JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

TOM 5 NUMER 5 PAŹDZIERNIK 2007 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY PRACA ORYGINALNA Porównanie radiochemioterapii poprzedzającej zabieg operacyjny z wyłączną radiochemioterapią u chorych na raka płaskonabłonkowego przełyku: badanie FFCD 9102 Laurent Bedenne, Pierre Michel, Olivier Bouché, Chantal Milan, Christophe Mariette, Thierry Conroy, Denis Pezet, Bernard Roullet, Jean-François Seitz, Jean-Philippe Herr, Bernard Paillot, Patrick Arveux, Franck Bonnetain i Christine Binquet University Hospital Le Bocage; Anticancer Center Georges-François Leclerc, Dijon; University Hospital Charles-Nicolle, Rouen; University Hospital Robert-Debré, Reims; University Hospital Claude-Huriez, Lille; Anticancer Center Alexis Vautrin, Vandoeuvre; University Hospital Hôtel-Dieu, Clermont-Ferrand; University Hospital Dupuytren, Limoges; Université de la Méditerranée, Marseille and Clinique Sainte-Marie, Chalon, France. Otrzymano 24 października 2005; zaakceptowano 11 października 2006. Badanie finansowane z grantów: Ligue Nationale Contre le Cancer, the Fonds de Recherche de la Société Nationale Française de Gastroentérologie, the Programme Hospitalier pour la Recherche Clinique, and the Association pour la Recherche Contre le Cancer. Przedstawione częściowo podczas 38. dorocznego spotkania American Society of Clinical Oncology, 18-21 maja 2002 roku, Orlando, FL oraz 27. dorocznego Journées Francophones de Pathologie Digestive, 31 marca 2 kwietnia, 2003, Paryż, Francja. Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów oraz wkładu poszczególnych autorów zamieszczono na końcu artykułu. Prośby o przedruki należy adresować: Laurent Bedenne, MD, Fédération Francophone de Cancérologie Digestive, Faculté de Médecine, BP 87900, 21079 Dijon-Cedex, France; e-mail: lbedenne@u-bourgogne.fr. 2007 by American Society of Clinical Oncology 0732-183X/07/2510-1160/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2005.04.7118 S T R E S Z C Z E N I E Cel Wyniki nierandomizowanych badań klinicznych sugerują, że skuteczność radiochemioterapii i leczenia operacyjnego w przypadku raka przełyku jest zbliżona. Celem potwierdzenia tej hipotezy przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne porównujące (w przypadku uzyskania odpowiedzi terapeutycznej) samodzielną radiochemioterapię z radiochemioterapią poprzedzającą zabieg operacyjny u chorych na miejscowo zaawansowanego raka przełyku. Chorzy i metody Do badania włączano chorych na operacyjnego raka piersiowego odcinka przełyku w stopniu T3N0-1M0. Podawano dwa kursy fluorouracylu (FU) i cisplatyny w dniach od 1. do 5. i od 22. do 26. jednocześnie z konwencjonalnym napromienianiem (46 Gy w ciągu 4,5 tygodnia) lub radioterapią z planowaną przerwą (15 Gy, w dniach od 1. do 5. i od 22. do 26.). W przypadku uzyskania odpowiedzi terapeutycznej i braku przeciwwskazań do leczenia, chorych przydzielano losowo do leczenia operacyjnego (ramię A) lub kontynuacji radiochemioterapii (ramię B, trzy kursy 5 FU/cisplatyna i radioterapia konwencjonalna [20 Gy] lub napromienianie z planowaną przerwą [15 Gy]). Założono uznanie radiochemioterapii za metodę równie skuteczną jak zabieg operacyjny w przypadku, jeśli różnica przeżyć dwuletnich byłaby mniejsza niż 10%. Wyniki Spośród 444 chorych spełniających kryteria włączenia do badania randomizacji poddano 259, w tym 230 (88,8%) z rozpoznaniem raka płaskonabłonkowego, a 29 (11,2%) gruczołowego. Przeżycie 2-letnie w ramieniu A wynosiło 34% wobec 40% w ramieniu B (iloraz hazardu dla A wobec B 0,90; skorygowane P = 0,44). Mediana czasu przeżycia w grupach A i B wynosiła odpowiednio 17,7 i 19,3 miesiąca, a odsetki wyleczeń miejscowych 66,4% oraz 57%. W ramieniu z leczeniem chirurgicznym rzadziej występowały wskazania do założenia stentu (5% wobec 32%; P! 0,001). Odsetek zgonów w ciągu pierwszych 3 miesięcy wynosił 9,3% w ramieniu A i 0,8% w ramieniu B (P = 0,002), a skumulowany średni czas hospitalizacji odpowiednio 68 i 52 dni (P = 0,02). Wniosek Wyniki omawianego badania sugerują, że u chorych na zaawansowanego miejscowo raka piersiowego odcinka przełyku (szczególnie płaskonabłonkowego) z odpowiedzią terapeutyczną po radiochemioterapii, wdrożenie leczenia operacyjnego nie poprawia wyników w porównaniu do kontynuacji zachowawczego leczenia skojarzonego. J Clin Oncol 25:1160 1168. 2007 przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej WSTĘP Dotychczas leczenie operacyjne stanowiło podstawową metodę radykalnego postępowania terapeutycznego u chorych na raka piersiowego odcinka przełyku. 1 Należy jednak zaznaczyć, że zastosowanie przedoperacyjnej radiochemioterapii pozwala na eradykację 18 25% guzów. 2,3 Mediana czasu przeżycia chorych poddanych wyłącznej radiochemioterapii waha się od 11 do 22 miesięcy. 4-6 W randomizowanym badaniu klinicznym 7 przeżycie 5-letnie w grupie poddanej radiochemioterapii sięgało 27% ibyłozbliżonedoobserwowanegouchorych leczonych operacyjnie. 1 Wbadaniachnierandomizowanych odsetek przeżyć w grupie poddanej radiochemioterapii nie ulegał istotnej zmianie po dodatkowym leczeniu operacyjnym. 8,9 Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD) przeprowadziło randomizowane badanie kliniczne z udziałem chorych na raka przełyku, porównujące wyłączną radiochemioterapię z radiochemioterapią skojarzoną z zabiegiem chirurgicznym. Celem było wykazanie braku różnic w odsetku przeżyć całkowitych u chorych odpowiadających na wstępną radiochemioterapięinastępniepoddanychwyłącznejradiochemioterapii lub leczeniu chirurgicznemu. 336

Zabieg operacyjny lub radiochemioterapia u chorych na raka płaskonabłonkowego przełyku CHORZY I METODY Kryteria włączenia Kryteria włączenia obejmowały: stopień zaawansowania T3N0-1M0 (według kryteriów International Union Against Cancer, 1987), 10 możliwość wykonania radykalnej resekcji, rozpoznanie płaskonabłonkowego lub gruczołowego raka piersiowego odcinka przełyku oraz kliniczny i biologiczny brak przeciwwskazań do leczenia operacyjnego lub radiochemioterapii. Kryteria wyłączenia uwzględniały: guz położony w odległości mniejszej niż 18 cm od siekaczy lub naciekający wpust, naciek tchawicy lub oskrzela, przerzuty do narządów miąższowych lub nadobojczykowych węzłów chłonnych, spadek masy ciała powyżej 15%, objawową chorobę wieńcową, marskość Child-Pugh B lub C oraz niewydolność oddechową. Stopień zaawansowania ustalano na podstawie wyniku tomografii komputerowej (CT). Guz T3 definiowano jako zmianę " 3 cm, bez nacieku sąsiednich struktur. 11 Przed leczeniem wykonywano: badanie kliniczne, gastroskopię z pobraniem materiału do badania histopatologicznego, ezofagogram, bronchoskopię, badanie ultrasonograficzne nadobojczykowych węzłów chłonnych, CT jamy brzusznej i klatki piersiowej oraz w miarę możliwości ultrasonografię przezprzełykową. Wszyscy chorzy musieli podpisać formularz świadomej zgody na udział w badaniu. Schemat badania i procedura randomizacji Wszyscy chorzy spełniający kryteria włączenia byli rejestrowani i otrzymywali radiochemioterapię (Ryc. 1). Następnie przeprowadzano ocenę odpowiedzi na leczenie na podstawie ezofagogramu, badania ultrasonograficznego jamy brzusznej, radiogramu klatki piersiowej oraz, w miarę możliwości, ultrasonografii przezprzełykowej. Z przyczyn etycznych do części badania z losowym doborem metody terapeutycznej włączano jedynie chorych, u których stwierdzano odpowiedź terapeutyczną na indukcyjną radiochemioterapię. Całkowitą regresję definiowano jako brak dysfagii i widocznego w ezofagogramie guza, a częściową jako zmniejszenie objawów dysfagii i redukcję wymiarów guza o ponad 30% (zgodnie z definicją odpowiedzi częściowej według WHO dla zmian mierzalnych w jednym wymiarze). 12 Przy braku obiektywnych cech odpowiedzi terapeutycznej lub w przypadku przeciwwskazań do zabiegu operacyjnego o dalszym leczeniu decydował badacz. W przypadku złej tolerancji radiochemioterapii zalecano leczenie chirurgiczne. Pozostali chorzy byli przydzielani losowo (na podstawie informacji telefonicznej z FFCD Data Center) do ramienia A (chirurgia) lub B (kontynuacja radiochemioterapii). Czynnikami stratyfikującymi były: ośrodek, płeć, rozpoznanie histopatologiczne (rak płaskonabłonkowy wobec gruczołowego), stopień zróżnicowania raka (wysoki lub umiarkowany wobec niskiego lub niezróżnicowanego) oraz odpowiedź na leczenie indukcyjne (całkowita wobec częściowej). Toksyczność leczenia oceniano według kryteriów WHO. Leczenie Radioterapia. W objętości napromienianej znajdował się widoczny makroskopowo guz oraz węzły chłonne z 3-centymetrowym marginesem proksymalnym i dystalnym oraz 2-centymetrowym marginesem radialnym. Wymagana była technika trzech lub czterech pól wlotowych oraz napromienianie wszystkich pól codziennie. Początkowo dopuszczano (w zależności od decyzji badacza obejmującej wszystkich jej/jego chorych) stosowanie radioterapii konwencjonalnej lub z planowaną przerwą (Ryc. 1). Napromienianie z planowaną przerwą składało się z dwóch etapów (dni od 1. do 5. i od 22. do 26.), podczas których podawano łącznie 30 Gy we frakcjach po 3 Gy przed procedurą randomizacyjną, a następnie w kolejnym etapie dodatkowe 15 Gy w dniach od 43. do 47., o ile chorych został losowo zakwalifikowany do ramienia B (łączna dawka całkowita 45 Gy). Przerwa pomiędzy kolejnymi etapami napromieniania wynosiła 2 tygodnie. Radioterapię konwencjonalną prowadzono przez 5 dni w tygodniu we frakcjach po 2 Gy przez 4,5 tygodnia Ryc. 1. Schemat badania 9102 Fédération Francophone de Cancérologie Digestive; CT chemioterapia; XRT radioterapia; R randomizacja. www.jco.org 337

Bedenne i wsp. (46 Gy) przed randomizacją, a następnie w przypadku przydziału chorego do ramienia B podawano kolejne 20 Gy w ciągu 2 tygodni leczenia. Dawka łączna wynosiła 66 Gy. Na początku stycznia 1999 roku wprowadzono poprawkę do protokołu (opartą na wynikach badania randomizowanego), która dopuszczała jedynie radioterapię konwencjonalną. 13 Chemioterapia. Przed randomizacją podawano dwa cykle chemioterapii w dniach 1. i 22., a po losowym przydzieleniu do ramienia B kolejne trzy kursy w dniach 43., 64. i 92. Fluorouracyl (FU) w dawce 800 mg/m 2 dziennie podawano w ciągłym wlewie dożylnym (iv) w dniach od 1. do 5. Cisplatynę w dawce 15 mg/m 2 (dni 1. 5.) podawano w godzinnym wlewie dożylnym. Przed i po nim podawano 2-godzinny wlew 1000 ml roztworu soli fizjologicznej. W przypadku wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy krwi powyżej 15 mg/l chemioterapię odraczano do 2 tygodni. Jeśli wartość ta nadal pozostawała podwyższona, przerywano podawanie cisplatyny. W przypadku dolegliwości o typie bólu wieńcowego lub niedokrwienia mózgu podczas wlewu FU przerywano podawanie leku. Chirurgia. W ramieniu A zabieg operacyjny przeprowadzano pomiędzy 50. i 60. dniem leczenia (Ryc. 1). Nie zalecano żadnego typu operacji. W badaniu histopatologicznym określano stopień radykalności zabiegu operacyjnego (radykalny, nieradykalny mikroskopowo lub makroskopowo). Obserwacja po leczeniu W obu ramionach doświadczenia badania kontrolne przeprowadzano po czterech miesiącach od rozpoczęcia leczenia (tj. w grupie A 2 miesiące po resekcji, a w B 3 tygodnie po zakończeniu chemioterapii). Odpowiedź na leczenie oceniano na podstawie badania endoskopowego z biopsją, ezofagogramu, CT klatki piersiowej i jamy brzusznej oraz gdy było to możliwe ultrasonografii przezprzełykowej. Przez pierwsze 2 lata po leczeniu badania kontrolne powtarzano co 3 miesiące, a następnie co 6 miesięcy. Analiza obejmowała ocenę stopnia nasilenia dysfagii według skali O Rourke: 14 od 1 (bez objawów) do 5 (brak możliwości połykania); 14 lokalizacji pierwszej wznowy (lokoregionalna, przerzut odległy, obie możliwości lub drugi nowotwór), hospitalizację oraz metodę paliatywnego leczenia dysfagii. Jakość życia oceniano za pomocą indeksu Spitzera, gdzie wartość od 0 (najgorsza) do 10 (najlepsza) była wynikiem odpowiedzi na pięć pytań dotyczących aktywności, życia codziennego, stanu zdrowia, wsparcia socjalnego i zachowań. 15 W każdym z ramion indeks jakości życia Spitzera był oceniany przez lekarza przed leczeniem oraz podczas każdego badania kontrolnego po leczeniu. Cele końcowe Głównym celem końcowym badania było przeżycie całkowite, a drugorzędnymi: czas trwania hospitalizacji, jakość życia, lokalizacja pierwszej wznowy oraz sposób paliatywnego leczenia dysfagii. Protokół został zaakceptowany przez regionalne komisje bioetyczne. Analiza statystyczna Leczenie w ramieniu B zostało uznane za równoważne wobec postępowania terapeutycznego w ramieniu A, jeśli różnica przeżyć 2-letnich była mniejsza niż 10%. Do odrzucenia tej hipotezy z ryzykiem alfa na poziomie 5% (obustronnie) i mocą 80% wymagano losowego włączenia 360 chorych. Na podstawie wcześniejszych badań, w których uzyskano całkowitą odpowiedź kliniczną u 71 87%, 4,6 oszacowano, że procesowi randomizacji zostanie poddanych 75% zarejestrowanych chorych, stąd zwiększono liczbę zarejestrowanych chorych do 500. Charakterystyki grup chorych przed leczeniem porównano za pomocą testu t lub U Manna-Whitneya dla zmiennych ciągłych oraz 2 lub dokładnego tesu Fishera dla zmiennych skategoryzowanych. Prawdopodobieństwo przeżycia oceniano, stosując metodę Kaplana- -Meiera. Dane analizowano według zamiaru leczenia oraz rzeczywiście otrzymanego leczenia. Przeżycia obliczano od daty rejestracji do ostatniego badania kontrolnego lub zgonu. Wyniki przedstawiono z 95% przedziałami ufności. Rekrutacja do badania była wolniejsza od zakładanej i zgodnie z zaakceptowaną przez komitet ds. etyki poprawką przeprowadzono analizę cząstkową danych pierwszych 200 chorych (z 259 poddanych randomizacji do tego czasu), u których czas obserwacji po leczeniu przekraczał rok. Dane te były oceniane w listopadzie 2000 roku przez niezależny komitet ds. monitorowania danych (Independent Data Monitoring Committee). Zalecono przerwanie badania; analiza wskazywała na przewagę leczenia zachowawczego i komitet przyjął, że nie ma możliwości odrzucenia hipotezy równoważności przy wcześniej zaplanowanej liczbie chorych uczestniczących w badaniu. Jakość życia w obu ramionach badania porównywano za pomocą analizy wariancji. Jej zmiany zestawiano ze sobą w ogólnym mieszanym modelu analizy wariancji dla powtarzanych pomiarów. 16 Potencjalnymi czynnikami prognostycznymi dla przeżycia całkowitego w analizie jedno- i wielozmiennej (model Coxa) były: wielkość rekrutacji przez ośrodek, płeć, wiek, długość i średnica guza, obecność powiększonych ( 1 cm) węzłów chłonnych w badaniu CT, utrata masy ciała, dysfagia, rozpoznanie histopatologiczne, stopień zróżnicowania i odpowiedź na leczenie prowadzone przed randomizacją (częściowa lub całkowita). Rola źródła funduszy badawczych Sponsorzy nie mieli wpływu na projekt badania; zbieranie danych, analizę lub interpretację danych; także na tekst raportu oraz decyzję o złożeniu wyników do publikacji. WYNIKI Chorzy Od lutego 1993 do grudnia 2000 roku 444 z 451 zarejestrowanych chorych spełniało kryteria włączenia do badania. Przyczyny niespełniania kryteriów zostały przedstawione na Ryc. 2. Spośród 259 chorych, którzy odpowiedzieli na leczenie i zostali poddani randomizacji, 129 (57%) włączono do ramienia A (chirurgia), a 130 do ramienia B (radiochemioterapia). Punktem odcięcia był 30 czerwca 2001 roku. Mediana czasu obserwacji wynosiła 47,4 miesiąca. Czterech chorych zostało straconych z obserwacji (mediana czasu dla tej grupy wynosiła 15 miesięcy). Nie wykazano istotnych różnic pomiędzy dwoma ramionami badania (Tabela 1). Przyczyny odstąpienia od randomizacji zostały przedstawione na Ryc. 2. Spośród ośmiu zgonów, które wystąpiły przed randomizacją, siedem (1,6%) mogło być związanych z radiochemioterapią (gorączka neutropeniczna 3, wstrząs septyczny 1, krwotok spowodowany martwicą guza 2, ostra niewydolność krążenia 1). Zgodność z założonym leczeniem Odsetki chorych, którzy otrzymali założone leczenie, różniły się istotnie dla obu ramion badania (85% w ramieniu A i 97% w B; P = 0,001; Ryc. 2). W ramieniu A 16 338 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Zabieg operacyjny lub radiochemioterapia u chorych na raka płaskonabłonkowego przełyku Ryc. 2. Populacja chorych uczestniczących w badaniu: spełniających kryteria, przyczyny odstąpienia od randomizacji oraz realizacja planu leczenia. CRT radiochemioterapia. chorych poddano radiochemioterapii (10 odmówiło leczenia operacyjnego, w trzech przypadkach guz okazał się nieoperacyjny po randomizacji, a w kolejnych trzech nie udało się przeprowadzić resekcji), a trzech chorych odmówiło dalszego leczenia. W ramieniu B operowano jednego chorego (na jego żądanie), a trzech kolejnych nie otrzymało żadnego leczenia (dwóch odmówiło, w jednym przypadku przyczyna była nieznana). Charakterystyka procedur leczenia W ramieniu A 110 ze 129 chorych poddano zabiegowi operacyjnemu. Metody operacyjne wymieniono w Tabeli 2. Radykalny (R0) zabieg chirurgiczny przeprowadzono u 97 chorych (75%). Mediana opóźnienia pomiędzy rozpoczęciem leczenia a operacją wynosiła 63 dni (zakres interkwartyla od 56 do 73 dni). Wyniki badania histopatologicznego u 110 operowanych chorych były następujące: u 25 chorych (23%) nie stwierdzono guza resztkowego, zmiany mikroskopowe odnotowano u 18 (16%), a makroskopowe u 67 chorych (61%). Radioterapię z planową przerwą przeprowadzono u 67% chorych w ramieniu A i 65% chorych w ramieniu B (P = 0,63 w analizie zgodnej z zamiarem leczenia; P = 0,96 w analizie zgodnej z przeprowadzonym leczeniem). www.jco.org 339

Bedenne i wsp. Cecha Tabela 1. Charakterystyka 259 chorych przydzielonych losowo do ramion badania Analiza zgodnie z zamiarem leczenia Chirurgia (n = 129) Liczba chorych % Radiochemioterapia (n = 130) Liczba chorych % Analiza zgodna z przeprowadzonym leczeniem Chirurgia (n = 111) Liczba chorych % Radiochemioterapia (n = 142) Liczba chorych % Bez leczenia (n = 6) Liczba chorych % Średnia, lata Średnia 57,3 59,3 57,2 59,1 58,4 Dwa odchylenia standardowe 9,2 8,9 8,2 9,1 13,6 Rekrutacja przez ośrodek* Mała,! 5 chorych 56 43,4 56 43,1 56 50,5 62 43,7 6 100,0 Średnia, 5-10 chorych 40 31,0 38 29,2 32 28,8 53 37,3 0 0,0 Duża, 10 chorych 33 25,6 36 27,7 23 20,7 27 19,0 0 0,0 Płeć Męska 120 93,0 122 93,8 104 93,7 132 93,0 6 100,0 Żeńska 9 7,0 8 6,2 7 6,3 10 7,0 0 0,0 Długość guza # 5 cm 58 45,0 66 50,8 54 48,7 68 47,9 2 33,3 5 cm 70 54,3 64 49,2 57 51,4 73 51,4 4 66,7 Średnica guza w badaniu CT # 20 mm 13 10,1 23 17,7 12 10,8 22 15,5 2 33,3 21-50 mm 101 78,3 96 73,9 88 79,3 107 75,4 2 33,3 50 mm 8 6,2 3 2,3 6 5,4 4 2,8 1 16,7 Nieznana 7 5,4 8 6,2 5 4,5 9 6,3 1 16,7 Powiększone węzły chłonne w badaniu CT Tak 62 48,1 52 40,0 54 48,7 58 40,9 2 33,3 Nie 67 51,9 76 58,5 57 51,4 82 57,8 4 66,7 Nieznana 0 0,0 2 1,5 0 0,0 2 1,4 0 0,0 Spadek masy ciała # 10% 98 76,0 101 77,7 83 74,8 112 78,9 4 66,7 10% 28 21,7 27 20,8 25 22,5 28 19,7 2 33,3 Nieznana 3 2,3 2 1,5 3 2,7 2 1,4 0 0,0 Dysfagia Nieobecne 10 7,8 13 10,0 10 9,0 13 9,2 0 0,0 Pokarmy stałe 54 41,9 60 46,2 48 43,2 65 45,8 1 16,7 Półpłynne 43 33,3 46 35,4 36 32,4 50 35,2 3 50,0 Płynne 18 14,0 10 7,7 14 12,6 13 9,2 1 16,7 Afagia 2 1,6 1 0,8 1 0,9 1 0,7 1 16,7 Nieznana 2 1,6 0 0,0 2 1,6 0 0,0 0 0,0 Histologia Płaskonabłonkowy 115 89,2 115 88,5 100 90,1 124 87,3 6 100,0 Gruczołowy 14 10,9 15 11,5 11 9,9 18 12,7 0 0,0 Stopień zróżnicowania Dobrze/umiarkowanie zróżnicowane 101 78,3 101 77,7 89 80,2 108 76,1 5 83,3 Nisko zróżnicowane/niezróżnicowane 28 21,7 29 22,3 22 19,8 34 23,9 1 16,7 Odpowiedź kliniczna na leczenie przed randomizacją Całkowita 13 10,1 14 10,8 11 9,9 15 10,6 1 16,7 Częściowa 116 89,9 116 89,2 100 90,1 127 89,4 5 83,3 UWAGA. Dla żadnej z cech nie obserwowano istotnej różnicy między ramionami badania. Skróty: CT tomografia komputerowa. *Rekrutacja przez ośrodek odnosi się do liczby chorych włączonych do badania. Guzy o średnicy mniejszej niż 30 mm w badaniu CT były klasyfikowane jako T3 na podstawie wyniku ultrasonografii przezprzełykowej. Toksyczność radiochemioterapii i śmiertelność związana z leczeniem u chorych poddanych randomizacji Przed randomizacją toksyczność 3. stopnia zanotowano u 51 (20%), a 4. stopnia u dwóch (1%) spośród 259 chorych. Po randomizacji działania niepożądane 3. stopnia zanotowano u 36 (25%), a 4. stopnia u ośmiu (6%) ze 142 chorych (Tabela 3). W trakcie pierwszych 3 miesięcy po rejestracji zmarło 12 chorych (9%) w ramieniu A i jeden chory (1%) w ramieniu B (P = 0,002). Zgony w ramieniu A były następstwem powikłań po leczeniu chirurgicznym (n = 6), progresji choroby nowotworowej (n = 3) lub innych przyczyn (n = 3), a w ramieniu B encefalopatii wywołanej wirusem opryszczki. Odsetek zgonów w ciągu pierwszych 6 miesięcy wynosił 16% w ramieniu A (ośmiu kolejnych chorych: 340 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Zabieg operacyjny lub radiochemioterapia u chorych na raka płaskonabłonkowego przełyku Tabela 2. Rodzaje zabiegów operacyjnych w ramieniu A Typ operacji Liczba chorych (n = 110) % Ezofagektomia z dostępu przez klatkę piersiową 103 93,6 Torakotomia prawostronna i laparotomia 79 Trzypoziomowa ezofagektomia 20 Laparoskopia i torakotomia 2 Lewostronna torakotomia i laparotomia 2 Ezofagektomia przezrozworowa 4 3,6 Torakotomia eksploracyjna 2 1,8 Laparotomia eksploracyjna 1 0,9 powikłania chirurgiczne, n = 4; progresja choroby nowotworowej, n = 3; inne, n = 1) oraz 6% w ramieniu B (siedmiu kolejnych chorych: progresja choroby nowotworowej, n = 3; inne, n = 4; P = 0,015). Przeżycie Mediana czasu przeżycia dla 444 zakwalifikowanych chorych wynosiła 16,1 miesiąca od chwili rejestracji (SE = 1,2 miesiąca), a odsetek przeżyć 2-letnich 33,1% S 2,4%. Dla 259 chorych poddanych randomizacji mediana czasu przeżycia wyniosła 18,6 miesiąca (SE = 1,2 miesiąca); mediana czasu przeżycia w ramionach A i B wynosiła odpowiednio 17,7 (SE = 2,0 miesiące) i 19,3 miesiąca (SE = 1,4 miesiąca). Przeżycie 2-letnie w ramionach A i B wynosiło odpowiednio 33,6% S 4,5% i 39,8% S 4,5% w analizie zgodnej z zamiarem leczenia oraz 37,1% S 5,0% i 36,5% S 4,2% w analizie zgodnej z przeprowadzonym leczeniem (Tabela 4, Ryc. 3). Różnica przeżyć (ramię A minus B) wynosiła 6,2% (95% CI, od 18,0 do 5,69) w analizie zgodnej z zamiarem leczenia oraz +0,6% (95% CI, od 11,4 do 12,6) w analizie zgodnej z przeprowadzonym leczeniem. Zatem górne ograniczenie 95% CI dla różnicy przeżyć nie osiągnęło 10% w analizie zgodnej z zamiarem leczenia. Oznacza to, że odsetek przeżyć 2-letnich w grupie chorych poddanych jedynie radiochemioterapii nie może być mniejszy o więcej niż 10% w porównaniu z wartością uzyskaną w grupie leczonej operacyjnie (P = 0,03). Pomimo wyższego prawdopodobieństwa przeżycia w ramieniu B, krzywe przeżycia nie różnią się istotnie (nieskorygowany iloraz hazardu [hazard ratio, HR] dla ramienia B wobec A = 0,90, P = 0,49; skorygowany HR = 0,88, P = 0,44). Mediana czasu przeżycia chorych spełniających kryteria, którzy nie zostali poddani randomizacji, była niższa i wynosiła 11,4 miesiąca (SE = 1,5 miesiąca). HR wynosił 1,22 (95% CI, od 0,94 do 1,58) w przypadku niewystarczającej skuteczności leczenia przeprowadzonego przed randomizacją, 1,39 (95% CI, od 0,97 do 1,98) w przypadku przeciwwskazań do leczenia i 1,63 (95% CI, od 0,95 do 2,82) dla chorych, którzy odmówili randomizacji. W analizie jedno- lub wielozmiennej żaden z analizowanych czynników nie miał wartości prognostycznej (Tabela 5). Tabela 3. Toksyczność 3. i 4. stopnia według WHO przed randomizacją u chorych poddanych radiochemioterapii (zgodnie z protokołem) Toksyczność Chirurgia (liczba) Przed randomizacją (n = 259) Radiochemioterapia (liczba) Po randomizacji (n = 142; 16 z ramienia z chirurgią) Łącznie % Liczba % Leukocyty 10 10 8 26 20 Gorączka neutropeniczna 0 2 1 3 2 Płytki krwi 2 0 1 9 6 Hemoglobina 5 3 3 3 2 Nudności/wymioty 6 10 6 9 6 Biegunka 0 0 0 2 1 Zapalenie jamy ustnej 2 2 2 1 1 Zapalenie przełyku 5 4 Układ krążenia 0 2 1 2 1 Przynajmniej jeden objaw 3. lub 4. stopnia 25 28 21 44 31 Czas trwania hospitalizacji Czas trwania hospitalizacji w trakcie całego okresu obserwacji był znany u 220 chorych (85%; 112 chorych w ramieniu A i 108 w B), a nieznany dla jednego okresu obserwacji u 32 chorych (12%; 15 chorych w ramieniu A i 17 w B). Wartość ta była całkowicie nieznana dla siedmiu uczestników badania (3%, dwóch w grupie A i pięciu w B). Wartości wymienione w Tabeli 4 przedstawiają skumulowany czas hospitalizacji. W czasie leczenia (czyli przed pierwszym badaniem kontrolnym po jego zakończeniu) średni czas hospitalizacji wynosił 38,6 dnia (SE = 2,6 dnia) w ramieniu z chirurgią i 24,7 dnia (SE = 1,25 dnia) w grupie z radiochemioterapią (P! 0,0001). Dysfagia i postępowanie paliatywne Wdrożenie postępowania łagodzącego dysfagię było konieczne u 24% chorych w ramieniu A i 46% chorych w ramieniu B (P! 0,001; Tabela 4). Dysfagię przed zgonem oceniono na 1 do 2 u 63% chorych w ramieniu A i 46% w ramieniu B (P = 0,04). Pierwsze niepowodzenie Prawdopodobieństwo wznowy po 2 latach wynosiło 56,7% (SE = 5,4%) w ramieniu A i 59,6% (SE = 4,8%) w B (P = 0,23; Tabela 4). Mediana czasu przeżycia po rozpoznaniu wznowy wynosiła 4,2 S 0,4 miesiąca (5,0 S 1,1 miesiąca w przypadku nawrotu lokoregionalnego, 4,2 S 1,0 miesiąca po rozpoznaniu przerzutu odległego i 2,1 S 0,7 miesiąca w przypadku obu tych zdarzeń). Wznowy w ciągu 12 i 24 miesięcy od rejestracji zanotowano www.jco.org 341

Bedenne i wsp. Tabela 4. Wyniki dla głównego punktu końcowego (analizy zgodnej z zamiarem leczenia oraz zgodnej z przeprowadzonym leczeniem) oraz drugorzędnych punktów końcowych (analiza zgodna z zamiarem leczenia) w ramieniu z chirurgią (A) i wyłączną radiochemioterapią (B) Punkt końcowy Chirurgia (ramię A) Radiochemioterapia (ramię B) Różnica pomiędzy ramionami (ramię A minus ramię B) Analiza zgodna z zamiarem leczenia Liczba chorych 129 130 Prawdopodobieństwo przeżycia 2-letniego, %* Odsetek 33,6 39,8 SE 4,5 4,5 Różnica przeżyć 2-letnich, % 0,03 Odsetek 6,2 95% CI 18,0 do 5,7 Analiza zgodna z przeprowadzonym leczeniem Liczba chorych 111 142 Prawdopodobieństwo przeżycia 2-letniego, %* Odsetek 37,1 36,5 SE 5,0 4,2 Różnica przeżyć 2-letnich, % 0,06 Odsetek 0,6 95% CI 11,4 do 12,6 Analiza zgodna z zamiarem leczenia Skumulowany czas hospitalizacji, dni 0,015 Średnia 68 52 SE 5 4 Hospitalizacja # 5 dni na miesiąc przeżycia, % 61 75 0,008 Śmiertelność związana z leczeniem w ciągu trzech miesięcy 3 po rejestracji 0,0003 Liczba chorych 12 1 % 9,3 0,8 Interwencje paliatywne z powodu dysfagii 0,0002 Liczba chorych 31 60 % 24,0 46,2 Rozszerzanie Liczba chorych 24 18 % 18,6 13,8 Stent Liczba chorych 7 42 % 5,4 32,2 Dysfagia! 3 stopnia w trakcie obserwacji po leczeniu przed zgonem 0,04 Liczba chorych/liczba zmarłych 38/60 36/79 % 63,3 45,6 Prawdopodobieństwo wznowy w ciągu 2 lat 0,23 Odsetek 56,7 59,6 SE 5,4 4,8 Prawdopodobieństwo wznowy lokoregionalnej, % 0,0014 Odsetek 33,6 43,0 SE 5,3 4,9 Prawdopodobieństwo przerzutów odległych, % 0,24 Odsetek 39,1 29,0 SE 5,3 4,7 *Odsetki przeżyć obliczane są od czasu rejestracji. Test dla nie gorszego efektu. Asymptomatyczna lub możność przyjmowania pokarmów stałych przy objawach dysfagii. Informacja była dostępna dla 67% zmarłych chorych w ramieniu A i 87% zmarłych w ramieniu B. P odpowiednio u 60,6% oraz u 80,3% chorych. Ryzyko wystąpienia przerzutów nie różniło się między dwoma ramionami badania (HR dla grupy A wobec B = 0,77; 95% CI, od 0,49 do 1,24); jednak więcej niepowodzeń lokoregionalnych obserwowano po radiochemioterapii (HR dla grupy B wobec A = 1,63; 95% CI, od 1,04 do 2,55; P = 0,03). Biorąc pod uwagę rzeczywiście otrzymane leczenie, HR wynosiły odpowiednio 0,80 (95% CI, od 0,50 do 1,27) i 2,26 (95% CI, od 1,39 do 3,67; P = 0,0006) dla przerzutów i wznów lokoregionalnych. Jakość życia W analizie jednozmiennej średnia wartość indeksu jakości życia Spitzera była wyższa w ramieniu B jedynie 342 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Zabieg operacyjny lub radiochemioterapia u chorych na raka płaskonabłonkowego przełyku Tabela 5. Wielozmienna analiza potencjalnych czynników prognostycznych u chorych poddanych randomizacji (n = 259) Czynnik Ryzyko względne 95% CI P Płeć Męska 1 0,23 Żeńska 0,65 0,31 do 1,37 Wiek, lata! 65 1 0,07 " 65 1,39 0,98 do 1,97 Powiększone węzły chłonne w tomografii komputerowej Nie 1 0,54 Tak 1,10 0,80 do 1,51 Zmniejszenie masy ciała # 10% 1 0,35 10% 1,22 0,81 do 1,82 Stopień zróżnicowania Wysokie/średnie zróżnicowanie 1 0,99 Niskie zróżnicowanie/niezróżnicowane 0,99 0,68 do 1,46 Odpowiedź kliniczna na leczenie przed randomizacją Całkowita 1 0,66 Częściowa 0,88 0,52 do 1,51 Radioterapia Z planowaną przerwą 1 0,46 Konwencjonalna 1,15 0,79 do 1,68 Ramię Chirurgia, A 1 Radiochemioterapia, B 0,88 0,64 do 1,31 Ryc. 3. Przeżycie całkowite chorych na raka przełyku, którzy odpowiedzieli na indukcyjną radiochemioterapię i zostali przydzieleni losowo do ramienia z chirurgią (A) lub dalszą radiochemioterapią (B). (A) Przeżycie dla analizy zgodnej z zamiarem leczenia. (B) Przeżycie dla analizy zgodnej z przeprowadzonym leczeniem. Na rycinach przedstawiono przedziały ufności (95% CI) dla przeżyć. podczas pierwszego badania po 6 miesiącach od włączenia (P = 0,01). Longitudinalne badanie jakości życia nie wykazało różnic między dwoma ramionami (P = 0,26). 16 DYSKUSJA Uzyskane wyniki sugerują, że wyłączna radiochemioterapia i radiochemioterapia skojarzona z leczeniem operacyjnym pozwalają uzyskać podobne odsetki przeżyć i zbliżoną jakość życia u chorych, którzy odpowiedzieli na leczenie. Wyniki obejmowały okres od rozpoczęcia leczenia, a nie od randomizacji, ponieważ różnice były prawie takie same i lepiej odzwierciedlały przeżycie całkowite. Istotnie, leczenie prowadzone przed randomizacją trwało dłużej niż miesiąc. Wyniki badania są zgodne z uzyskanymi przez Stahla i wsp., 17 gdzie 172 chorych na raka płaskonabłonkowego przełyku było przydzielanych losowo do ramienia z radiochemioterapią i leczeniem operacyjnym lub wyłączną radiochemioterapią. Mediana czasu przeżycia dla leczenia operacyjnego wynosiła 16,4 miesiąca, natomiast UWAGA. Model został skorygowany względem rekrutacji przez ośrodek, długości i średnicy guza, rozpoznania histopatologicznego i nasilenia dysfagii. dla postępowania zachowawczego 14,9 miesiąca. Przeżycia 2-letnie wynosiły odpowiednio 39,9% i 35,4% (test równoważności U = 0,15; P = 0,007). Podobnie jak w przedstawianym badaniu, przeżycie wolne od progresji miejscowej było dłuższe u chorych poddanych leczeniu operacyjnemu (odpowiednio 64,3% wobec 40,7% po 2 latach; HR = 2,1; 95% CI, od 1,3 do 3,5; P = 0,003). W przypadku odpowiedzi na indukcyjną chemioterapię przeżycia 3-letnie w grupie z leczeniem operacyjnym i bez zabiegu chirurgicznego stanowiły odpowiednio 58% i 55%. 17 W badaniu FFCD 9102 nie przeprowadzono randomizacjiwchwilirejestracjidobadaniawcelusprawdzenia skuteczności oraz tolerancji radiochemioterapii i stąd uniknięto skrzyżowania (cross over) lub kontynuacji nieskutecznego leczenia. Randomizacji poddano mniejszy od zakładanego odsetek chorych (57% zamiast 75%). Częstość odpowiedzi terapeutycznych (71% i 87%), na których oparto obliczenia, pochodziła z badań II fazy, do których nie zawsze włączano chorych z zaawansowanymi miejscowo nowotworami. 4,6 Ponadto 14 chorych nie zgodziło się na leczenie operacyjne, a 10 nie zakwalifikowanych do zabiegu nie zostało poddanych randomizacji. Z tego powodu o 24 chorych więcej otrzymało radiochemioterapię (co stanowiło 64%). www.jco.org 343

Bedenne i wsp. Obserwowano istotną różnicę w śmiertelności związanej z leczeniem, a to może sugerować, że radiochemioterapia zwiększa śmiertelność okołooperacyjną, a tym samym zmniejsza korzyść wynikającą z przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego. Jednak istotnie wyższa śmiertelność okołooperacyjna obserwowana była jedynie w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych porównujących przedoperacyjną radiochemioterapię z wyłączną chirurgią (Walsh i wsp. 18 odpowiednio 9% wobec 4%; Bosset i wsp. 19 12% wobec 4%). W tym drugim badaniu prawdopodobnie wiązało się to ze stosowaniem wysokich dawek frakcyjnych (3,7 Gy). Le Prise i wsp., 20 Urba i wsp. 21 oraz Burmeister i wsp. 22 obserwowali natomiast podobne odsetki zgonów w ramionach z radiochemioterapią i chirurgią (odpowiednio 9% wobec 7%, 2% wobec 4% i 5% wobec 6%). Odwrotnie, korzyść z radiochemioterapii mogła być zmniejszona w pierwszym okresie badania ze względu na zastosowanie schematu napromieniania z planowaną przerwą, który jak później wykazano w badaniu randomizowanym charakteryzuje mniejsza skuteczność w porównaniu z frakcjonowaniem konwencjonalnym. 13 Zastosowana w badaniu dawka całkowita radioterapii wynosząca 66 Gy wydaje się zbyt wysoka, biorąc pod uwagę wyniki badania INT 0123, gdzie podanie 64,8 Gy nie skutkowało poprawą wyników w porównaniu do dawki 50,4 Gy. 23 Należy jednak zaznaczyć, że protokół przedstawianego badania różnił się i pozwalał na podanie trzech zamiast dwóch (jak w INT 0123) kursów chemioterapii. Mimo że wcześniejsze badania przyniosły negatywne wyniki, 24 doświadczenie Medical Research Council OE 02 wykazało, że podanie dwóch przedoperacyjnych kursów cisplatyny i FU poprawiało przeżycie w porównaniu z wyłącznym zabiegiem operacyjnym i nie zwiększało śmiertelności okołooperacyjnej. 25 Należy postawić pytanie, który z następujących schematów leczenia przedoperacyjnego jest optymalny: chemioterapia czy radiochemioterapia. W kilku badaniach klinicznych porównujących przedoperacyjną radiochemioterapię i zabieg operacyjny wykazano trend faworyzujący radiochemioterapię, 20-22,26 a w ostatnich pracach przedoperacyjna radiochemioterapia okazała się czynnikiem predykcyjnym dla możliwości przeprowadzenia resekcji typu R0 (będących korzystnym czynnikiem prognostycznym). 27 Wyniki metaanaliz sugerują, że przedoperacyjna radiochemioterapia poprawia 3-letnie przeżycia i zmniejsza odsetek wznów lokoregionalnych, pomimo że tak korzystnego efektu nie obserwowano po chemioterapii przedoperacyjnej. 28-30 Trudno jest jednoznacznie ustalić, który schemat leczenia neoadiuwantowego jest najlepszy, ponieważ w innej z metaanaliz uzyskano zupełnie odwrotne wyniki dla przeżyć 2-letnich. 31 W omawianym badaniu nie zaproponowano konkretnego typu zabiegu chirurgicznego, co może odpowiadać za heterogenność wyników. U 94% chorych wykonano ezofagektomię z dostępu przez klatkę piersiową, a u 4% przez rozwór przełykowy. Należy jednak zaznaczyć, że w badaniach randomizowanych lub metaanalizach nie wykazano przewagi żadnej z tych technik. 1,32 W tym badaniu wyłączna radiochemioterapia zapobiegła dysfagii wysokiego stopnia u 46% chorych, natomiast we wcześniejszych doniesieniach odsetek ten sięgał 60 67% badanych. 14 Niemniej jednak nasilenie dysfagii bardziej zmniejszało się po leczeniu operacyjnym (63% przypadków łagodnej dysfagii lub brak jej objawów przed śmiercią). Podsumowując, prezentowane badanie sugeruje, że schematy terapeutyczne z leczeniem operacyjnym lub bez chirurgii w przypadku miejscowo zaawansowanego raka piersiowego odcinka przełyku pozwalają uzyskać zbliżone odsetki przeżyć u chorych, którzy odpowiedzieli na radiochemioterapię. Wniosek ten dotyczy szczególnie chorych na raka płaskonabłonkowego, który odpowiada za prawie 90% nowotworów w tej lokalizacji, mimo że w analizie wielozmiennej nie wykryto różnic w porównaniu z gruczolakorakiem. Samodzielna radiochemioterapia cechowała się mniejszą śmiertelnością wczesną oraz krótszym czasem hospitalizacji, czemu towarzyszyło jednak większe ryzyko wznowy lokoregionalnej. Ponieważ czynniki prognostyczne nie pomagają w wyborze jednej z omawianych strategii postępowania, kolejne badania porównujące leczenie operacyjne i radiochemioterapię powinny poszukiwać nowych czynników predykcyjnych oraz oceniać nowe narzędzia wykrywające wczesną odpowiedź na leczenie. Wykazano, że pozytronowa tomografia emisyjna pozwala wykryć odpowiedź terapeutyczną już po 14 dniach od rozpoczęcia radiochemioterapii i obserwacja ta powinna zostać ponownie oceniona w dalszych badaniach. 33 PIŚMIENNICTWO 1. Wu P, Posner M: The role of surgery in the management of oesophageal cancer. Lancet Oncol 4:481-488, 2003 2. Gignoux M, Bosset J, Apoil B, et al: Adjuvant radiochemotherapy in operable cancers of the thoracic esophagus: Preliminary results of a multicentre study concerning 119 cases. Ann Chir 43:269-274, 1989 3. Poplin E, Fleming T, Leichman L, et al: Combined therapies for squamous-cell cancer of the esophagus, a Southwest Oncology Group study (SWOG 8037). J Clin Oncol 5:622-628, 1987 4. Coia L, Engstrom P, Paul A, et al: Long-term results of infusional 5-FU, mitomycin-c and radiation as primary management of esophageal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 20:29-36, 1991 5. Leichman L, Herskovic A, Leichman C, et al: Nonoperative therapy for squamous-cell cancer of the esophagus. J Clin Oncol 5:365-370, 1987 6. Seitz J, Giovannini M, Padaut-Cesana J, et al: Inoperable nonmetastatic squamous cell carcinoma of the esophagus managed by concomitant chemotherapy (5-fluorouracil and cisplatin) and radiation therapy. Cancer 66:214-219, 1990 7. Al-Sarraf M, Martz K, Herskovic A, et al: Progress report of combined chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in patients with esophageal cancer: An intergroup study. J Clin Oncol 15:277-284, 1997 8. Algan O, Coia L, Keller S, et al: Management of adenocarcinoma of the esophagus with chemoradiation alone or chemoradiation followed by esophagectomy: Results of sequential nonrandomized phase II studies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 32:753-761, 1995 9. Denham J, Burmeister B, Lamb D, et al: Factors influencing outcome following radio-chemotherapy for esophageal cancer. Radiother Oncol 40:31-43, 1996 10. Sobin L, Wittekind C: WHO Staging Criteria (ed 4). New York, NY, John Wiley-Liss, 1987 11. Wurtz A, Chastanet P: Epidermoid carcinomas of the thoracic esophagus: Which tomodensitometric classification? Gastroenterol Clin Biol 12:921-925, 1988 12. Miller A, Hogestraeten B, Staquet M, et al: Reporting results of cancer treatment. Cancer 47:207-214, 1981 344 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Zabieg operacyjny lub radiochemioterapia u chorych na raka płaskonabłonkowego przełyku 13. Jacob J, Seitz J, Langlois C, et al: Definitive concurrent chemoradiation therapy in squamous cell carcinoma of the esophagus: Preliminary results of a French randomized trial comparing standard versus split-course irradiation (FNCLCC-FFCD 9305). Proc Am Soc Clin Oncol 18:270a, 1999 (abstr 1035) 14. Coia L, Soffen E, Schultheiss T, et al: Swallowing function in patients with esophageal cancer treated with concurrent radiation and chemotherapy. Cancer 71:281-286, 1993 15. Spitzer WO, Dobson AJ, Hall J, et al: Measuring the quality of life of cancer patients: A concise QL-index for use by physicians. J Chronic Dis 34:585-597, 1981 16. Bonnetain F, Bedenne L, Michel P, et al: Definitive results of a comparative longitudinal quality of life study using the Spitzer QOL index in the randomized multicentric phase II trial FFCD 9102 (radiochemotherapy followed by surgery versus radiochemotherapy alone in patients with locally advanced esophageal cancer). Proc Am Soc Clin Oncol 22:250, 2003 (abstr 1002) 17. Stahl M, Stuschke M, Lehmann N, et al: Chemoradiation with and without surgery in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus. J Clin Oncol 23:2310-2317, 2005 18. Walsh T, Noonan N, Hollywood D, et al: A comparison of multimodal therapy and surgery for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med 335:462-467, 1996 19. Bosset J, Gignoux M, Triboulet J, et al: Chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone in squamous cell cancer of the esophagus. N Engl J Med 337:161-167, 1997 20. Le Prise E, Etienne P, Meunier B, et al: A randomized study of chemotherapy, radiation therapy and surgery versus surgery for localized squamous cell carcinoma of the esophagus. Cancer 73:1779-1784, 1994 21. Urba S, Orringer M, Turrisi A, et al: Randomized trial of preoperative chemoradiation versus surgery alone in patient with locoregional esophageal carcinoma. J Clin Oncol 19:305-313, 2001 22. Burmeister B, Smithers B, Fitzgerald L, et al: A randomized phase III trial of preoperative chemoradiation followed by surgery versus surgery alone for localized resectable cancer of the esophagus. Proc Am Soc Clin Oncol 21:130a, 2002 (abstr 518) 23. Minsky B, Pajak T, Ginsberg R, et al: INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: High-dose versus standard-dose radiation therapy. J Clin Oncol 20:1167-1174, 2002 24. Kelsen D, Ginsberg R, Pajak T, et al: Chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone for localized esophageal cancer. N Engl J Med 339:1979-1984, 1998 25. Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Group: Surgical resection with or without chemotherapy in oesophageal cancer: A randomized controlled trial. Lancet 359:1727-1733, 2002 26. Apinop C, Puttisak P, Preecha N: A prospective study of combined therapy in esophageal cancer. Hepatogastroenterology 41:391-393, 1994 27. Hofstetter W, Swisher S, Correa A, et al: Treatment outcomes of resected esophageal cancer. Ann Surg 236:376-385, 2002 28. Urschel J, Vasan H: A meta-analysis of randomized controlled trials that compared neoadjuvant chemoradiation and surgery to surgery alone for resectable esophageal cancer. Am J Surg 185:538-543, 2003 29. Urschel J, Vasan H, Blewett C: A metaanalysis of randomized controlled trials that compared neoadjuvant chemotherapy and surgery to surgery alone for resectable esophageal cancer. Am J Surg 183:274-279, 2002 30. Fiorica F, Di Bona D, Schepis F, et al: Preoperative chemoradiotherapy for oesophageal cancer: A systematic review and meta-analysis. Gut 53:925-930, 2004 31. Kaklamanos I, Walker G, Ferry C, et al: Neoadjuvant treatment for resectable cancer of the esophagus and the gastroesophageal junction: A metaanalysis of randomized clinical trials. Ann Surg Oncol 10:754-761, 2003 32. Hulscher J, van Sandick J, deboer A, et al: Extended transthoracic resection compared with limited transhiatal resection for adenocarcinoma of the esophagus. N Engl J Med 347:1662-1669, 2002 33. Wieder H, Brücher B, Zimmerman F, et al: Time course of tumor metabolic activity during chemoradiotherapy of esophageal squamous cell carcinoma and response to treatment. J Clin Oncol 22:900-908, 2004 Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów Autorzy nie wskazali możliwości konfliktu interesów. Podziękowania Podziękowania zamieszczono w pełnej wersji artykułu dostępnej online na stronie www.jco.org. Dodatek Dodatek zamieszczono w pełnej wersji artykułu dostępnej online na stronie www.jco.org. Wkład poszczególnych autorów Koncepcja i projekt badania: Laurent Bedenne, Patrick Arveux, Christine Binquet Dostarczenie próbek lub umożliwienie dostępu do chorych: Laurent Bedenne, Pierre Michel, Olivier Bouché, Christophe Mariette, Thierry Conroy, Denis Pezet, Bernard Roullet, Jean-François Seitz, Jean-Philippe Herr, Bernard Paillot Zbieranie i gromadzenie danych: Laurent Bedenne, Patrick Arveux, Franck Bonnetain, Christine Binquet Analiza i interpretacja danych: Laurent Bedenne, Chantal Milan, Franck Bonnetain, Christine Binquet Pisanie manuskryptu: Laurent Bedenne, Chantal Milan, Thierry Conroy, Christine Binquet Ostateczna akceptacja manuskryptu: Pierre Michel, Olivier Bouché, Christophe Mariette, Thierry Conroy, Denis Pezet, Bernard Roullet, Jean-François Seitz, Jean-Philippe Herr, Bernard Paillot, Patrick Arveux, Franck Bonnetain www.jco.org 345