fozynopril n = 1) oraz niewydolność serca lekką do umiarkowanej klasy 1 lub 2 według klasyfikacji NYHA. Ci pacjenci otrzymali iwabradynę w dawce 7, mg 2 razy dziennie dla 7 z nich i mg 2 razy dziennie dla 1 z nich. Po 2 miesiącach leczenia, okresie uznanym za wystarczający dla osiągnięcia maksymalnego efektu obu terapii, ciśnienia tętnicze skurczowe i rozkurczowe średnie przedłużone obniżyły się odpowiednio o 7, mm Hg i 7,3 mm Hg.
6 1 2 3 40 4 Ponadto, jeśli bierze się pod uwagę pacjentów, którzy do włączenia do tego badania mieli ciśnienie tętnicze, nie kontrolowane dobrze przez inhibitor enzymu konwersji, to znaczy tych, którzy mieli jeszcze ciśnienie tętnicze skurczowe 140 mm Hg i/lub ciśnienie tętnicze rozkurczowe 90 mm Hg, obniżka ciśnienia tętniczego w tej grupie wyniosła mm Hg dla ciśnienia tętniczego skurczowego i 8 mm Hg dla ciśnienia tętniczego rozkurczowego. Tablica 1: Ewolucja ciśnienia tętniczego na leżąco do włączenia i po 2 miesiącach leczenia IEC oraz iwabradyną Włączenie 2 miesiące PAS (mm Hg) 149, 141,8 PAD (mm Hg) 81,7 74,4 - PAS: Ciśnienie tętnicze skurczowe na leżąco. PAD: Ciśnienie tętnicze rozkurczowe na leżąco. Tablica 2: Ewolucja ciśnienia tętniczego na leżąco do włączenia i po 2 miesiącach leczenia u pacjentów, którzy wykazywali ciśnienie tętnicze nie kontrolowane na wstępie próby Włączenie 2 miesiące PAS (mm Hg) 19 149 PAD (mm Hg) 8 77 PAS: Ciśnienie tętnicze skurczowe na leżąco PAD: Ciśnienie tętnicze rozkurczowe na leżąco [0034] Zaobserwowano więc istotną obniżkę ciśnienia tętniczego, gdy dodano iwabradynę do inhibitora enzymu konwersji. Ta obniżka ciśnienia tętniczego jest nieoczekiwana, ponieważ dla iwabradyny średnia obniżka, którą obiektywizowano w próbach klinicznych, jest przeważnie rzędu od 1 do 2 mm Hg dla ciśnienia tętniczego rozkurczowego i raczej lekkie zwiększenie ciśnienia tętniczego skurczowego rzędu 1 mm Hg. Ta obniżka jest ważna, ponieważ wiadomo, że obniżenie od 4 do mm Hg u pacjentów z nadciśnieniem zmniejsza w bardzo duży sposób (%) nagłe nadejście incydentów sercowych i neurologicznych. Badanie kliniczne nr 2: [003] Wykonano uzupełniające badanie kliniczne u pacjentów wykazujących nadciśnienie tętnicze, jak też poważną niewydolność serca klasy 3 według klasyfikacji NYHA, odpowiadającą kardiopatii, pociągającej za sobą znaczne ograniczenie aktywności fizycznej, bez utrudnień w spoczynku. Pacjentów leczono przez okres 6 tygodni, okres uznany za wystarczający dla wyraźnego zaobserwowania efektu leczenia. Ci pacjenci otrzymali przez podanie per os następujące leczenie: - iwabradynę w dawce 2, mg 2 razy dziennie w ciągu 2 tygodni; po czym - w ciągu 2 następnych tygodni iwabradynę w dawce mg 2 razy dziennie z wyjątkiem pacjentów wykazujących nietolerancję na produkt, taką jak nadmierna bradykardia lub symptomatologia kliniczna związana ze znaczną bradykardią; po czym
7 1 - w ciągu 2 następnych tygodni iwabradynę w dawce 7, mg 2 razy dziennie z wyjątkiem pacjentów wykazujących nietolerancję na produkt, taką jak nadmierna bradykardia lub symptomatologia kliniczna związana ze znaczną bradykardią. [0036] 40 pacjentów już leczonych inhibitorem enzymu konwersji, takim jak perindopril, ramipril, enalapril, lizynopril lub fozynopril otrzymali leczenie opisane wyżej. Średnie ciśnienia tętnicze skurczowe i rozkurczowe przedłużone obniżyły się odpowiednio o 2, mm Hg i 3,8 mm Hg. Tablica 3: Ewolucja ciśnienia tętniczego na leżąco do włączenia i po 6 tygodniach leczenia IEC i iwabradyną Włączenie 6 tygodni PAS (mm Hg) 126,3 123,8 PAD (mm Hg) 78,4 74,6 PAS: Ciśnienie tętnicze skurczowe na leżąco. PAD: Ciśnienie tętnicze rozkurczowe na leżąco. 2 3 [0037] Ponadto 11 pacjentów, którzy do włączenia do tego badania, miało ciśnienie tętnicze, które nie było dobrze kontrolowane inhibitorem enzymu konwersji, to znaczy ci, którzy mieli jeszcze ciśnienie tętnicze skurczowe 140 mm Hg i/lub ciśnienie tętnicze rozkurczowe 90 mm Hg, otrzymali leczenie opisane wyżej. Obniżka ciśnienia tętniczego obserwowana w tej grupie wynosiła,7 mm Hg dla ciśnienia tętniczego skurczowego i 8,6 mm Hg dla ciśnienia tętniczego rozkurczowego. Tablica 4: Ewolucja ciśnienia tętniczego na leżąco do włączenia i po 6 tygodniach leczenia IEC i iwabradyną, u pacjentów wykazujących ciśnienie tętnicze nie kontrolowane do włączenia Włączenie 6 tygodni _ PAS (mm Hg) 142,1 131,4 PAD (mm Hg) 87,4 78,8 _ PAS: Ciśnienie tętnicze skurczowe na leżąco PAD: Ciśnienie tętnicze rozkurczowe na leżąco 40 4 [0038] Grupa 6 pacjentów już leczonych perindoprilem jako inhibitorem specyficznym enzymu konwersji otrzymała leczenie opisane wyżej. Istotną obniżkę ciśnienia tętniczego zaobserwowano przy końcu 6 tygodni leczenia czyli obniżkę o 17, mm Hg ciśnienia tętniczego skurczowego i 7,7 mm Hg ciśnienia tętniczego rozkurczowego. Zgodnie z wnioskami z poprzedniego badania klinicznego, ta obniżka ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego jest uważana za bardzo dużą, gdy wiadomo, że obniżka o 4 do mm Hg u pacjentów z nadciśnieniem zmniejsza w bardzo dużym stopniu (%) nagłe nadejście incydentów sercowych i neurologicznych. Tablica :
8 Ewolucja ciśnienia tętniczego na leżąco do włączenia i po 6 tygodniach leczenia perindoprilem i iwabradyną Włączenie 6 tygodni _ PAS (mm Hg) 127 9, PAD (mm Hg) 77, 69,8 _ PAS: Ciśnienie tętnicze skurczowe na leżąco PAD: Ciśnienie tętnicze rozkurczowe na leżąco Zastrzeżenia patentowe 1 2 3 40 1. Kombinacja inhibitora prądu I f węzła zatokowego iwabradyny czyli 3-{3-[{[(7S)-3,4- dimetoksybicyklo[4.2.0]okta-1,3,-trien-7-ylo]metylo}(metylo)amino]propylo}-7,8-dimetoksy-1,3,4,- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-onu lub jednego z jej hydratów, postaci krystalicznych lub soli addycyjnych z kwasem dopuszczalnym farmaceutycznie oraz środka będącego inhibitorem enzymu konwersji angiotensyny. 2. Kombinacja według zastrz. 1, w którym inhibitorem prądu I f węzła zatokowego jest chlorowodorek iwabradyny, iwabradyna w postaci jednego ze swych hydratów lub iwabradyna w postaci jednej ze swych form krystalicznych. 3. Kombinacja według zastrz. 1, w którym środkiem będącym inhibitorem enzymu konwersji angiotensyny jest perindopril lub jeden z jego hydratów, postaci krystalicznych lub soli addycyjnych z zasadą dopuszczalną farmaceutycznie. 4. Kombinacja według zastrz. 1, w którym środkiem będącym inhibitorem enzymu konwersji angiotensyny jest perindopril, w postaci soli tert-butyloaminy, w postaci soli argininy, w postaci jednego ze swych hydratów lub w postaci jednej ze swych form krystalicznych.. Kombinacja według zastrz. 1, w którym inhibitorem prądu I f węzła zatokowego jest chlorowodorek iwabradyny, iwabradyna w postaci jednego ze swych hydratów lub iwabradyna w postaci jednej ze swych form krystalicznych oraz środkiem będącym inhibitorem enzymu konwersji angiotensyny jest perindopril, w postaci soli tert-butyloaminy, w postaci soli argininy, w postaci jednego ze swych hydratów lub w postaci jednej ze swych form krystalicznych. 6. Kompozycje farmaceutyczne zawierające jako substancję aktywną inhibitor prądu I f węzła zatokowego iwabradynę czyli 3- {3-[{[(7S)-3,4-dimetoksybicyklo[4.2.0]okta-1,3,-trien-7-ylo]metylo}(metylo)amino]propylo}-7,8-dimetoksy- 1,3,4,-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on lub jeden z jej hydratów, postaci krystalicznych lub soli addycyjnych z kwasem dopuszczalnym farmaceutycznie w kombinacji ze środkiem będącym inhibitorem enzymu konwersji według jednego z zastrz. 1 do, same lub w kombinacji z jedną lub kilkoma zaróbkami dopuszczalnymi farmaceutycznie. 7. Kompozycje farmaceutyczne według zastrz. 6, zawierające jako substancję aktywną chlorowodorek iwabradyny, iwabradynę w postaci jednego ze swych hydratów lub iwabradynę w postaci jednej ze swych form krystalicznych i perindopril, w postaci soli tert-butyloaminy, w postaci soli argininy, w postaci jednego ze swych hydratów lub w postaci jednej ze swych form krystalicznych.
9 8. Kompozycje farmaceutyczne według jednego z zastrz. 6 albo 7 przydatne do wytwarzania leku do leczenia nadciśnienia tętniczego. 9. Stosowanie kombinacji według jednego z zastrz. 1 do do otrzymywania kompozycji farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia nadciśnienia tętniczego.
ODNOŚNIKI CYTOWANE W OPISIE Ta lista odnośników cytowanych przez zgłaszającego ma na celu wyłącznie pomoc dla czytającego i nie stanowi części dokumentu patentu europejskiego. Nawet jeśli dołożono największej troski do jej zestawienia, nie można wykluczyć błędów i przeoczeń i OEB odrzuca wszelką odpowiedzialność pod tym względem. Dokumenty patentowe cytowane w opisie EP 03489 A [0003] Literatura niepatentowa cytowana w opisie Albaladejo P i in. Journal of Hypertension, tom 22 (9), 1739-174 [0004]