RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 169429 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 16.12.2004 0480406.3 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 9/08 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 20.06.2012 Europejski Biuletyn Patentowy 2012/2 EP 169429 B1 (4) Tytuł wynalazku: Farmaceutyczna doustna postać dawkowania zawierająca niesteroidowy lek przeciwzapalny i mająca dobry smak (30) Pierwszeństwo: 19.12.2003 IT MI2003223 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 30.08.2006 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2006/3 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 30.11.2012 Wiadomości Urzędu Patentowego 2012/11 (73) Uprawniony z patentu: Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.p.A., Roma, IT (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 169429 T3 LEONARDO MARCHITTO, Porto Recanati, IT FRANCESCA MARIOTTI, Pesaro, IT LORELLA RAGNI, Chiaravalle, IT (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Zofia Szczepańska LDS ŁAZEWSKI DEPO I WSPÓLNICY SP.K. ul. Mysłowicka 1 01-612 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
1 Z-9682/12 EP 1 694 29 B1 Farmaceutyczna doustna postać dawkowania zawierająca niesteroidowy lek przeciwzapalny i mająca dobry smak 1 20 2 30 3 Opis [0001] Wynalazek niniejszy dotyczy farmaceutycznej doustnej postaci do dawkowania zawierającej nie-steroidowy lek przeciwzapalny (NSAID) i mającej dobry smak. [0002] W szczególności wynalazek niniejszy dotyczy doustnej postaci do dawkowania zawierającej NSAID wybrany z grupy obejmującej ibuprofen, naproksen i flurbiprofen, trometaminę i związek wybrany z grupy obejmującej glicynę, witaminę B6 i ich mieszaniny. [0003] W niniejszym opisie i zastrzeżeniach określenia "NSAID" i "nie-steroidowy lek przeciwzapalny oznaczają ibuprofen, naproksen i flurbiprofen jako mieszaniny racemiczne albo jako czyste lub wzbogacone postacie enancjomeryczne, jak również jako farmaceutycznie dopuszczalne sole. [0004] EP029990 ujawnia farmaceutyczną doustną postać dawkowania zawierającą trometaminę i NSAID sulindak. [000] Wiadomo, że szereg niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID), takich jak ibuprofen, wykazuje działanie chemestetyczne (działanie drażniące) wobec jamy ustnej, gardła i przełyku (Breslin et al. "Ibuprofen as a chemesthetic stimulus: evidence of a novel mechanism of throat irritation", Chem. Sens. 26:-6, 2001). [0006] Sprawia to, że farmaceutyczne postacie do dawkowania do podawania doustnego zawierające ibuprofen, naproksen, flurbiprofen albo ich enancjomery i/lub sole są drażniące i nieprzyjemne, gdy takie postacie farmaceutyczne stanowią na przykład tabletki po części do połykania lub ssania, tabletki rozpuszczalne w ustach, granulaty i proszki do wytwarzania zawiesiny lub rozpuszczane przed aplikowaniem, płyny do płukania ust, aerozole, krople na kaszel, pastylki do ssania, syropy, krople, doustne żele i tym podobne. [0007] W niniejszym opisie i zastrzeżeniach określenie stosowanie doustne obejmuje zarówno systemiczne podawanie doustne, jak i miejscowe podawanie doustne, a określenie postać doustna oznacza farmaceutyczną postać dawkowania do stosowania doustnego. [0008] Prowadzono liczne badania w celu polepszenia tolerancji pacjenta na postacie doustne zawierające ibuprofen, naproksen i flurbiprofen.
2 1 20 2 [0009] Jednakże stwierdzono, że składniki uznane za zdolne do zmniejszania działania drażniącego wobec jamy ustnej, gardła i przełyku nadają również postaciom doustnym właściwości smakowe, takie jak gorycz, słoność i smak ługu, co sprawia, że są nie do zaakceptowania. [00] Tak więc istnieje wciąż duże zapotrzebowanie na składniki zdolne nie tylko do eliminowania działania drażniącego gardło, lecz również nadające akceptowany smak, to jest dobre wrażenie dla podniebienia, dla postaci doustnych bazujących na ibuprofenie, naproksenie lub flurbiprofenie. [0011] Niespodziewanie stwierdzono, że cel ten osiąga się, jeżeli związek wybrany z grupy obejmującej glicynę, witaminę B6 i ich mieszaniny dodaje się do postaci doustnej zawierającej trometaminę i NSAID wybrany z grupy obejmującej ibuprofen, naproksen i flurbiprofen. [0012] Tak więc w pierwszym aspekcie wynalazek niniejszy dotyczy postaci doustnej zawierającej trometaminę i NSAID wybrany z grupy obejmującej ibuprofen, naproksen i flurbiprofen, charakteryzującej się tym, że zawiera również związek wybrany z grupy obejmującej glicynę, witaminę B6 i ich mieszaniny. [0013] Korzystnie ilość trometaminy zawiera się w zakresie od 0,2 do 0 części wagowych na 1 część wagową NSAID. Bardziej korzystnie ilość trometaminy zawiera się w zakresie od 1,4 do 2, części wagowych, a najkorzystniej od 1,4 do 2,2 części wagowych na 1 część wagową NSAID. [0014] Korzystnie ilość glicyny zawiera się w zakresie od 0,01 do 20 części wagowych na 1 część wagową NSAID. Bardziej korzystnie ilość glicyny zawiera się w zakresie od 0,012 do części wagowych na 1 część wagową NSAID. [001] Z kolei także ilość witaminy B6 zawiera się w zakresie od 0,01 do 20 części wagowych, a bardziej korzystnie od 0,012 do części wagowych na 1 część wagową NSAID. [0016] Tolerowanie i smak doustnej postaci według niniejszego wynalazku badano in vivo na ludziach za pomocą niżej opisanych testów porównawczych. [0017] Następujące przykłady mają bliżej wyjaśniać wynalazek, nie ograniczając jednak jego zakresu w żadnej mierze. Przykład porównawczy 1 Roztwór A [0018] Sodowa pochodna ibuprofenu 0,400 ph 7,0-7, Przykład porównawczy 2 Roztwór B [0019] Sodowa pochodna flurbiprofenu 0,20 ph 7,0-7,
3 Przykład porównawczy 3 Roztwór C [0020] Sodowa pochodna naproksenu 0,220 Przykład porównawczy 4 Roztwór D [0021] Sodowa pochodna ibuprofenu 0,400 Trometamina 0,600 Przykład porównawczy Roztwór E [0022] Sodowa pochodna flurbiprofenu 0,20 Trometamina 0,00 Przykład porównawczy 6 Roztwór F [0023] Sodowa pochodna naproksenu 0,220 Trometamina 0,400 Przykład według wynalazku 1 Roztwór G [0024] Ibuprofen 0,400 Trometamina 0,600 Glicyna 0,200
4 Przykład według wynalazku 2 Roztwór H [002] Flurbiprofen 0,20 Trometamina 0,00 Glicyna 0,0 Przykład według wynalazku 3 Roztwór I [0026] Sodowa pochodna naproksenu 0,220 Trometamina 0,400 Glicyna 0,14 Przykład według wynalazku 4 Granulat rozpuszczalny w wodzie (L) [0027] Ibuprofen 80 BP 0,400 Sodowa pochodna sacharyny 0,030 Trometamina 0,600 Aromat cytrynowy Givaudan 96833-1 0,0 Acesulfame K 0,030 Witamina B6 0, Cukier do tabletkowania 3,000 Monopalmitynian sacharozy 0,020 Przykład według wynalazku Aerozol doustny (M) [0028] Flurbiprofen 0,20 Gliceryna FU IX,000 Alkohol etylowy 9,000
Sorbitol 70 7,000 Sodowa pochodna sacharyny 0, Trometamina 0,00 Benzoesan sodu 0, Tween 20 1,000 Aromat miętowy 0,19 Blu patent 0,0006 Glicyna 0,0 Przykład według wynalazku 6 Granulat rozpuszczalny w wodzie (N) [0029] Sodowa pochodna naproksenu 0,220 Sodowa pochodna sacharyny 0,032 Aromat miętowy Givaudan 0,093 Acesulfame K 0,030 Maltitol 1,00 Glicyna 0,14 Sacharoza 1,00 Trometamina 0,400 Testowanie smakowitości [0030] Wybiera się odpowiednio zespół osobników do testowania smakowitości (maskowanie smaku) ocenianych postaci doustnych, ponieważ podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej przez NSAID wykazuje dużą indywidualną różnorodność. I tak, podczas gdy w przypadku niektórych osobników podrażnienie może być słabo zaznaczone, inne określa się jako silne albo bardzo silne (Breslin et al. "Ibuprofen as a chemesthetic stimulus: evidence of a novel mechanism of throat irritation", Chem. Sens. 26:-6, 2001). [0031] Wybiera się więc osoby, które są wyraźnie wrażliwe na działanie drażniące NSAID w niżej opisanym teście. [0032] Roztwory A do C aplikuje się 40 osobom w wieku pomiędzy 20 i 40 lat i podaje się wskazania do prawidłowego określania obserwowanych bodźców drażniących, jak następuje: 1
6 Bodziec Pieczenie Parzenie Kłucie Drętwienie Opis Odczucie wywołane przez otarcie skóry albo przez wystawienie na działanie wysokiej temperatury albo na drażniące działanie alkoholu Krótkie odczucie podobne do użądlenia owada albo ukłucia cierniem Odczucie podobne do spowodowanego przez działanie małych penetrujących igieł Odczucie rozproszone podobne do rozpoczęcia działania znieczulającego (nie brak czucia) 1 20 2 30 [0033] Ponadto 40 osobnikom podaje się instrukcje dotyczące następujących procedur działania: jak określać odczucia obserwowane zgodnie z terminologią określoną w powyższej tabeli, jak przeprowadzać operacje płukania, połykania i rozpylania preparatów i także jak rozpoznawać odczucia związane z podłożem spowodowane przez preparaty wolne od substancji czynnej. [0034] Każdy z 40 osobników proszony jest również o przestrzeganie niżej podanego standardowego sposobu postępowania podczas przyjmowania preparatów: przyjąć łyk ml odmineralizowanej wody, przetrzymać w ustach w ciągu sekund i następnie przełknąć go, przyjąć łyk ml roztworu, przetrzymać w ustach w ciągu sekund i następnie przełknąć go. [003] Następnie każdy z 40 osobników jest proszony o ocenę intensywności podrażnienia jamy ustnej i obserwowanego smaku w czasie 0, po 30 sekundach, 1 minucie i minutach po aplikowaniu i zaznacza się 3 punkty dla tych, którzy określają odczucie jako silne, 2 punkty dla tych, którzy określają odczucie jako umiarkowane, 1 punkt dla tych, którzy określają odczucie jako łagodne i 0 punktów dla tych, którzy określają, że preparat nie wywołuje żadnych odczuć. [0036] Wybiera się tylko 18 osobników, którzy uzyskali więcej niż 40 punktów i którzy są więc bardziej wrażliwi na percepcję nieprzyjemnych odczuć wywoływanych przez NSAID. [0037] Tych 18 osobników prosi się o ocenę smakowitości roztworów D do F, jak również wodnych roztworów granulatów L i N oraz aerozolu doustnego M. [0038] Postępuje się i ocenia punkty w sposób wyżej opisany, z tym, że w przypadku aerozolu pacjenci rozpylają do ust dwie porcje po 200 µl i następnie połykają rozpylony aerozol, natomiast w przypadku granulatu każdemu pacjentowi podaje się zawartość saszetki (średnia masa = 4,33 g) rozpuszczoną w 0 ml wody i miesza się w ciągu 30 sekund. [0039] Ponadto czas oceniania jest dłuższy, ponieważ 18 osobników prosi się o ocenę intensywności podrażnienia ust i percepcji smaku w czasie 0, po 30 sekundach, 1 minucie, 2 minutach, 3 minutach, minutach, minutach i 1 minutach po aplikowaniu. [0040] Sumę ocen (0-1 minut) odpowiednio dla pieczenia, parzenia, kłucia i drętwienia itp. oblicza się dla każdego osobnika wraz z sumą ocen (0-1 minut) dla wszystkich odczuć. Parametry te poddaje się analizie metodą oznaczonego uszeregowania Wilcoxona dla porównania roztworów i postaci doustnych zawierających tę samą substancję czynną. Końcowe wyniki przedstawione są w następującej tabeli.
7 Tabela Kompozycja Substancja czynna Wynik Roztwór A Ibuprofen 21 Roztwór D " 16 Roztwór G " 11 Granulat L " 8 Roztwór B Flurbiprofen 1 Roztwór E " 12 Roztwór H " 9 Aerozol doustny M " 6 Roztwór C Naproksen 20 Roztwór F " 17 Roztwór I " Granulat N " 7 1 [0041] Ocena kompozycji zawierających ibuprofen wskazuje, że roztwór G i roztwór granulatu L według wynalazku są mniej drażniące i nieprzyjemne i wykazują lepszą smakowitość niż roztwory porównawcze A i D nie tylko w przypadku poszczególnych rozważanych odczuć, lecz także w przypadku sumy ocen uzyskanych dla wszystkich odczuć. [0042] Ocena kompozycji zawierających flurbiprofen wskazuje, że roztwór H i aerozol doustny M według wynalazku są mniej drażniące i nieprzyjemne i wykazują lepszą smakowitość niż roztwory porównawcze B i E nie tylko w przypadku poszczególnych rozważanych odczuć, lecz także w przypadku sumy ocen uzyskanych dla wszystkich odczuć. [0043] Ocena kompozycji zawierających naproksen wskazuje, że roztwór I i roztwór granulatu N według wynalazku są mniej drażniące i nieprzyjemne i wykazują lepszą smakowitość niż roztwory porównawcze C i F nie tylko w przypadku poszczególnych rozważanych odczuć, lecz także w przypadku sumy ocen uzyskanych dla wszystkich odczuć. Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F.S.p.A, Włochy Pełnomocnik:
8 Z-9682/12 EP 1 694 29 B1 Zastrzeżenia patentowe 1. Farmaceutyczna doustna postać dawkowania zawierająca trometaminę i NSAID wybrany z grupy obejmującej ibuprofen, naproksen i flurbiprofen, znamienna tym, że ponadto zawiera związek wybrany z grupy obejmującej glicynę, witaminę B6 i ich mieszaniny. 2. Farmaceutyczna doustna postać dawkowania według zastrz.1, znamienna tym, że zawiera od 0,2 do 0 części wagowych trometaminy na jedną część wagową NSAID. 3. Farmaceutyczna doustna postać dawkowania według zastrz.1, znamienna tym, że zawiera od 1,4 do 2, części wagowych trometaminy na jedną część wagową NSAID. 4. Farmaceutyczna doustna postać dawkowania według zastrz.1, znamienna tym, że zawiera od 1,4 do 2,2 części wagowych trometaminy na jedną część wagową NSAID.. Farmaceutyczna doustna postać dawkowania według któregokolwiek z zastrz.1 do 4, znamienna tym, że zawiera od 0,01 do 20 części wagowych glicyny na jedną część wagową NSAID. 6. Farmaceutyczna doustna postać dawkowania według zastrz., znamienna tym, że zawiera od 0,012 do części wagowych glicyny na jedną część wagową NSAID. 7. Farmaceutyczna doustna postać dawkowania według któregokolwiek z zastrz.1 do 6, znamienna tym, że zawiera od 0,01 do 20 części wagowych witaminy B6 na jedną część wagową NSAID. 8. Farmaceutyczna doustna postać dawkowania według zastrz.7, znamienna tym, że zawiera od 0,012 do części wagowych witaminy B6 na jedną część wagową NSAID. 9. Farmaceutyczna doustna postać dawkowania według któregokolwiek z zastrz.1 do 8, znamienna tym, że stanowi rozpuszczalny w wodzie granulat.. Farmaceutyczna doustna postać dawkowania według któregokolwiek z zastrz.1 do 8, znamienna tym, że stanowi aerozol. Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F.S.p.A, Włochy Pełnomocnik: