JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

TOM 5 NUMER 5 PAŹDZIERNIK 2007 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY ARTYKUŁ SPECJALNY Wykorzystanie pozytonowej tomografii emisyjnej w ocenie odpowiedzi na leczenie chłoniaków: stanowisko Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma Malik E. Juweid, Sigrid Stroobants, Otto S. Hoekstra, Felix M. Mottaghy, Markus Dietlein, Ali Guermazi, Gregory A. Wiseman, Lale Kostakoglu, Klemens Scheidhauer, Andreas Buck, Ralph Naumann, Karoline Spaepen, Rodney J. Hicks, Wolfgang A. Weber, Sven N. Reske, Markus Schwaiger, Lawrence H. Schwartz, Josee M. Zijlstra, Barry A. Siegel i Bruce D. Cheson Department of Radiology, University of Iowa, Iowa City, IA; Department of Nuclear Medicine, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium; Departments of Hematology and Nuclear Medicine and PET Research, VU University Medical Center, Amsterdam, the Netherlands; Department of Nuclear Medicine, University of Ulm, Ulm; Department of Nuclear Medicine, University of Cologne, Cologne; Department of Nuclear Medicine, Technische Universitat Munchen, Munich; Department of Medicine, Dresden University of Technology, Dresden, Germany; Department of Oncology Services, Synarc Inc, San Francisco, CA; Department of Radiology, Mayo Clinic, Rochester, MN; Department of Radiology, Mount Sinai School of Medicine; Department of Radiology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Centre for Molecular Imaging, University of Melbourne, East Melbourne, Australia; Department of Molecular and Medical Pharmacology, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA; Mallinckrodt Institute of Radiology, Washington University School of Medicine, St Louis, MO; and the Department of Medicine, Georgetown University Hospital, Washington, DC. Otrzymano 13 lipca 2006; zaakceptowano 22 listopada 2006; opublikowano przed drukiem na stronie www.jco.org 22 stycznia 2007. Częściowo zaprezentowany na: 53 dorocznym spotkaniu Society of Nuclear Medicine, 3-7 czerwca, 2006, San Diego, CA. Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów oraz wkładu poszczególnych autorów zamieszczono na końcu artykułu. Prośby o przedruki należy adresować: Malik Juweid, MD, at the University of Iowa, Department of Radiology, JPP 3859, 200 Hawkins Dr, Iowa City, IA 52242; e-mail: malik-juweid@uiowa.edu. 2007 by American Society of Clinical Oncology 0732-183X/07/2505-571/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2006.08.2305 S T R E S Z C Z E N I E Cel Opracowanie wytycznych dotyczących wykonywania i interpretacji badań obrazowych PET (positron emission tomography) w celu oceny odpowiedzi na leczenie u chorych na chłoniaki zarówno w praktyce klinicznej, jak i w badaniach klinicznych. Metody Stworzono Międzynarodowy Projekt Harmonizacji (International Harmonization Project, IHP) mający pomóc w prowadzeniu dyskusji na temat standaryzacji parametrów badań klinicznych dotyczących chłoniaków. Podkomitet ds. badań obrazowych opracował zbiór rekomendacji na podstawie publikacji poświęconych badaniom PET oraz wspólnych doświadczeń członków podkomitetu w zakresie wykorzystania badania PET w leczeniu chłoniaków. Przyjęto jedynie rekomendacje zaaprobowane przez wszystkie podkomitety Międzynarodowego Projektu Harmonizacji. Zalecenia Badanie PET należy przeprowadzać po co najmniej 3 tygodniach, a najlepiej po 6 8 tygodniach od zakończenia chemioterapii lub immunochemioterapii, oraz po 8 12 tygodniach od zakończenia radioterapii lub chemioradioterapii. Wyłącznie wizualna ocena jest odpowiednia w interpretowaniu wyników badania PET jako dodatnich lub ujemnych przy ocenie odpowiedzi po zakończeniu leczenia. Zaleca się stosowanie aktywności puli krwi śródpiersia, jako odniesienia przy określaniu dodatniego wyniku badania PET w przypadku rezydualnych zmian " 2 cm w najszerszym poprzecznym wymiarze, bez względu na ich umiejscowienie. Mniejsze zmiany rezydualne lub węzły chłonne normalnych rozmiarów (tj. o wymiarze # 1 1 cm) powinny być rozważane jako dodatnie, jeśli ich aktywność jest większa niż otaczających obszarów. Zaproponowano również specyficzne kryteria definiujące dodatni wynik badania PET w odniesieniu do wątroby, śledziony, płuc i szpiku kostnego. Zachęca się do stosowania skorygowanego o atenuację badania PET. Monitorowanie przebiegu leczenia za pomocą badania PET powinno być prowadzone jedynie w ramach badań klinicznych lub jako część rejestru prospektywnego. J Clin Oncol 25:571 578. 2007 przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej WSTĘP W ciągu ostatnich kilku lat dramatycznie wzrosło wykorzystanie pozytonowej tomografii emisyjnej (positron emission tomography, PET) z [ 18 F]fluorodeoksyglukozą (fluorodeoxyglucose, FDG) w ocenie chłoniaków ziarniczych (Hodgkin s lymphoma, HL) i nieziarniczych (non-hodgkin s lymphoma, NHL). 1,2 Szeroko wykorzystywane kryteria Międzynarodowej Grupy Roboczej do oceny odpowiedzi na leczenie chłoniaków, opublikowane w 1999 roku, opierają się w głównej mierze na tomografii komputerowej i nie uwzględniają badania PET jako części składowej w ocenie odpowiedzi na leczenie. 3 Biorąc pod uwagę coraz szersze wykorzystanie badania PET w ocenie odpowiedzi na leczenie chłoniaków, stało się jasne, że kryteria stworzone przez Międzynarodową Grupę Roboczą powinny być zweryfikowane. W tym celu Competence Network Malignant Lymphoma stworzył Międzynarodowy Projekt Harmonizacji, w ramach którego powstało pięć podkomitetów: ds. Kryteriów Odpowiedzi, ds. Punktów Końcowych w Badaniach Klinicznych, ds. Diagnostyki Obrazowej, ds. Objawów Klinicznych oraz ds. Patologii/Biologii. Podkomitet ds. Diagnostyki Obrazowej odpowiadał za stworzenie wytycznych dotyczących przeprowadzania i interpretacji badania FDG-PET w celu oceny leczenia chłoniaków oraz zapewnienia niezawodności metody zarówno w kontekście badań klinicz- 371

Juweid i wsp. nych, jak i w praktyce klinicznej. Dodatkowo, szczególnie nagląca była potrzeba identyfikacji akceptowalnego podejścia do diagnostyki obrazowej za pomocą badania PET, która uwzględniałaby najnowsze postępy technologiczne w badaniu PET, a w szczególności szybkie rozpowszechnianie się badania PET/CT. Kliniczna przydatność wspólnie wypracowanych zaleceń w odniesieniu do badania PET w ocenie odpowiedzi na leczenie chłoniaków Pomimo szeroko rozpowszechnionego wykorzystania badania PET i PET/CT w ocenie odpowiedzi na leczenie chłoniaków, do chwili obecnej brakuje wystandaryzowanego podejścia do wykonywania i interpretacji skanów PET (PET/CT) w tym wskazaniu, co powoduje mniejsze zaufanie lekarzy do korzystania z wyników badania PET podczas planowania leczenia pacjentów. Dlatego oczekuje się, że rekomendacje tworzone przez ekspertów w tej dziedzinie okażą się pomocne praktykującym hematologom/onkologom, ponieważ umożliwią lepszą porównywalność badań PET wykonywanych w różnych ośrodkach lub interpretowanych przez różnych lekarzy, a tym samym spowodują wzrost zaufania do wykorzystywania PET w planowaniu leczenia pacjentów, jak również w interpretowaniu wyników różnych badań klinicznych. To hematolodzy/onkolodzy są głównymi odbiorcami opisywanych badań nad PET. Ważne, aby jako lekarze zlecający dobrze rozumieli informacje kliniczne niezbędne lekarzom opisującym zdjęcia w celu optymalizacji interpretacji tych badań. Ważne jest również, aby lekarze rozumieli istotność odpowiedniego umiejscowieniawczasiebadaniapetpozakończeniuleczenia,wielorakie ograniczenia badania PET i pułapki interpretacyjne badania PET, najbardziej optymalne kombinacje badania mające na celu możliwie dokładną i efektywną pod względem kosztów ocenę stanu pacjenta. Podobne do wytycznych w praktyce lekarskiej zalecenia dotyczące diagnostyki obrazowej w onkologii mogą poprawić wyniki leczenia chorego, przyczynić się do postępu w praktyce medycznej, ograniczając nieodpowiednie różnice w praktyce, dostarczyć narzędzi wspierających decyzje lekarzy oraz punktów odniesienia w edukacji medycznej, kryteriów samooceny, wskaźników i kryteriów do zewnętrznego przeglądu jakości, wsparcia przy podejmowaniu decyzji dotyczących refundacji i pokrywania kosztów oraz identyfikować obszary, w których potrzebne są dodatkowe badania naukowe. 4 METODY Członkowie podkomitetu ds. Diagnostyki Obrazowej, złożonego ze specjalistów medycyny nuklearnej, radiologów i hematologów/onkologów, byli wybierani ze względu na swoje umiejętności lub szczególne zainteresowanie badaniami PET w zakresie chłoniaków. Aby podkreślić fakt skupienia się tego raportu na stosownych klinicznie zaleceniach, opracowanych na zasadzie konsensusu, zastosowaną metodologię udostępniono na stronie internetowej www.jco.org. ZALECENIA 1. Wykorzystanie badania PET w końcowej ocenie odpowiedzi na leczenie chłoniaków Wiele badań wykazało wartość PET lub PET/CT w ocenie odpowiedzi na leczenie chłoniaka ziarniczego (HL) i nieziarniczego chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) na zakończenie pierwszoliniowej, ratunkowej lub wysokodawkowej terapii. 5-16 Na podstawie metaanalizy przeprowadzonej przez Zijlstra i wsp. 5 zebrana wrażliwość i swoistość badania FDG-PET w wykrywaniu choroby resztkowej po zakończeniu terapii pierwszoliniowej wynosiły odpowiednio 84% (95% CI, od 71% do 92%) i 90% (95% CI, od 84% do 94%) w przypadku HL i odpowiednio 72% (95% CI, od 61% do 82%) i 100% (95% CI, od 97% do 100%) w przypadku agresywnego NHL. Dokładna informacja dotycząca stanu guza po leczeniu tych podtypów chłoniaka jest krytyczna, ponieważ chłoniaki te są wyleczalne. Zaletą badania PET w tych schorzeniach jest jego zdolność do rozróżniania guzów żywych i martwicy lub zwłóknienia w guzach resztkowych, często obecnych po leczeniu u pacjentów bez innych klinicznych lub biochemicznych dowodów obecności choroby. 6-17 Konwencjonalna, anatomiczna diagnostyka obrazowa generalnie nie pozwala na dokonanie takiego rozróżnienia, ponieważ morfologiczne cechy tych tkanek są często nie do odróżnienia. Jednak odnotowuje się wyniki fałszywie dodatnie badania PET w przypadku zmian resztkowych, które szczegółowo opisywali między innymi Juweid i Cheson. 1,2 Rola badania PET w ocenie odpowiedzi na leczenie agresywnych podtypów NHL innych niż DLBCL, indolentnych i chłoniaków z komórek płaszcza, jest mniej jasna. Dla tych w zasadzie nieuleczalnych NHL przeżycie wolne od progresji i przeżycie całkowite są najczęściej pierwszorzędowymi punktami końcowymi w badaniach klinicznych oceniających ich odpowiedź na leczenie. 18 Jednakże, jeśli całkowity obiektywny współczynnik odpowiedzi, szczególnie współczynnik odpowiedzi całkowitych, jest podstawowym punktem końcowym w niektórych badaniach klinicznych, PET może być wykorzystywany w celu dokonania bardziej dokładnej oceny. 18 2. Wymagania w odniesieniu do skanów PET wykonywanych przed leczeniem w celu oceny odpowiedzi po zakończeniu leczenia chłoniaka Badanie PET przed rozpoczęciem leczenia nie jest obowiązkowe przy ocenianiu odpowiedzi po leczeniu chorych na HL, DLBCL, chłoniaka grudkowego lub chłoniaka z komórek płaszcza, ponieważ chłoniaki te są rutynowo FDG awidne. 19,20 Jednak w przypadku tych podtypów zaleca się wykonanie badania PET przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ może to ułatwić interpretację wyników badania PET wykonanego po zakończeniu terapii. 372 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Wykorzystanie PET w ocenie odpowiedzi na leczenie chłoniaków Wykonanie badania PET przed rozpoczęciem leczenia jest obowiązkowe w przypadku chłoniaków o zmiennym wychwycie FDG, jeśli służy ono do oceny odpowiedzi na leczenie. W tej grupie znajdują się agresywne podtypy NHL inne niż DLBCL, takie jak chłoniaki z komórek T i wszystkie podtypy indolentnych NHL innych niż chłoniaki grudkowe, takie jak pozawęzłowy chłoniak strefy brzeżnej związany z układem chłonnym błony śluzowej i chłoniak z małych limfocytów, które wykazują umiarkowany wychwyt FDG. 19,21,22 Jeśli PET ma być wykorzystana w ocenie odpowiedzi u chorych z tymi podtypami histologicznymi, wymagane jest udokumentowanie, że badanie PET było dodatnie we wszystkich umiejscowieniach choroby o średnicy " 1,5 cm wykazanych w badaniu CT. 3. Wykonanie badania PET w celu oceny odpowiedzi na leczenie w odpowiednim czasie po zakończeniu terapii Badania dotyczące chłoniaków występujących u ludzi przeprowadzane na modelach zwierzęcych wykazały, że zmiany zapalne po leczeniu można obserwować do 2 tygo- Ryc. 1. Pozytonowa emisyjna tomografia komputerowa (PET) ujemne masy rezydualne u chorego na HL typu stwardnienia guzkowego. Pacjent ten został poddany ponownej ocenie stanu zaawansowania choroby na podstawie badania PET/tomografii komputerowej (CT) miesiąc po leczeniu sześcioma cyklami doksorubicyny, bleomycyny, winblastyny i dakarbazyny; skan pokazuje masę resztkową w śródpiersiu mierzącą 5,0 3,7 cm, z wychwytem [ 18 F]fluorodeoksyglukozy wyraźnie mniejszym niż puli krwi w obrębie struktur śródpiersia (masa wydaje się fotopeniczna w porównaniu z aktywnością otaczającego śródpiersia stanowiącego tło). Po 25 miesiącach obserwacji od leczenia pacjent ten nie ma zmian świadczących o obecności choroby. (A) zdjęcia CT; (B) zdjęcia PET; (C) połączone zdjęcia PET i CT. HU jednostka Hounsfielda; SUV wartość wystandaryzowanego wychwytu. www.jco.org 373

Juweid i wsp. Ryc. 2. Pozytonowa emisyjna tomografia komputerowa (PET) ujemne masy rezydualne u chorego na chłoniaka grudkowego 3 stopnia/nhl rozlanego z dużych komórek B. Pacjent ten miał rozległe zajęcie chłoniakiem, w pierwotnej ocenie stopnia zaawansowania choroby przeprowadzonej na podstawie PET/tomografii komputerowej (CT), prawej części szyi, pachy, okolicy okołotchawiczej, okołoaortalnej oraz obu okolic pachwinowych, oprócz zajęcia śledziony. Badanie PET/CT wykonane miesiąc po zakończeniu sześciu cykli rituksymabu i cyklofosfamidu, doksorubicyny, winkrystyny i prednizonu wykazało ustąpienie choroby oprócz masy resztkowej o wymiarach 3,2 2,0 cm w prawej pasze wykazującej niewielki wychwyt [ 18 F]fluorodeoksyglukozy podobny do wychwytu puli krwi w obrębie struktur śródpiersia. Biopsja chirurgiczna węzła lewej pachy wykazała rozległe stwardnienie z miejscowym przewlekłym stanem zapalnym i rozproszonymi pienistymi histiocytami, ale bez dowodów obecności chłoniaka. Obecnie, po 18 miesiącach obserwacji od zakończenia terapii, u pacjenta nie ma zmian świadczących o obecności choroby. (A) CT przed leczeniem; (B) PET przed leczeniem; (C) CT po terapii; (D) PET po terapii. SUV wartość wystandaryzowanego wychwytu; max maksimum. dni po chemioterapii. 23 Zmiany te mogą być również obserwowane w badaniach klinicznych wykorzystujących PET w chłoniakach przez co najmniej 2 3 miesiące po radioterapii lub chemioterapii. 11,12 W celu zminimalizowania częstotliwości występowania tych zmian potencjalnie wikłających interpretację skanów PET, nie po- 374 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Wykorzystanie PET w ocenie odpowiedzi na leczenie chłoniaków Ryc. 3. Pozytonowa emisyjna tomografia komputerowa (PET) dodatnie masy rezydualne u chorego na HL typu stwardnienia guzkowego w stopniu zaawansowania II A. U pacjenta wykonano zdjęcia PET/CT podczas ponownej oceny stanu zaawansowania choroby 2 miesiące po leczeniu sześcioma cyklami doksorubicyny, bleomycyny, winblastyny i dakarbazyny. (A) Połączone zdjęcia PET/CT pokazują podwyższony wychwyt wyraźnie większy niż puli krwi w obrębie struktur śródpiersia wśród masy rezydualnej przedniego śródpiersia, co jest zgodne z przetrwałą chorobą. (C) Trzecie zdjęcie w okresie obserwacji wykonane po 4 miesiącach przedstawia również wzmożony wychwyt w tym samym obszarze, jednakże z dodatkowymi nowymi ogniskami choroby w prawej okolicy okołotchawiczej, prawej wnęce, regionie podostrogowym, jednoznacznie wskazując na progresję choroby. Pacjent otrzymał następnie chemioterapię w wysokich dawkach wspomaganą przeszczepieniem komórek macierzystych. Przedrukowano za zgodą. 2 winno się przeprowadzać badania PET przed upływem co najmniej 3 tygodni od zakończenia chemioterapii, a najlepiej zrobić to między 8. a 12. tygodniem od zakończenia radioterapii. 4. Interpretacja skanów PET wykonanych w celu oceny odpowiedzi po zakończeniu terapii Wydaje się, że sama wizualna ocena wystarcza do określenia, czy wynik badania PET wykonanego po zakoń- www.jco.org 375

Juweid i wsp. czeniu terapii jest dodatni czy ujemny. Podejścia ilościowe i półilościowe (np. wykorzystanie wystandaryzowanej wielkości wychwytu [standardized uptake value, SUV]) wydają się zbędne. Ogólnie stosowana definicja dodatniego (abnormalnego) wyniku badania PET, wykorzystująca ocenę wizualną w postaci ogniskowego lub rozproszonego wychwytu FDG w odniesieniu do tła w miejscu niezgodnym z normalną budową anatomiczną/fizjologiczną, wydaje się odpowiednia w większości przypadków. Jednakże występują wyjątki: (1) Łagodny i rozproszony wzrost wychwytu FDG w miejscu, w którym znajdują się umiarkowane lub duże masy resztkowe (tj. " 2 cm średnicy), bez względu na ich umiejscowienie, o intensywności mniejszej lub równej puli krwi w obrębie struktur śródpiersia, powinien być uznawany za ujemny w odniesieniu do zmian resztkowych chłoniaka. Natomiast rozproszony lub zogniskowany wychwyt przekraczający wychwyt puli krwi w obrębie struktur śródpiersia powinien być uznawany za wskazujący na obecność chłoniaka. Łagodny wychwyt wynika najczęściej z obecności zmian zapalnych po leczeniu z łagodnym naciekaniem makrofagów, a nie chłoniaka i może utrzymywać się przez kilka tygodni po zakończeniu chemioterapii. Jednakże wiele (jeśli nie większość) guzów resztkowych ocenianych po zakończeniu leczenia nie ma wychwytu FDG większego niż tło przylegających tkanek. W przeciwieństwie do tego pacjenci z przetrwałym chłoniakiem wykazują najczęściej umiarkowany lub intensywny wychwyt przekraczający aktywność puli krwi w obrębie struktur śródpiersia. Z powodu efektu uśredniania części objętości każdy wzrost wychwytu powyżej otaczającego tła w obrębie węzłów chłonnych lub mas węzłowych mniejszych niż 2 cm średnicy, włączając ocenione za pomocą tomografii komputerowej prawidłowej wielkości węzły chłonne, powinien być uznawany za dodatni pod względem obecności chłoniaka. Oczywiście wykorzystanie aktywności puli krwi w obrębie struktur śródpiersia jako tkanki-tła będącej punktem referencyjnym odnosi się wyłącznie do skanów poddanych korekcie atenuacji, które wraz z nastaniem badania PET/CT są obecnie najszerzej stosowane przy interpretacji obrazów PET (Ryc. 1 3). Wspomniana powyżej definicja dodatniego/ujemnego wyniku PET w miejscu zmian resztkowych została oceniona przez Olsena i wsp., 24 którzy przytoczyli wartości o dużej przewidywalności, wykorzystując tę definicję do oceny 50 chorych na HL lub agresywnego NHL po leczeniu. (2) Nowe zmiany guzkowe w płucach, które w badaniu CT mają " 1,5 cm (tj. około " dwukrotnej rozdzielczości przestrzeni typowego systemu PET lub PET/CT) u pacjentów bez dowodów obecności chłoniaka płuc przed terapią, powinny być traktowane jako sugerujące obecność chłoniaka, tylko jeśli ich wychwyt przekracza wychwyt puli krwi w obrębie struktur śródpiersia. Niestety, dla nowych zmian guzkowych w płucach, mniejszych niż 1,5 cm, stopień wychwytu jest niewiarygodny dla oceny tych zmian z powodu uśredniania części objętości, i dlatego w tych małych zmianach guzkowych, które nie wykazują wychwytu FDG nie można wykluczyć przetrwałego chłoniaka. Nowe zmiany guzkowe w płucach u pacjentów bez potwierdzonego chłoniaka płuc w chwili rozpoznania choroby i u których istnieją dowody na całkowitą odpowiedź we wszystkich rozpoznanych wcześniej lokalizacjach choroby powinny być uważane za ujemne pod względem obecności chłoniaka, bez względu na ich rozmiar lub wychwyt, ponieważ typowo reprezentują zmiany zakaźne lub zapalne. (3) Resztkowe zmiany w wątrobie lub śledzionie o rozmiarze powyżej 1,5 cm wykryte za pomocą badania CT należy uważać za pozytywne pod względem obecności chłoniaka, jeśli ich wychwyt jest większy lub równy wychwytowi odpowiednio wątroby lub śledziony. Jeśli ich wychwyt jest mniejszy niż wątroby lub śledziony, należy rozważyć wynik ujemny co do obecności chłoniaka. Natomiast przetrwałe zmiany w obrębie wątroby/śledziony o średnicy mniejszej niż 1,5 cm powinny być uznawane za dodatnie jedynie wówczas, jeśli ich wychwyt jest większy niż wychwyt wątroby lub śledziony, bądź ujemne, jeśli ich wychwyt jest równy lub mniejszy niż wychwyt wątroby lub śledziony. Rozlany, podwyższony wychwyt śledziony, który jest większy niż wychwyt prawidłowej wątroby, powinien być rozważany jako zgodny z wychwytem chłoniaka, chyba że pacjent w niedawnej przeszłości otrzymywał cytokiny. W takim przypadku podwyższony wychwyt śledziony może być obserwowany nawet do 10 dni po zaprzestaniu podawania cytokin, w zależności od ich rodzaju. 25 (4) Wyraźnie podwyższony (wielo)ogniskowy wychwyt w obrębie kości (szpiku) powinien być interpretowany jako dodatni pod względem obecności chłoniaka. Rozlany podwyższony wychwyt szpiku kostnego, nawet o wyższej intensywności niż wychwyt wątroby, jest najczęściej wynikiem hiperplazji szpiku po leczeniu i nie powinien być mylnie interpretowany jako rozlane zajęcie szpiku przez chłoniaka. Ponadto ujemny wynik badania PET w szpiku kostnym nie wyklucza łagodnego lub umiarkowanego zajęcia szpiku kostnego. Dlatego biopsja szpiku kostnego pozostaje standardową procedurą w ocenie szpiku kostnego. Istnieją ograniczone dane dotyczące wykorzystania ilościowej lub półilościowej oceny w interpretacji wyników badania PET po leczeniu. 11,26 W badaniu z zastosowniem PET/CT Freudenberg i wsp. 26 wykorzystali punkt odcięcia SUV max wynoszący 2,5 w celu odróżnienia zmian łagodnych od złośliwych w ponownej ocenie stanu zaawansowania u 27 chorych na chłoniaka. Przy wykorzystaniu tego punktu odcięcia swoistość badania PET w wykluczaniu chłoniaka wynosiła 100%, a czułość w wykrywaniu resztkowego/nawrotowego chłoniaka wynosiła 86%. Istotność wykorzystania wartości odcięcia bezwzględnych wartości SUV lub procentowej redukcji wartości SUV w stosunku do wartości wyjściowej w interpretacji wyników 376 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Wykorzystanie PET w ocenie odpowiedzi na leczenie chłoniaków badania PET po zakończeniu terapii nie została jeszcze dotąd oceniona w warunkach rygorystycznych prospektywnych badań klinicznych prowadzonych na dużej liczbie pacjentów. Badania takie są obecnie prowadzone i potencjalnie mogą zidentyfikować optymalne wartości odcięcia SUV, które mogą różnić się w zależności od rodzaju podanego leczenia i być może innych czynników. Jeśli wartość SUV ma być wykorzystywana do odróżniania zmian łagodnych od złośliwych w badaniu PET, kwestią zasadniczą staje się wystandaryzowane podejście do określania wartości SUV. Dlatego, w celu zapewnienia porównywalności wartości SUV dla różnych lokalizacji, wymagane jest ścisłe przestrzeganie zdefiniowanych wcześniej algorytmów rekonstrukcyjnych i wykonanie badania PET w odpowiednim czasie po wstrzyknięciu FDG. 5. Wykorzystanie badania PET w ocenie odpowiedzi podczas leczenia Badania PET lub PET/CT podczas leczenia chorych na HL i agresywną postać NHL wydają się uzasadnione, jeśli informacje dostarczone ze skanów zostaną oczywiście wykorzystane w celu modyfikacji i strategii postępowania. Jak wskazywali na to Juweid i Cheston, 1,2 niektóre badania wykazały związek między widoczną normalizacją wychwytu FDG już po 1 4 cyklach chemioterapii lub immunochemioterapii a poprawą wyników leczenia chorego. 27-30 Istnieją jednak dowody na to, że dychotomiczna interpretacja oparta wyłącznie na wzrokowej ocenie może nie być dostatecznie wiarygodna przy wyróżnianiu pacjentów lepiej rokujących od tych gorzej rokujących, przede wszystkim z powodu różnorodności interpretacji skanów między osobami oceniającymi PET. Niektórzy oceniający skupiają się bardziej na resztkowym wychwycie po leczeniu w okolicy guza, podczas gdy inni, interpretując wyniki jakościowo, koncentrują się na zmianach w wychwycie w porównaniu z badaniem początkowym. 31,32 Dlatego może okazać się, że użycie półilościowej oceny, np. przy użyciu SUV, będzie niezbędne dla bardziej jednolitej i potencjalnie dokładniejszej oceny w badaniach z zastosowaniem PET w połowie terapii. Prawdopodobnie rola badania PET w czasie leczenia wzrośnie, kiedy badania kliniczne pokażą, że informacje dostarczone przez PET wpływają na postępowanie z chorym lub na ostateczne wyniki leczenia. Jeśli badanie PET jest wykonywane w czasie leczenia, powinno być przeprowadzone jak najbliżej (tj. w ciągu 4 dni) kolejnego cyklu; np. od 17. do 21. dnia w cyklu 21-dniowym lub od 10. do 14. dnia w cyklu 14-dniowym. 6. Wykorzystanie badania CT i PET lub PET/CT do oceny odpowiedzi w badaniach klinicznych dotyczących chłoniaków W badaniach klinicznych rutynowo wykorzystuje się zdjęcia CT w celu obiektywizacji odpowiedzi na leczenie. Za pomocą badania CT nie tylko można ocenić niewyczuwalne w badaniu palpacyjnym zmiany, ale również jest ono bardziej wiarygodne i odtwarzalne niż ręczna ocena węzłów w badaniu palpacyjnym. Podczas wstępnego ustalania stanu zaawansowania choroby powinno się rutynowo przeprowadzić diagnostyczne badanie CT z podaniem dożylnym kontrastu (contrast-enhanced diagnostic CT, CECT) za pomocą skanera CT lub systemu PET/CT (patrz: Standaryzacja parametrów diagnostyki obrazowej PET i CT). Jeśli badanie PET będzie wykorzystywane do oceny odpowiedzi, zaleca się wykonanie na początku zdjęć PET, które posłużą jako punkt odniesienia w przypadku chłoniaków, które zawsze wykazują wychwyt FDG (FDG-awidne) i obowiązkowo w przypadku chłoniaków, które wykazują różnorodny wychwyt FDG. Chociaż nie są jeszcze dostępne dane z dużych badań prospektywnych porównujących badania PET/CT z dożylnym podawaniem kontrastu i badanie PET plus oddzielnie wykonane badanie CECT, uważa się, że badanie PET/CT wzmocnione dożylnym kontrastem prawdopodobnie dostarcza co najmniej porównywalnych informacji do dwóch ostatnich opcji (łącznie) i dlatego stanowi odpowiednią alternatywę. Rekomendację tę potwierdzają przede wszystkim retrospektywne i małe badania, pokazujące, że badanie PET/CT wykonywane nawet bez podawania dożylnego kontrastu dostarcza podobnych informacji jak badanie PET i oddzielnie przeprowadzone badanie CECT. 26,33,34 Po leczeniu badanie CECT jest przeprowadzane w celu obiektywnej oceny odpowiedzi. U chorych na HL i DLBCL badanie CECT powinno być uzupełnione diagnostyką obrazową PET. Coraz częściej badania PET/CT są wykorzystywane do oceny odpowiedzi. W takim przypadku nie wymaga się przeprowadzenia oddzielnego badania CECT lub badania PET/CT z podawaniem kontrastu, jeśli podczas wstępnego ustalania stanu zaawansowania choroby nie stwierdzono zajęcia wątroby lub śledziony. Jeśli podczas wstępnego ustalania stanu zaawansowania choroby stwierdzono zajęcie wątroby lub śledziony, należy przeprowadzić oddzielne badanie CECT lub PET/CT z dożylnym podaniem kontrastu w celu oceny odpowiedzi ze względu na ograniczenia zwykłego badania PET przy wykrywaniu zmian w wątrobie lub śledzionie, w szczególności o małych rozmiarach. Z drugiej strony badanie PET/CT przeprowadzone bez dożylnego podawania kontrastu wydaje się odpowiednie przy ocenie odpowiedzi w przypadku zajęcia przez chłoniaka węzłów chłonnych lub innych organów pozawęzłowych, w tym w wykrywaniu wielu małych zmian w płucach, które mogą nie być wykrywalne w badaniu PET. 26,33-35 Bez względu na to, czy badanie PET/CT po leczeniu wykonywane jest z podawaniem kontrastu dożylnego czy bez, najważniejsze jest, aby lekarz interpretujący wyniki podał również wymiar resztkowych lub nowych zmian, a nie tylko stopień ich aktywności metabolicznej. W końcu należy odnotować, że jedynie dedykowane systemy PET lub PET/CT, a nie inne badania obrazowe powinny być wykorzystywane w ocenie odpowiedzi w przy- www.jco.org 377

Juweid i wsp. padku chłoniaków. 36,37 Również zdecydowanie nie zaleca się wykorzystywania nieskorygowanych o atenuoację zdjęć PET, a raczej skorygowane o atenuację skany. 7. Standaryzacja parametrów diagnostyki obrazowej PET i CT Zazwyczaj kilka zaleceń związanych jest ze standaryzacją parametrów diagnostyki obrazowej PET właściwych do oceny odpowiedzi w nowotworach, np. przygotowania pacjenta i uzyskiwania obrazu. Tymi zaleceniami zajmowali się ostatnio Shankar i wsp. 38 Podkomitet ds. Diagnostyki Obrazowej ogólnie zgadza się z tymi zaleceniami, zauważając, że zalecenia ogłoszone przez nasz podkomitet w aktualnym raporcie (np. właściwe rozplanowania w czasie badania PET w odniesieniu do wcześniejszej terapii) są bardziej swoiste dla chłoniaków i dlatego powinny być przestrzegane w badaniach chłoniaków. Krótko mówiąc, jak zostało to nakreślone przez Shankara i wsp., 38 pacjenci poddawani diagnostyce obrazowej PET powinni otrzymać dawkę FDG od 3,5 do 8 MBq/kg m.c., przy dawce minimalnej 185 MBq u dorosłych (5 mci) i 18,5 MBq (0,5 mci) u dzieci. Pacjenci nie powinni nic jeść przez co najmniej 4 godziny przed wstrzyknięciem FDG. Poziom glukozy we krwi nie powinien przekraczać 200 mg/dl (11 mmol/l) w chwili wstrzyknięcia FDG. Jeśli poziom glukozy jest wyższy, badanie PET z podaniem FDG powinno zostać przełożone i należy podjąć próbę uregulowania poziomu cukru we krwi. Badanie PET lub PET/CT całego ciała powinno objąć co najmniej obszar pomiędzy podstawą czaszki i połową uda, i może być wykonane w dwóch lub trzech wymiarach. Diagnostyka obrazowa całego ciała powinna rozpocząć się 60 S 10 min po podaniu FDG. Dane projekcyjne z badania PET powinny być skorygowane pod względem przypadkowych koincydencji, rozrzutu i atenuacji zgodnie z zaleceniami producenta. Zrekonstruowane zdjęcia PET lub PET/CT muszą być wyświetlone na roboczą stację komputerową, aby można było oglądać zdjęcia transosiowe, strzałkowe i wieńcowe równocześnie. Chociaż standardy i technologia CT ciągle się rozwijają, niektóre zasady ogólne powinny być przyjęte we wszystkich badaniach. Wzmocnienie kontrastu w fazie tętniczej i/lub żyłach wrotnych jest najważniejsze podczas wstępnego ustalania stanu zaawansowania i w przypadku badań kontrolnych podczas obserwacji zawsze wtedy, gdy wcześniej udokumentowano zajęcie wątroby lub śledziony. Należy również podać kontrast doustnie w celu zoptymalizowania odróżnienia jelita od innych struktur w obrębie brzucha i miednicy. Technologia multidetektorowa CT zminimalizuje czas wykonywania zdjęć i zmaksymalizuje obejmowany obszar anatomiczny. Optymalizacja diagnostyki CT jako części badania PET/CT również się rozwija. Szczegółowo omówili to Delbeke i wsp. 39 8. Transfer zdjęć PET między różnymi instytucjami W celu zapewnienia właściwej interpretacji skanów PET i CT skany przekazywane między instytucjami w ramach badania klinicznego (np. do centralnego laboratorium diagnostyki obrazowej lub archiwum) powinny być zawsze w formacie Digital Imaging and Communications in Medicine (DICOM). Pliki BMP, JPG czy wersje papierowe (filmy) są nie do zaakceptowania, jeśli chodzi o wiarygodną interpretację skanów PET i CT przekazywanych między instytucjami. Ograniczenia proponowanych wytycznych opracowanych na zasadzie konsensusu Ograniczeniem wytycznych zaproponowanych w tym raporcie jest to, że poza wykorzystaniem badania PET lub PET/CT u chorych na HL i DLBCL na zakończenie leczenia, większość zaleceń opiera się na wiedzy autorów i ograniczonej literaturze, w części w formie abstraktów. Panel ekspertów uważa zatem, że zastosowanie się do tych wskazówek w znacznym stopniu ułatwi opiekę nad chorymi i porównanie między badaniami, być może ich najważniejszą funkcją jest sformułowanie ważnych pytań wymagających wyjaśnienia w przyszłych badaniach, szczególnie wówczas, gdy obecnie dysponujemy niewielką ilością informacji lub jedynie wstępnych danych. Oczekuje się, że wskazówki te będą wspierały ciągły dialog między hematologami/onkologami i lekarzami zajmującymi się diagnostyką obrazową w celu osiągnięcia największych korzyści z badania PET u chorych na chłoniaki. PIŚMIENNICTWO 1. Juweid ME, Cheson BD: Role of positron emission tomography in lymphoma. J Clin Oncol 23:4577-4580, 2005 2. Juweid ME, Cheson BD: Positron emission tomography and assessment of cancer therapy. N Engl J Med 354:496-507, 2006 3. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, et al: Report of an international workshop to standardize response criteria for non-hodgkin s lymphomas. J Clin Oncol 17:1244-1253, 1999 4. Canadian Task Force on the Periodic Health Examination: The periodic health examination. Can Med Assoc J 121:1193-1254, 1979 5. Zijlstra JM, van der Werf GL, Hoekstra OS, et al: 18 F-fluoro-deoxyglucose positron emission tomography for post-treatment evaluation of malignant lymphoma: A systematic review. Haematologica 91:522-529, 2006 6. Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF, et al: Whole-body positron emission tomography using 18 F-fluoro-deoxyglucose for posttreatment evaluation in Hodgkin s disease and non-hodgkin s lymphoma has higher diagnostic and prognostic value than classical computed tomography scan imaging. Blood 94:429-433, 1999 7. Spaepen K, Stroobants S, Dupont P, et al: Prognostic value of positron emission tomography (PET) with fluorine 18 fluorodeoxyglucose ([ 18 F]FDG) after first-line chemotherapy in non-hodgkin s lymphoma: Is [ 18 F]FDG-PET a valid alternative to conventional diagnostic methods? J Clin Oncol 19:414-419, 2001 8. Juweid ME, Wiseman G, Vose JM, et al: Response assessment of aggressive non-hodgkin s lymphoma by integrated International Workshop Criteria and fluorine-18-fluorodeoxyclucose positron emission tomography. J Clin Oncol 23:4652-4661, 2005 9. de Wit M, Bohuslavizki KH, Buchert R, et al: 18 FDG-PET following treatment as valid predictor for disease-free survival in Hodgkin s lymphoma. Ann Oncol 12:29-37, 2001 10. de Wit M, Bumann D, Beyer W, et al: Wholebody positron emission tomography (PET) for diagnosis of residual mass in patients with lymphoma. Ann Oncol 8:57-60, 1997 378 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Wykorzystanie PET w ocenie odpowiedzi na leczenie chłoniaków 11. Naumann R, Vaic A, Beuthien-Baumann B, et al: Prognostic value of positron emission tomography in the evaluation of post-treatment residual mass in patients with Hodgkin s disease and non-hodgkin s lymphoma. Br J Haematol 115:793-800, 2001 12. Weihrauch MR, Re D, Scheidhauer K, et al: Thoracic positron emission tomography using 18 F-fluorodeoxyglucose for the evaluation of residual mediastinal Hodgkin disease. Blood 98:2930-2934, 2001 13. Spaepen K, Stroobants S, Dupont P, et al: Prognostic value of pretransplantation positron emission tomography using fluorine 18-fluorodeoxyglucose in patients with aggressive lymphoma treated with high-dose chemotherapy and stem cell transplantation. Blood 102:53-59, 2003 14. Cremerius U, Fabry U, Wildberger JE, et al: Pre-transplant positron emission tomography (PET) using fluorine-18-fluoro-deoxyglucose (FDG) predicts outcome in patients treated with high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation for non-hodgkin s lymphoma. Bone Marrow Transplant 30:103-111, 2002 15. Cremerius U, Fabry U, Neuerburg J, et al: Prognostic significance of positron emission tomography using fluorine-18-fluorodeoxyglucose in patients treated for malignant lymphomas. Nuklearmedizin 40:23-30, 2001 16. Becherer A, Mitterbauer M, Jaeger U, et al: Positron emission tomography with [ 18 F]2-fluoro-D-2- deoxyglucose (FDG-PET) predicts relapse of malignant lymphoma after high-dose chemotherapy with stem cell transplantation. Leukemia 16:260-267, 2002 17. Canellos GP: Residual mass in lymphoma may not be residual disease. J Clin Oncol 6:931-933, 1988 18. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al: Rcommendations for revised response criteria for malignant lymphomas. J Clin Oncol 24:423s, 2006 (suppl; abstr 7507) 19. Elstrom R, Guan L, Baker G, et al: Utility of FDG-PET scanning in lymphoma by WHO classification. Blood 101:3875-3876, 2003 20. Schöder H, Noy A, Gönen M, et al: Intensity of 18 fluorodeoxyglucose uptake in positron emission tomography distinguishes between indolent and aggressive non-hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 23:4643-4651, 2005 21. Hoffmann M, Kletter K, Diemling M, et al: Positron emission tomography with fluorine-18-2-fluoro-2-deoxy-d-glucose (F18-FDG) does not visualize extranodal B-cell lymphoma of the mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)-type. Ann Oncol 10:1185-1189, 1999 22. Jerusalem G, Beguin Y, Najjar F, et al: Positron emission tomography (PET) with 18 F-fluorodeoxyglucose ( 18 F-FDG) for the staging of lowgrade non-hodgkin s lymphoma (NHL). Ann Oncol 12:825-830, 2001 23. Spaepen K, Stroobants S, Dupont P, et al: [ 18 F]FDG PET monitoring of tumour response to chemotherapy: Does [ 18 F]FDG uptake correlate with the viable tumour cell fraction? Eur J Nucl Med Mol Imaging 30:682-688, 2003 24. Olsen K, Sohi J, Abraham T, Juweid M: Initial validation of standardized qualitative (visual) criteria for FDG-PET assessment of residual masses following lymphoma therapy. Radiological Society of North America 92nd Scientific Assembly and Annual Meeting Program, 2006, pp 323 (abstr 55:E23-02) 25. Sugawara Y, Zasadny KR, Kison PV, et al: Splenic fluorodeoxyglucose uptake increased by granulocyte colony-stimulating factory therapy: PET imaging results. J Nucl Med 40:1456-1462, 1999 26. Freudenberg LS, Antoch G, Schütt P, et al: FDG-PET/CT in re-staging of patients with lymphoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 31:325-329, 2004 27. Kostakoglu L, Coleman M, Leonard JP, et al: PET predicts prognosis after 1 cycle of chemotherapy in aggressive lymphoma and Hodgkin s disease. J Nucl Med 43:1018-1027, 2002 28. Spaepen K, Stroobants S, Dupont P, et al: Early staging positron emission tomography (PET) with fluorine 18 fluorodeoxyglucose ([ 18 F]FDG) predicts outcome in patients with aggressive non-hodgkin s lymphoma. Blood 98:726a, 2001 29. Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF, et al: Persistent tumor 18 F-FDG uptake after a few cycles of polychemotherapy is predictive of treatment failure in non-hodgkin s lymphoma. Haematologica 85:613-618, 2000 30. Schot B, van Imhoff G, Pruim J, et al: Predictive value of early 18 F-fluoro-deoxyglucose positron emission tomography in chemosensitive relapsed lymphoma. Br J Haematol 123:282-287, 2003 31. Römer W, Hanauske AR, Ziegler S, et al: Positron emission tomography in non-hodgkin s lymphoma: Assessment of chemotherapy with fluorodeoxyglucose. Blood 91:4464-4471, 1998 32. Hutchings M, Loft A, Hansen M, et al: FDGPET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma. Blood 107:52-59, 2006 33. Schaefer NG, Hany TF, Taverna C, et al: Non-Hodgkin lymphoma and Hodgkin disease: Coregistered FDG PET and CT at staging and restaging: Do we need contrast-enhanced CT? Radiology 232:823-829, 2004 34. Allen-Auerbach M, Quon A, Weber WA, et al: Comparison between 2-deoxy-2-[( 18 )F]fluoro-D-glucose positron-emission tomography and positron-emission tomography/computed tomography hardware fusion for staging of patients with lymphoma. Mol Imaging Biol 6:411-416, 2004 35. Antoch G, Freundenberg LS, Beyer T, et al: To enhance or not to enhance? 18 F-FDG and CT contrast agents in dual-modality 18 F-FDG PET/CT. J Nucl Med 45:56S-65S, 2004 36. Tatsumi M, Kitayama H, Sugahara H, et al: Whole-body hybrid PET with 18 F-FDG in the staging of non-hodgkin s lymphoma. J Nucl Med 42:601-608, 2004 37. Hwang K, Park CH, Kim HC, et al: Imaging of malignant lymphomas with F-18 FDG coincidence detection positron emission tomography. Clin Nucl Med 25:789-795, 2000 38. Shankar LK, Hoffman JM, Bacharach S, et al: Consensus recommendations for the use of FDGPET as indicator of therapeutic response in patients in National Cancer Institute trials. J Nucl Med 47:1059-1066, 2006 39. Delbeke D, Coleman RE, Guiberteau MJ, et al: Procedure guidelines for tumor imaging with FDGPET/ CT 1.0. J Nucl Med 47:885-894, 2006 Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów Chociaż wszyscy autorzy wypełnili deklarację ujawniającą, następujący autorzy lub ich najbliższa rodzina wskazali na interesy finansowe. Nie występuje konflikt w odniesieniu do leków czy sprzętu wykorzystanego w badaniu, jeśli nie są oceniane jako część badania. Szczegółowe opisy kategorii ujawniania lub w celu uzyskania szerszej informacji na temat polityki dotyczącej konfliktu interesów ASCO, proszę odnieść się do Oświadczenia Autora i Oświadczenia Dotyczącego Potencjalnego Konfliktu Interesów w sekcji Informacje dla Współpracowników. Autorzy Zatrudnienie Stanowisko kierownicze Konsultant Akcje giełdowe Ali Guermazi Synrac Inc Synrac Inc Synrac Inc Malik E. Juweid Barry A. Siegel Synrac Inc Radiology Corporation of America, Cardinal Heath, Siemens Medical Solutions, Spectrum Dynamics, Tyco Healthcare/Mallinckrodt Radiology Corporation of America Honoraria GE Healthcare, Philips Medical, DMS Imagining, Shering AG, PETNet Radiopharmaceuticals Inc, Eastern Isotopes Inc Fundusze badawcze Świadectwa Inne www.jco.org 379

Juweid i wsp. Wkład poszczególnych autorów Koncepcja i projekt badania: Malik E. Juweid, Sigrid Stroobants, Bruce D. Cheson Wsparcie administracyjne: Bruce D. Cheson Dostarczenie próbek lub umożliwienie dostępu do chorych: Otto S. Hoekstra, Josee M. Zijlstra Zbieranie i gromadzenie danych: Malik E. Juweid, Ingrid Stroobants, Otto S. Hoekstra, Felix M. Mottaghy, Markus Dietlein, Ali Guermazi, Gregory A. Wiseman, Lale Kostakoglu, Klemens Scheidhauer, Ralph Naumann, Karoline Spaepen, Rodney J. Hicks, Josee M. Zijlstra Analiza i interpretacja danych: Malik E. Juweid, Ingrid Stroobants, Otto S. Hoekstra, Felix M. Mottaghy, Markus Dietlein, Ali Guermazi, Gregory A. Wiseman, Lale Kostakoglu, Klemens Scheidhauer, Andreas Buck, Ralph Naumann, Karoline Spaepen, Rodney J. Hicks, Wolfgang A. Weber, Sven N. Reske, Markus Schwaiger, Lawrence H. Schwarz, Josee M. Zijlstra, Barry A. Siegel, Bruce D. Cheson Pisanie manuskryptu: Malik E. Juweid, Ingrid Stroobants, Otto S. Hoekstra, Felix M. Mottaghy, Markus Dietlein, Ali Guermazi, Gregory A. Wiseman, Lale Kostakoglu, Klemens Scheidhauer, Andreas Buck, Karoline Spaepen, Rodney J. Hicks, Lawrence H. Schwarz, Josee M. Zijlstra, Barry A. Siegel, Bruce D. Cheson Ostateczna akceptacja manuskryptu: Malik E. Juweid, Ingrid Stroobants, Otto S. Hoekstra, Felix M. Mottaghy, Markus Dietlein, Ali Guermazi, Gregory A. Wiseman, Lale Kostakoglu, Klemens Scheidhauer, Andreas Buck, Ralph Naumann, Karoline Spaepen, Rodney J. Hicks, Wolfgang A. Weber, Sven N. Reske, Markus Schwaiger, Lawrence H. Schwarz, Josee M. Zijlstra, Barry A. Siegel, Bruce D. Cheson Podziękowania Nasze podziękowania otrzymują dr Volker Diehl i dr Beate Pfistner za organizację i prowadzenie spotkań IHP oraz dr Richard Wahl za wkład, który wniósł do tych wytycznych. 380 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY