TOM 5 NUMER 4 SIERPIEŃ 2007 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY PRACA ORYGINALNA Badanie III fazy dotyczące jednoczasowego lub sekwencyjnego leczenia uzupełniającego po oszczędzającym leczeniu chirurgicznym chorych na raka piersi we wczesnym stadium zaawansowania: wyniki końcowe badania ARCOSEIN Alain Toledano, David Azria, Pascal Garaud, Alain Fourquet, Daniel Serin, Jean-François Bosset, Joelle Miny-Buffet, Anne Favre, Olivier Le Floch i Gilles Calais Department of Radiation Oncology, Henry Kaplan, Hôpital Bretonneau, Tours; Centre Régional de Lutte Contre le Cancer, Val d Aurelle, Montpellier; Institut Sainte-Catherine, Avignon; Institut Curie, Paris; Hôpital Minjoz, Besançon; and Hôpital la Source, Orléans; France. Otrzymano 13 czerwca 2006; zaakceptowano 3 listopada 2006. Częściowo przedstawione na corocznym spotkaniu American Society for Therapeutic Radiology and Oncology, 16-20 października 2005 roku w Denver, CO. A.T i D.A. wnieśli taki sam wkład w tę pracę. Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów oraz wkładu poszczególnych autorów zamieszczono na końcu artykułu. Prośby o przedruki należy adresować: Alain Toledano, MD, Department of Radiation Oncology,HenryKaplan,HôpitalBretonneau, 2 Bd Tonnellé, 37044 Tours Cedex 9, France; e-mail: alain.toledano@gmail.com. 2007 by American Society of Clinical Oncology 0732-183X/07/2504-405/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2006.07.8576 S T R E S Z C Z E N I E Cel W 1996 roku rozpoczęto francuskie, wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy w celu porównania wpływu jednoczasowej lub sekwencyjnej chemioterapii (chemotherapy, CT) i radioterapii (radiotherapy, RT), stosowanej po oszczędzającym leczeniu chirurgicznym, na okres przeżycia wolnego od choroby (disease-free survival, DFS) chorych na raka piersi w I lub II stadium zaawansowania. Doniesienie przedstawia wyniki kliniczne po okresie obserwacji, którego mediana wyniosła 60 miesięcy. Chore i metody W okresie od lutego 1996 roku do kwietnia 2000 roku do badania włączono 716 chorych. Leczenie uzupełniające rozpoczynano nie później niż 6 tygodni po operacji. Leczenie sekwencyjne, początkowo CT, a następnie RT, zostało porównane z leczeniem jednoczasowym CT i RT. Schemat chemioterapii polegał na podaniu mitoksantronu (12 mg/m 2 ), fluorouracylu (500 mg/m 2 ) i cyklofosfamidu (500 mg/m 2 ) pierwszego dnia, a następnie co 21 dni w sześciu cyklach. Napromienianiem objęto pierś oraz gdy istniały ku temu wskazania regionalne węzły chłonne. Wyniki Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy między dwiema grupami uwzględniając następujące wskaźniki: 5-letni DFS (80% w obu grupach; P = 0,83), czas przeżycia bez nawrotu lokoregionalnego (locoregional recurrence-free survival, LRFS; 92% w grupie sekwencyjnej w porównaniu z 95% w jednoczasowej; P = 0,76), czas przeżycia bez przerzutów (87% w grupie sekwencyjnej w porównaniu z 84% w jednoczasowej; P = 0,55) i przeżycie całkowite (90% w grupie sekwencyjnej w porównaniu z 91% w jednoczasowej; P = 0,76). Niemniej jednak w podgrupie z przerzutami do węzłów chłonnych 5-letnie LRFS było dłuższe (różnica istotna statystycznie) w ramieniu badania, w którym zastosowano leczenie jednoczasowe (97% w jednoczasowym w porównaniu z 91% w sekwencyjnym; P = 0,02). Odpowiadało to zmniejszeniu lokoregionalnego ryzyka nawrotu o 39% (iloraz hazardu 0,61; 95% CI, od 0,38 do 0,93). Wnioski Jednoczesne uzupełniające stosowanie CT i RT stanowi zachęcającą możliwość leczenia chorych z rozpoznaniem operacyjnego raka piersi o wysokim ryzyku nawrotu. Uzasadnione jest również leczenie skojarzone z użyciem nowych leków stosowanych w raku piersi. J Clin Oncol 25:405 410. 2007 przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej WSTĘP Kilka randomizowanych badań o bardzo długim okresie obserwacji dowiodło, że przeżycie całkowite (overall survival, OS) po leczeniu oszczędzającym i po mastektomii jest jednakowe. 1-3 Leczenie oszczędzające, tzn. operacja oszczędzająca (breastconserving surgery, BCS), a następnie pooperacyjny cykl radioterapii (radiotherapy, RT), jest obecnie przyjętym standardem leczenia chorych na wczesnego, operacyjnego raka piersi. 4 Udowodniono, że uzupełniająca chemioterapia (chemotherapy, CT) ma wpływ na okres przeżycia wolnego od choroby (disease-free survival, DFS) i odsetek OS u chorych na raka piersi o wysokim ryzyku (zajęcie pachowych węzłów chłonnych). 5 Mimo że wdrożenie leczenia uzupełniającego CT przed RT stało się powszechnie stosowanym sposobem postępowania u chorych na raka piersi we wczesnym stadium zaawansowania, które poddane były oszczę- 223
Toledano i wsp. dzającej operacji piersi, nadal istnieją kontrowersje dotyczące optymalnej kolejności stosowania CT i RT. W związku z tym zaprojektowano prospektywne badanie randomizowane w celu określenia wpływu sekwencji leczenia RT i CT na dobór dawki CT, wyniki estetyczne oraz DFS. Po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 58 miesięcy wstępne wyniki sugerowały, że u chorych ze znacznym ryzykiem uogólnienia przerzutów korzystniejsze było podanie dwunastotygodniowego cyklu CT, a następnie RT, w porównaniu z sekwencyjnym stosowaniem CT. 6 W przeciwieństwie do tych wyników, uaktualniona analiza tego badania po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 135 miesięcy u chorych, które przeżyły, wykazała brak statystycznie istotnej różnicy w odsetkach przeżycia wolnego od niekorzystnych zdarzeń lub OS pomiędzy ramieniem badania, w którym podano najpierw CT, a ramieniem, w którym zastosowano najpierw RT. 7 W raku piersi o wysokim ryzyku jednoczasowe stosowanie obu metod leczenia jest możliwe, jeśli poda się leki, których toksyczny wpływ nie powinien kumulować się z działaniami niepożądanymi RT. Przewagą takiego schematu leczenia może być synergiczny wpływ na nowotwór 8,9 oraz zmniejszenie opóźnienia w rozpoczęciu RT, co może poprawić przeżycie. 10,11 W 1996 roku rozpoczęto francuskie, wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy w celu porównania wpływu na DFS jednoczasowej i sekwencyjnej CT (fluorouracyl, mitoksantron i cyklofosfamid, FNC) oraz RT po BCS u chorych na raka piersi w I lub II stadium zaawansowania. Obecne doniesienie przedstawia kliniczne wyniki badania po okresie obserwacji o medianie 60 miesięcy (zakres od 3 do 105 miesięcy). CHORE I METODY Protokół badania został zatwierdzony przez komisję oceny projektów w każdym z ośrodków i od każdej chorej uzyskano świadomą, pisemną zgodę na udział w badaniu. Kryteria kwalifikacji i plan leczenia W okresie od lutego 1996 roku do kwietnia 2000 roku 716 chorych na raka piersi 12 w I lub II stadium zaawansowania zostało włączonych do francuskiego, wieloośrodkowego badania III fazy. Przed randomizacją wymagano, aby pierwotny guz został całkowicie wycięty, a marginesy chirurgiczne były wolne od nacieku nowotworowego. Czynnikami wykluczającymi z badania były: uprzednie napromienianie piersi/okolicy pachowej po tej samej stronie, rekonstrukcja piersi po tej samej stronie, mammoplastyka z powiększeniem/zmniejszeniem piersi oraz równoczesny, obustronny rak piersi. U wszystkich chorych określono stadium zaawansowania nowotworu, m.in. na podstawie radiografii klatki piersiowej, scyntygrafii kości i oznaczenia stężenia enzymów wątrobowych, aby wykluczyć obecność przerzutów odległych w chwili rozpoznania. U wszystkich chorych wykonano BCS z usunięciem pachowych węzłów chłonnych. Zgodnie z protokołem badania leczenie uzupełniające rozpoczęto nie później niż 6 tygodni po operacji i porównano leczenie sekwencyjne, w którym najpierw zastosowano CT, a następnie RT leczeniem polegającym na podaniu CT jednoczasowo z RT. Napromieniano pierś i, jeśli istniały wskazania, również regionalne węzły chłonne. Obszar leczenia obejmował styczne pola napromieniania. Zastosowano kobalt lub fotony od 6 do 10 MV. Oba styczne pola napromieniano codziennie. Rutynowo zastosowana dawka w linii środkowej ciała wynosiła 50 Gy we frakcjach po 2 Gy, ze zmienną częstością używania filtrów kompensacyjnych i/lub dawki uderzeniowej. Dawka dodatkowa (boost) RT wynosząca od 10 do 20 Gy zastosowana na lożę po guzie pierwotnym (elektrony, fotony lub brachyterapia) podana była według uznania każdego z ośrodków biorących udział w badaniu. W niektórych ośrodkach chore z dużymi lub obwisłymi piersiami do napromieniania były układane w pozycji leżącej na boku. 13 U chorych z przerzutami do węzłów chłonnych oraz u chorych z guzem umiejscowionym centralnie lub przyśrodkowo napromienianie węzłów chłonnych (głównie nadobojczykowych i wewnętrznych sutkowych [internal mammary chains, IMC]) wykonywano stosując całkowitą dawkę promieniowania 50 Gy we frakcjach po 25 Gy. IMC RT pozostawiono do uznania lekarza zgodnie z miejscowymi wytycznymi na temat RT, ponieważ takie leczenie we Francji było stosowane powszechnie, nie tylko w ramach badań randomizowanych. Schemat leczenia CT polegał na podaniu mitoksantronu (12 mg/m 2 ), fluorouracylu (500 mg/m 2 ) i cyklofosfamidu (500 mg/m 2 ) w sześciu cyklach: pierwszego dnia, a następnie co 21 dni. W ramieniu sekwencyjnym rozpoczynano RT w 3 do 5 tygodni po szóstym cyklu CT. W ramieniu jednoczasowym rozpoczęto RT w dniu rozpoczęcia pierwszego cyklu CT. Bezwzględna liczba granulocytów mniejsza niż 1500/mm 3 lub liczba płytek krwi mniejsza niż 100 000/mm 3 w 21. dniu powodowała, że leczenie opóźniano o przynajmniej tydzień. Leczenie przerywano, jeśli poprawa wskaźników hematologicznych następowała po okresie dłuższym niż 5 tygodni. W takich przypadkach nie planowano zmniejszenia dawek leków. RT przerywano, jeśli wystąpiły popromienne zmiany skórne 3. stopnia. Kobietom w okresie po- lub okołomenopauzalnym ze stwierdzoną ekspresją receptorów estrogenowych i/lub progesteronowych zalecano tamoksyfen (20 mg dziennie), którego podawanie rozpoczynano podczas lub po RT według uznania lekarza prowadzącego. Obserwacja i punkty końcowe badania Badanie przedmiotowe u chorych było wykonywane co 6 miesięcy przez 5 lat, a badanie mammograficzne raz na rok. Za główny punkt końcowy badania przyjęto DFS zdefiniowane jako okres od chwili randomizacji do pierwszego epizodu nawrotu raka (w tej samej piersi; węzłach chłonnych pachowych, podobojczykowych, wewnątrzpiersiowych; w odległej lokalizacji) lub do zgonu, jeżeli nie stwierdzono nawrotu. Za drugorzędowe punkty końcowe przyjęto częstość występowania niepożądanych działań leczenia, efekty estetyczne i OS. Ostatnio opublikowano doniesienie dotyczące późnej toksyczności, 14 które zostanie skrótowo opisane w tym artykule. Analiza statystyczna Badanie zostało skonstruowane tak, żeby przetestować hipotezę postulującą, że BCS oraz jednoczasowa CT i RT mają wyższość nad BCS oraz sekwencyjną CT i RT pod względem DFS u kobiet chorych na raka piersi w I lub II stadium zaawansowania. Ustalono, że wyniki w grupie leczonej CT i RT jednoczasowo będą uznane za lepsze, jeśli po 5 latach różnica DFS pomiędzy grupami wyniesie 10% lub więcej. Oszacowano, 224 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Jednoczasowe lub sekwencyjne leczenie uzupełniające po oszczędzającym leczeniu chirurgicznym w raku piersi że do próby należy włączyć 680 chorych (opierając się na wynikach badań II fazy z jednostronną R = 0,05 i mocą statystyczną 80% lub wyższą, które testowały jednoczasowe schematy leczenia RT i FNC 11,15 ). Kobiety zostały losowo przydzielone w równych proporcjach do dwóch grup, w których miały otrzymać jednoczasową lub sekwencyjną CT i RT. Wyjściowo zaplanowano kryteria stratyfikacji, które obejmowały: ośrodek biorący udział w badaniu oraz stan węzłów chłonnych. Losowy przydział chorych został dokonany przez Biostatistics Unit w Centre Hospitalier Universitaire (Tours, Francja). Różnice jakościowe między dwiema grupami chorych były porównywane z wykorzystaniem testu d 2 (z możliwością korekcji Monte-Carlo dla rzadkich zdarzeń) lub testu logarytmu ilorazu wiarygodności (test G). Natomiast różnice ilościowe były testowane za pomocą testu t lub testu Manna-Whitneya (zależnie od rozkładu badanych cech). Metoda Kaplana-Meiera została zastosowana do oceny odsetka DFS, okresu przeżycia bez wznowy lokoregionalnej (locoregional recurrence-free survival, LRFS), okresu przeżycia bez przerzutów (metastasis-free survival, MFS) i OS. W celu oceny różnic pomiędzy grupami użyto testu log-rank. U wszystkich losowo przydzielonych chorych oceniono główny punkt końcowy badania (analiza zgodnie z zamiarem leczenia). WYNIKI Charakterystyka chorych W okresie od lutego 1996 roku do kwietnia 2000 roku 716 kwalifikujących się chorych zostało włączonych do badania (Ryc. 1). Trzysta pięćdziesiąt osiem zostało przydzielonych losowo, aby otrzymać sekwencyjną CT i RT, a 358 do otrzymywania jednoczasowo CT i RT. Dwadzieścia jeden chorych nie kwalifikowało się do udziału w badaniu i zostało wykluczonych z analizy. Charakterystyka kliniczna i cechy patologiczne guza w obu grupach pacjentek przedstawione zostały w Tabelach 1 i 2. Główne podstawowe cechy charakterystyczne w obu grupach były podobne. Nowotworowe naciekanie marginesów chirurgicznych guza częściej obserwowano w ramieniu sekwencyjnym (36 wobec 20; P = 0,03), podczas gdy w marginesach usuniętego guza zmiany odpowiadające przedinwazyjnemu rakowi przewodowemu obserwowano częściej w ramieniu jednoczasowym (28 w porównaniu z 44; P = 0,08). Obecność receptorów estrogenowych lub progesteronowych stwierdzono w guzach u 462 kobiet (69%), a brak ekspresji obu typów tych receptorów u 205 kobiet (31%). W całej próbie 278 kobiet (41%) było w okresie menopauzalnym, 401 (58%) przedmenopauzalnym, a u siedmiu chorych (1%) stan menopauzalny był nieznany. Zgodność leczenia z protokołem badania Poszczególne rodzaje operacji (głównie tumorektomia i kwadrantektomia) wykonywano z podobną częstością w obu ramionach badania (P = 0,4; Tabela 3). Jak opisano poprzednio, mediana dawki CT była podobna w obu ramionach badania. 11 Mediana czasu zakończenia CT nie była istotnie dłuższa w jednoczasowym Ryc. 1. Randomizacja i ocena wyników. CT chemioterapia; RT radioterapia. ramieniu badania (16,3 tygodnia) niż w ramieniu sekwencyjnym (16 tygodni; P = 0,09; Tabela 3). Sześć planowanych cykli CT (P = 0,36) otrzymało 93% chorych w ramieniu sekwencyjnym i 88% chorych w ramieniu jednoczasowym. Względna intensywność dawki każdego z leków była istotnie mniejsza w ramieniu jednoczasowym w porównaniu z ramieniem sekwencyjnym. 15 Szczegóły radioterapii przedstawione są w Tabeli 3. Całkowita dawka napromieniania u chorych, które otrzymały dawkę dodatkową (boost), nie różniła się pomiędzy dwoma ramionami badania (61,4 Gy w ramieniu sekwencyjnym w porównaniu z 62,2 Gy w ramieniu jednoczasowym; P = 0,11). Dwanaście chorych w ramieniu sekwencyjnym i 2 chore w ramieniu jednoczasowym (P = 0,002) nie otrzymały leczenia RT. Napromienianie IMC zostało wykonane u 72,6% i 71% chorych, odpowiednio w ramieniu sekwencyjnym i jednoczasowym (P = 0,26). Z rozmaitych powodów leczenie RT musiało zostać przerwane w sumie u 123 chorych, bez różnicy pomiędzy ramionami. Ostre, miejscowe objawy uboczne były umiarkowane w obu ramionach badania. Zapalenie przełyku występo- Cecha Tabela 1. Charakterystyka chorych sekwencyjne (n = 343) jednoczasowe (n = 352) P Wiek # 40 lat Liczba 53 68 0,21 % 15,5 19,3 Wiek 40 lat Liczba 290 284 % 84,5 80,7 Średnia wieku, lata 49,8 48,9 0,23 Stan menopauzalny 0,40 Tak 147 140 Nie 191 210 Nieznany 5 2 Średnia masy ciała, kg 63,5 63,7 0,89 www.jco.org 225
Toledano i wsp. Cecha Tabela 2. Charakterystyka guza sekwencyjne jednoczasowe Guz 0,16 T0 14 13 T1 192 176 T2 127 157 T3 2 3 T4 1 0 Nieznany 7 3 pn 0,88 pn0 152 153 pn+ 191 199 Średnia liczba usuniętych 12,7 13,0 0,25 węzłów Średnia liczba N+ 1,1 1,3 0,67 Naciekanie torebki węzłów 63 69 0,99 (tak) Strona 0,27 Prawa 147 168 Lewa 192 183 Brak danych 4 1 Naciekanie naczyń 0,23 Tak 133 157 Nie 125 118 Brak danych 85 77 SBR 0,81 I 39 46 II 135 136 III 152 156 Nieznany 17 14 Histologia 0,07 DIC 297 291 LIC 29 33 Inna 12 26 Nieznana 5 2 Receptory hormonów ER+ 207 213 0,92 ER 117 124 Nienznane 19 15 PR+ 181 196 0,67 PR 143 143 Nieznane 19 13 Naciekanie marginesów 0,03 chirurgicznych Tak 36 20 Zajęcie marginesów chirurgicznych 0,08 przez DCIS Tak 28 44 Skróty: SBR skala Scarf-Bloom-Richardson; DIC rak przewodowy inwazyjny; LIC rak zrazikowy inwazyjny; ER receptor estrogenowy; PR receptor progesteronowy; DCIS rak przewodowy in situ. wało częściej w ramieniu jednoczasowym (115 w porównaniu z 89; P = 0,04). Ostre objawy ogólne były również umiarkowanie nasilone w obu ramionach. Nudności/wymioty obserwowano istotnie częściej w ramieniu leczenia sekwencyjnego (248 w porównaniu z 235; P = 0,008), natomiast niedokrwistość była istotnie częstsza w ramieniu jednoczasowym (111 w porównaniu z 81; P = 0,02). Ostatnio opublikowano ocenę późnej toksyczności leczenia u 214 chorych, u których można było ją wykonać. 14 P Cecha Tabela 3. Charakterystyka leczenia sekwencyjne jednoczasowe Rodzaj operacji 0,40 Tumorektomia 275 290 Kwadrantektomia 61 53 Inna 7 9 CT Czas trwania, tygodnie 16 16,3 0,09 Nie podano CT 4 2 RT Okres między operacją 169,7 39,4! 0,0001 a RT, dni Czas trwania, dni 37,2 37,4 0,97 Średnia dawka na pierś, 50,1 50,3 0,39 Gy Średnia dawka na lożę 61,4 62,2 0,11 guza, Gy Leczenie RT Tak 331 350 Nie 12 2 0,002 IMC RT 0,26 Tak 249 250 Nadobojczykowa RT 0,37 Tak 211 229 Przerwano RT 58 65 0,84 Rodzaj promieniowania 0,12 Kobalt 104 133 Fotony 221 216 Elektrony 2 0 Brak danych 4 1 Hormonoterapia 0,81 Tak 160 171 Nie 172 175 Nie wiadomo 11 6 Skróty: CT chemioterapia; RT radioterapia; IMC węzły wewnętrzne sutkowe. Zwłóknienie tkanki podskórnej, teleangiektazje, przebarwienia skóry i zmiany atroficzne piersi wystąpiły istotnie częściej w ramieniu jednoczasowym. Pomiędzy dwoma ramionami leczenia nie zaobserwowano istotnej różnicy statystycznej w występowaniu: bólu drugiego stopnia, obrzęku piersi i obrzęku chłonnego. W każdym z ramion u jednej chorej wystąpiła ostra białaczka szpikowa podczas pierwszych 18 miesięcy po leczeniu. Wyniki Trzynaście chorych (10 w ramieniu sekwencyjnym i trzy w ramieniu jednoczasowym), u których nie wystąpiła wznowa lub stwierdzono drugiego raka, utracono z obserwacji w okresie 5 lat po randomizacji. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy pomiędzy schematami leczenia w zakresie 5-letniego DFS (80% w obu grupach; P = 0,83; Ryc. 2), LRFS (92% w grupie sekwencyjnej w porównaniu z 95% w jednoczasowej; P = 0,76), MFS (87% w grupie sekwencyjnej w porównaniu z 84% w jednoczasowej; P = 0,55) lub OS (90% w grupie sekwencyjnej P 226 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Jednoczasowe lub sekwencyjne leczenie uzupełniające po oszczędzającym leczeniu chirurgicznym w raku piersi Ryc. 2. Okres przeżycia wolnego od choroby w ramieniu, w którym stosowano sekwencyjnie radioterapię i chemioterapię, oraz w ramieniu, w którym podawano jednoczasowo radioterapię i chemioterapię. w porównaniu z 91% w jednoczasowej; P = 0,76). Odsetek zgonów w okresie 5-letniej obserwacji wynosił 9,6% w obu ramionach badania. Podczas całego okresu obserwacji u 25 (7,3%) spośród 343 chorych w ramieniu sekwencyjnym wystąpiła wznowa lokoregionalna jako pierwsza manifestacja nawrotu w porównaniu z 16 (4,5%) spośród 352 chorych w ramieniu jednoczasowym. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy pomiędzy ramionami badania w LRFS w podgrupie bez przerzutów do węzłów chłonnych (93% w obu grupach; P = 0,81; Ryc. 3A). Jednakże w podgrupie z przerzutami do węzłów chłonnych (n = 389) jednoczasowe zastosowanie RT i CT zmniejszyło istotnie (o 39%) ryzyko wznowy lokoregionalnej (iloraz hazardu 0,61; 95% CI, od 0,38 do 0,93; Ryc. 3B). Pięcioletnie LRFS było statystycznie większe w ramieniu z terapią jednoczasową, (97%) w porównaniu z sekwencyjną (91%; P = 0,02). W podgrupie bez przerzutów do węzłów chłonnych bezwzględna liczba chorych ze wznową była podobna: 8 ze 152 w ramieniu sekwencyjnym i 9 ze 154 w ramieniu jednoczasowym. W przeciwieństwie do powyższych wyników najnowsze dane uzyskane na podstawie obserwacji chorych w podgrupie z przerzutami do węzłów chłonnych wykazały, że wznowa lokoregionalna wystąpiła u 17 ze 191 chorych w ramieniu sekwencyjnym i u 7 ze 154 chorych w ramieniu jednoczasowym. Wśród tych chorych 9 z 17 w ramieniu sekwencyjnym i 3 z 7 w ramieniu jednoczasowym zmarło z powodu raka piersi. Ryc. 3. Okres przeżycia wolnego od wznowy lokoregionalnej w (A) podgrupie bez przerzutów do węzłów chłonnych i w (B) podgrupie z przerzutami do węzłów chłonnych. Pierwszym miejscem nawrotu były przerzuty odległe lub regionalne u 46 chorych (13,4%) spośród 343 w ramieniu sekwencyjnym i 59 (16,8%) spośród 352 chorych w ramieniu jednoczasowym (P = 0,26). Natomiast rak drugiej piersi był pierwszym zdarzeniem świadczącym www.jco.org 227
Toledano i wsp. o niepowodzeniu w leczeniu u 13 (3,8%) z 343 chorych w ramieniu sekwencyjnym i 11 (3,1%) w ramieniu jednoczasowym. W ramieniu sekwencyjnym i jednoczasowym odpowiednio 271 (79%) i 278 (79%) chorych przeżyło bez dowodów wznowy. DYSKUSJA RT i CT mają ustalone miejsce w wielodyscyplinarnym prowadzeniu chorych na raka piersi we wczesnym stadium. 4,5 Kilka retrospektywnych doniesień zasugerowało, że opóźnienie rozpoczęcia RT o ponad 6 miesięcy po operacji może zwiększyć ryzyko wznowy regionalnej. 16 Wstępne wyniki badania wykonanego przez Joint Center for Radiation Therapy (JCRT) 6 potwierdziły ten wniosek. JCRT opublikowało doniesienie, że po okresie obserwacji o medianie 58 miesięcy bezwzględna różnica w nieskorygowanej częstości pojawienia się pierwszej wznowy w danym umiejscowieniu była granicznie statystycznie istotna (P = 0,07). Odsetek wznowy regionalnej w ramieniu leczonym początkowo RT i ramieniu leczonym początkowo CT wynosił odpowiednio: 5% i 14%. Na podstawie tych wyników zdecydowano wcześniej wprowadzić RT do programu leczenia uzupełniającego w celu skrócenia okresu leczenia i tym samym poprawienia jego skuteczności. Po rozpoczęciu badania ARCOSEIN w ciągu 4 lat dokonano rekrutacji 716 chorych. O ile nam wiadomo, jest to największe randomizowane badanie III fazy oceniające wpływ jednoczasowej RT i CT na raka piersi we wczesnym stadium u chorych po BCS. Ostatnio w dwóch innych europejskich randomizowanych badaniach, 17,18 z udziałem mniejszej liczby chorych, porównano jednoczasową i sekwencyjną RT i CT po operacji. We włoskim badaniu 17 w sumie 206 chorych zostało przydzielonych losowo do jednoczasowej lub sekwencyjnej RT. Protokół leczenia po kwadrantektomii oraz usunięciu pachowych węzłów chłonnych (z przerzutami lub bez nich) polegał na podaniu uzupełniającej CT (cyklofosfamid, metotreksat i fluorouracyl [CMF]). Wielkość próby została oszacowana tak, aby wykazać pomiędzy grupami 7% różnicę liczby chorych bez nawrotu raka piersi po 5-letnim okresie. W innym badaniu 18 638 chorych po wykonanej uprzednio operacji (416 BCS) i stwierdzeniu obecności komórek nowotworowych w pachowych węzłach chłonnych było przydzielonych losowo, aby otrzymać jednoczasowo RT i CT (schemat FNC) lub CT (fluorouracyl, epirubicyna i cyklofosfamid), a następnie RT. W tym badaniu oszacowano, że w skład próby powinno wchodzić 650 chorych, aby możliwe było wykazanie 10% różnicy w zakresie DFS. W naszym randomizowanym badaniu wzięło udział 716 chorych. Wszystkie chore były po leczeniu BCS. Oszacowano taką wielkość próby, aby móc wykazać 5-letnią różnicę w DFS, jeśli byłaby ona równa lub większa niż 10%. W naszym badaniu nie wykazano żadnej różnicy w DFS (P = 0,6) pomiędzy dwoma ramionami badania w całej populacji badanych kobiet. Dwa inne randomizowane badania 17,18 również nie wykazały statystycznie istotnej różnicy w głównych punktach końcowych. Pomimo tych wyników nadal jesteśmy przekonani, że jednoczasowa RT i CT może być korzystna dla pewnej podgrupy chorych. Po krótkim okresie obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy stwierdziliśmy istotne zmniejszenie ryzyka wznowy lokoregionalnej o 39% (iloraz hazardu 0,61; 95% CI, od 0,38 do 0,93), przy jednoczasowym leczeniu RT i CT u chorych z przerzutami do węzłów chłonnych, które otrzymały pełne leczenie zarówno RT, jak i CT (n = 389). Rouëssé i wsp. 18 wykazali 2,8-krotne zwiększenie ryzyka wznowy lokoregionalnej w podgrupie chorych poddawanych BCS, które były przydzielone losowo do ramienia sekwencyjnego. W przeciwieństwie do powyższych wyników Arcangeli i wsp. 17 nie wykazali różnicy w częstości nawrotów lokoregionalnych w zależności od kolejności leczenia, ale moc statystyczna tego badania była bez wątpienia niedostateczna, aby odpowiedzieć na to pytanie. W naszym badaniu nie wykazano statystycznie istotnej różnicy w MFS (P = 0,29) lub OS (P = 0,54) pomiędzy protokołami leczenia. Pięcioletni odsetek zgonów mieścił się w dopuszczalnych granicach i wynosił 9,6% w obu ramionach badania. Wpływ precyzyjnie określonego odstępu czasu między zabiegiem operacyjnym a rozpoczęciem CT jest ciągle zagadnieniem dyskusyjnym. Po 5 latach Rouëssé i wsp. 18 nie stwierdzili żadnych statystycznie istotnych różnic w częstości występowania przerzutów lub zgonów z powodu raka piersi. 18 Uaktualniona analiza randomizowanego badania JCRT 7 wykazała, że przeciętny iloraz hazardu nawrotów odległych (hazard w ramieniu, w którym CT była podana najpierw, względem hazardu w ramieniu, w którym RT została zastosowana jako pierwsza) wynosił 2,27 po 5 latach. Natomiast na podstawie wyników wstępnych po medianie obserwacji 58 miesięcy wyniósł on 0,71. 6 Stan węzłów chłonnych może być czynnikiem modulującym wpływ odstępu między zabiegiem operacyjnym a CT na ryzyko nawrotu odległego. 16 Poza przerzutami w węzłach chłonnych nacieczenie nowotworowe marginesu chirurgicznego jest drugim czynnikiem, którym powoduje, że chore mogą odnieść korzyść z jednoczasowej RT i CT. W codziennej praktyce niektóre chore niekwalifikujące się do leczenia oszczędzającego z powodu obecności nacieku nowotworowego w marginesie chirurgicznym nie zgadzają się na ponowną operację, obawiając się mastektomii. W naszym badaniu nacieczenie chirurgicznych marginesów guza komórkami o typie raka inwazyjnego stwierdzano częściej w ramieniu sekwencyjnym, a o typie raka przewodowego in situ w jednoczasowym. Może to zmniejszyć znaczenie wyników badania. W badaniu JCRT 16 stwierdzono znaczne zwiększenie ryzyka wznowy lokoregionalnej u chorych z wąskimi 228 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Jednoczasowe lub sekwencyjne leczenie uzupełniające po oszczędzającym leczeniu chirurgicznym w raku piersi marginesami guza lub nieznanym stanem marginesów, przydzielonych do ramienia, w którym w pierwszej kolejności stosowano CT. Nacieczenie marginesów guza świadczy o niecałkowitym usunięciu guza podczas operacji i może tłumaczyć korzystny wpływ rozpoczęcia RT wcześniej w czasie programu leczenia uzupełniającego. Głównym ograniczeniem badania ARCOSEIN jest zastosowanie mitoksantronu (schematu leczenia niestosowanego już w 2006 roku). Gdy rozpoczęto rekrutację chorych do tego badania, mitoksantron był stosowany w leczeniu przerzutowego raka piersi. 19 Schemat leczenia uzupełniającego FNC został porównany prospektywnie z CMF u chorych z przerzutami do węzłów chłonnych. Pięcioletnie przeżycie po tym leczeniu wynosiło 66% i było podobne do przeżycia w ramieniu CMF (60%; P = 0,31). 20 Ponadto podanie antracykliny jednocześnie z RT spowodowało częste występowanie ciężkich zmian zapalnych skóry i zapalenia przełyku (przegląd dokonany przez Rechta i wsp. 16 ). W przeciwieństwie do mitoksantronu schematy chemioterapii zawierające antracyklinę powodują powstanie wolnych rodników, co może nasilać prawidłowe odczyny tkankowe poprzez działanie synergiczne z wolnymi rodnikami powstającymi pod wpływem promieniowania jonizującego. W naszym badaniu ostre, miejscowe objawy toksyczne były umiarkowane w obu ramionach badania. Rouëssé i wsp. 18 opisali częstsze popromienne zmiany skórne drugiego stopnia w jednoczasowym ramieniu badania, lecz nie wpłynęło to ani na zaplanowaną realizację RT, ani na efekty estetyczne po 3 latach. Utrzymujące się przez długi czas objawy toksyczne (głównie ze strony serca, skóry i przełyku) zostaną ocenione za kilka lat, a szczególnie należy zwrócić uwagę na częste stosowanie IMC RT w tym badaniu. Przypadki zachorowania na białaczkę w następstwie stosowania antracendionów są obecnie dobrze znanym działaniem niepożądanym. 21 W naszym badaniu wystąpiły 2 przypadki ostrej białaczki mieloblastycznej, po jednym w każdym ramieniu badania. Częstość ta była podobna do danych opublikowanych przez Rouëssé i wsp., 18 lecz znacznie mniejsza niż poprzednio opublikowana częstość 3,9% 21 przy skumulowanej dawce leku 56 mg/m 2 lub większej. Obecnie coraz częściej w leczeniu uzupełniającym raka piersi we wczesnym stadium wykorzystuje się taksoidy. 22-24 Powodują one znaczne zwiększenie promieniowrażliwości poprzez zahamowanie cyklu komórkowego na przejściu G 2 -M. 25,26 Wstępne wyniki są obiecujące: gdy taksoidy są podawane jednocześnie z RT, ostre objawy toksyczne mieszczą się w dopuszczalnych granicach. 27,28 Potrzebne są dodatkowe badania, aby wyciągnąć definitywne wnioski co do bezpieczeństwa stosowania tego schematu RT i CT, szczególnie pod względem zapalenia płuc. 29 Podsumowując, przy jednoczasowym stosowaniu RT i CT u chorych z przerzutami do węzłów chłonnych zaobserwowano istotne (o 39%) zmniejszenie częstości występowania nawrotów lokoregionalnych. Obserwacja wskazująca, że istotna różnica dotyczy tej podgrupy chorych, może sygnalizować możliwość uzyskania korzyści w zakresie całkowitego przeżycia. U chorych z szybszym rozwojem choroby wpływ na jej przebieg stwierdzono podczas trwania obecnej obserwacji. Prawdopodobnie jest zbyt wcześnie, aby wyciągać wnioski na temat innych grup chorych. PIŚMIENNICTWO 1. Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L, et al: Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med 347:1227-1232, 2002 2. Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al: Twentyyear follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 347:1233-1241, 2002 3. van Dongen JA, Voogd AC, Fentiman IS, et al: Long-term results of a randomized trial comparing breast-conserving therapy with mastectomy: European Organisation for Research and Treatment of Cancer 10801 trial. J Natl Cancer Inst 92:1143-1150, 2000 4. Clarke M, Collins R, Darby S, et al: Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: An overview of the randomised trials. Lancet 366:2087-2106, 2005 5. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group: Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: An overview of the randomised trials. Lancet 365:1687-1717, 2005 6. Recht A, Come SE, Henderson IC, et al: The sequencing of chemotherapy and radiation therapy after conservative surgery for early-stage breast cancer. N Engl J Med 334:1356-1361, 1996 7. Bellon JR, Come SE, Gelman RS, et al: Sequencing of chemotherapy and radiation therapy in earlystage breast cancer: Updated results of a prospective randomized trial. J Clin Oncol 23:1934-1940, 2005 8. Steel GG, Peckham MJ: Exploitable mechanisms in combined radiotherapy-chemotherapy: The concept of additivity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 5:85-91, 1979 9. Steel GG: Terminology in the description of drug-radiation interactions. Int J Radiat Oncol Biol Phys 5:1145-1150, 1979 10. Mikeljevic JS, Haward R, Johnston C, et al: Trends in postoperative radiotherapy delay and the effect on survival in breast cancer patients treated with conservation surgery. Br J Cancer 90:1343-1348, 2004 11. Calais G: Radiation and concomitant chemotherapy after surgery for breast cancer. Cancer Radiother 8:39-47, 2004 12. Singletary SE, Allred C, Ashley P, et al: Revision of the American Joint Committee on Cancer staging system for breast cancer. J Clin Oncol 20:3628-3636, 2002 13. Campana F, Kirova YM, Rosenwald JC, et al: Breast radiotherapy in the lateral decubitus position: A technique to prevent lung and heart irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 61:1348-1354, 2005 14. Toledano A, Garaud P, Serin D, et al: Concurrent administration of adjuvant chemotherapy and radiotherapy after breast-conservative surgery enhances late toxicities: Long-term results of the Arcosein multicenter randomized study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 65:324-332, 2006 15. Calais G: Radiation and concomitant chemotherapy after surgery for breast cancer: Arcosein study. Cancer Radiother 2:469-474, 1998 16. Recht A: Integration of systemic therapy and radiation therapy for patients with early-stage breast cancer treated with conservative surgery. Clin Breast Cancer 4:104-113, 2003 17. Arcangeli G, Pinnaro P, Rambone R, et al: A phase III randomized study on the sequence of radiotherapy and chemotherapy in the conservative management of early-stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 64:161-167, 2006 18. Rouëssé J, De la Lande B, Bertheault-Cvitkovic F, et al: A phase III randomized trial comparing adjuvant concomitant chemoradiotherapy versus standard adjuvant chemotherapy followed by radiotherapy in operable node-positive breast cancer: Final results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 64:1072-1080, 2006 19. Cowan JD, Neidhart J, McClure S, et al: Randomized trial of doxorubicin, bisantrene, and mitoxantrone in advanced breast cancer: A Southwest Oncology Group study. J Natl Cancer Inst 83:1077-1084, 1991 20. Isacson R, Safra T, Ben-Dor G, et al: A preliminary report of a pilot randomised trial comparing cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil with cyclophosphamide, mitoxantrone and 5-fluorouracil in the adjuvant therapy of stage II breast cancer with four or more positive axillary nodes. Anticancer Drugs 4:189-192, 1993 21. Chaplain G, Milan C, Sgro C, et al: Increased risk of acute leukemia after adjuvant chemotherapy for www.jco.org 229
Toledano i wsp. breast cancer: A population-based study. J Clin Oncol 18:2836-2842, 2000 22. Martin M, Pienkowski T, Mackey J, et al: Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer. N Engl J Med 352:2302-2313, 2005 23. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, et al: Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 354:809-820, 2006 24. Mamounas EP, Bryant J, Lembersky B, et al: Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: Results from NSABP B-28. J Clin Oncol 23:3686-3696, 2005 25. Hennequin C, Giocanti N, Favaudon V: Interaction of ionizing radiation with paclitaxel (Taxol) and docetaxel (Taxotere) in HeLa and SQ20B cells. Cancer Res 56:1842-1850, 1996 26. Milas L, Milas MM, Mason KA: Combination of taxanes with radiation: Preclinical studies. Semin Radiat Oncol 9:12-26, 1999 27. Formenti SC, Volm M, Skinner KA, et al: Preoperative twice-weekly paclitaxel with concurrent radiation therapy followed by surgery and postoperative doxorubicin-based chemotherapy in locally advanced breast cancer: A phase I/II trial. J Clin Oncol 21:864-870, 2003 28. Ellerbroek N, Martino S, Mautner B, et al: Breast-conserving therapy with adjuvant paclitaxel and radiation therapy: Feasability of concurrent treatment. Breast J 9:74-78, 2003 29. Burstein HJ, Bellon JR, Galper S, et al: Prospective evaluation of concurrent paclitaxel and radiation therapy after adjuvant doxorubicin and cyclophosphamide chemotherapy for stage II or III breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 64:496-504, 2006 Podziękowanie Podziękowanie jest dołączone do pełnej wersji tego artykułu dostępnej on-line na stronie www.jco.org. Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów Autorzy nie wskazali możliwości konfliktu interesów. Wkład poszczególnych autorów Koncepcja i projekt badania: Pascal Garaud, Alain Fourquet, Daniel Serin, Jean-François Bosset, Olivier Le Floch, Gilles Calais Wsparcie finansowe: Gilles Calais Wsparcie administracyjne: Gilles Calais Dostarczenie próbek lub umożliwienie dostępu do chorych: Alain Fourquet, Daniel Serin, Jean-François Bosset, Joelle Miny-Buffet, Anne Favre, Olivier Le Floch, Gilles Calais Zbieranie i gromadzenie danych: Alain Toledano, David Azria, Pascal Garaud, Gilles Calais Analiza i interpretacja danych: Alain Toledano, David Azria, Pascal Garaud, Alain Fourquet Pisanie manuskryptu: Alain Toledano, David Azria, Alain Fourquet, Gilles Calais Ostateczna akceptacja manuskryptu: Alain Toledano, David Azria, Pascal Garaud, Alain Fourquet, Daniel Serin, Jean-François Bosset, Gilles Calais 230 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY