(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11)

RZECZPOSPOLITA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 190733 POLSKA (2 1 ) Numer zgłoszenia 335089 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia- 03.02.1998 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego 03.02.1998, PCT/EP98/00648 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 13.08.1998, WO98/34612, PCT Gazette nr 32/98 ( 5 1 ) IntCl7 A61K 31/192 A61K 31/454 A61P 25/06 (54)Zastosowanie przeciwmigrenowej kombinacji i kompozycja farmaceutyczna do leczenia migreny (30) Pierwszeństwo: 06.02.1997,GB,9702392.3 (73) Uprawniony z patentu: THE BOOTS COMPANY PLC, Nottingham, GB (43) Zgłoszenie ogłoszono: 10.04.2000 BUP 08/00 (72) Twórcy wynalazku: Mahendra Govin Pankhania, Nottingham, GB Saruhan Yurdakul, Nottingham, GB (45) o udzieleniu patentu ogłoszono: 30.12.2005 WUP 12/05 (74) Pełnomocnik: Ostrowska Elżbieta, POLSERVICE Sp z o o PL 190733 B1 (57) 1. Zastosowanie przeciwmigrenowej kombinacji terapeutycznie skutecznej ilości ibuprofenu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i terapeutycznie skutecznej ilości domperidonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, która nie zawiera żadnego środka zobojętniającego kwas, do wytwarzania leku do leczenia migreny 12 Kompozycja farmaceutyczna do leczenia migreny zawierająca środek przeciwbólowy, środek przeciwwymiotny, farmacetycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, znamienna tym, ze zawiera jako środek przeciwbólowy terapeutycznie skuteczną ilość ibuprofenu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo enancjomeru i, jako środek przeciwwymiotny, terapeutycznie dopuszczalną ilość domperidonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przy czym farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik nie zawiera żadnego składnika zobojętniającego kwas

2 190 733 Zastosowanie przeciwmigrenowej kombinacji i kompozycja farmaceutyczna do leczenia migreny Zastrzeżenia patentowe 1 Zastosowanie przeciwmigrenowej kombinacji terapeutycznie skutecznej ilości ibuprofenu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i terapeutycznie skutecznej ilości domperidonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, która nie zawiera żadnego środka zobojętniającego kwas, do wytwarzania leku do leczenia migreny. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym zapewnia się lek do podawania dziennie 200-3200 mg ibuprofenu lub równoważnej ilości jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo enancjomeru i 10-100 mg domperidonu lub równoważnej ilości jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym zapewnia się lek do podawania dziennie 200-3200 mg ibuprofenu lub równoważnej ilości jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo enancjomeru i 20-100 mg domperidonu lub równoważnej ilości jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym zapewnia się lek do podawania więcej niz jednej dawki dziennie, przy czym każda dawka zawiera 50-800 mg ibuprofenu lub równoważną ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo enancjomeru i 5-50 mg domperidonu lub równoważną ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. 5. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym zapewnia się lek do podawania więcej niz jednej dawki dziennie, przy czym każda dawka zawiera 50-400 mg ibuprofenu lub równow ażną ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo enancjomeru i 5-25 mg domperidonu lub równoważną ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. 6. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym zapewnia się lek do podawania więcej niz jednej dawki dziennie, przy czym każda dawka zawiera 200-400 mg ibuprofenu lub równow ażną ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo enancjomeru i 5-20 mg domperidonu lub równoważną ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. 7. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym zapewnia się lek zawierający 25-400 mg ibuprofenu lub równoważną ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo enancjomeru i 2,5-25 mg domperidonu lub równoważną ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. 8. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym zapewnia się dawkę jednostkową zawierającą 25-200 mg ibuprofenu lub równoważną ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo enancjomeru i 2,5-12,5 mg domperidonu lub równoważną ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. 9. Zastosowanie według zastrz 1 albo 8, w którym zapewnia się dawkę jednostkową zawierającą 100-200 mg ibuprofenu lub równoważną ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo enancjomeru i 2,5-10 mg domperidonu lub równoważną ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli 10. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym zapewnia się lek do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego dopoliczkowego lub miejscowego. 11. Zastosowanie według zastrz. 10, w którym zapewnia się lek w postaci tabletki, kapsułki lub czopka. 12 Kompozycja farmaceutyczna do leczenia migreny zawierająca środek przeciwbólowy, środek przeciwwymiotny, farmacetycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, znamienna tym, ze zawiera jako środek przeciwbólowy terapeutycznie skuteczną ilość ibuprofenu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo enancjomeru i, jako środek przeciwwymiotny, terapeutycznie dopuszczalną ilość domperidonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przy czym farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik nie zawiera żadnego składnika zobojętniającego kwas.

190 733 3 13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, ze zawiera 25-400 mg ibuprofenu lub równoważnej ilości jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo enancjomeru i 2,5-25 mg domperidonu lub równoważnej ilości jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. 14. Kompozycja według zastrz. 12 albo 13, znamienna tym, ze zawiera 25-200 mg ibuprofenu lub równoważnej ilości jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo enancjomeru i 2,5-12,5 mg domperidonu lub równoważnej ilości jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. 15. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, ze zawiera 100-200 mg ibuprofenu lub równoważnej ilości jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo enancjomeru i 2,5-10 mg domperidonu lub równoważnej ilości jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. 16. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, ze jest w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego, dopoliczkowego lub miejscowego. 17 Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, ze jest w postaci tabletki, kapsułki lub czopka. * * * Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie przeciwmigrenowej kombinacji i kompozycja farmaceutyczna do leczenia migreny. Ibuprofen, to znaczy kwas 2(4-izobutylofenylo)propionowy, jest dobrze znanym lekiem o właściwościach przeciwbólowych, przeciwzapalnych i przeciwgorączkowych. W handlu dostępny bywa zwykle w postaci ibuprofenu racemicznego (jednakowe ilości enancjomerów S(+)-ibuprofenu i R(-)-ibuprofenu. Można go również wytwarzać w oczyszczonej postaci każdego z enancjomerów, zwłaszcza S(+)-ibuprofenu, który uważa się za czynną postać ibuprofenu racemicznego. Ibuprofen dostępny jest również w postaci soli, na przykład soli sodowej lub lizynowej ibuprofenu. Ibuprofen jest sprzedawany na recepty (na przykład Brufen (RTM)), głównie w celu leczenia bólów i chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kości i stawów, ból pooperacyjny, ból poporodowy i urazy tkanek miękkich, zwykle w dawkach do 3200 mg dziennie. Ibuprofen dostępny jest również jako lek sprzedawany bez recepty (na przykład Nurofen (RTM)), głównie w celu leczenia bólu i gorączki, na przykład w przypadkach bólu głowy, migreny, bólu reumatycznego, bólów mięśniowych, bólów krzyza, nerwobólów, bolesnych miesiączek, bólu zębów oraz przeziębień, zwykle w dawkach do 1200 mg dziennie. Dostępne w handlu tabletki ibuprofenu zawierają zwykle 200 mg, 400 mg, 600 mg łub 800 mg ibuprofenu racemicznego. Przy stosowaniu enancjomeru lub soli ibuprofenu można stosować taką ilość substancji czynnej, aby uzyskać ten sam efekt terapeutyczny, co przy zastosowaniu obecnie dostępnych dawek ibuprofenu racemicznego. W dalszym ciągu niniejszego opisu pojęcie ibuprofen oznacza do wolny enancjomer ibuprofenu lub mieszaniny enancjomerów, w tym mieszaninę racemiczną. Domperidon, to znaczy 5-chloro-1 -[ 1 -[3-(2,3-dihydro-2-okso-1 H-benzoimidazolilo-1 )propylo-4-piperydynylo]-1,3-dihydro-2h-benzoimidazolon-2, jest dobrze znanym lekiem o właściwościach przeciwwymiotnych. Domperidon jest sprzedawany na recepty [na przykład Motilium (RTM)] w tabletkach do leczenia czynnościowej niestrawności w dawkach do 80 mg dziennie lub w postaci tabletek, zawiesiny lub czopków do leczenia nudności i wymiotów, w dawkach do 120 mg dziennie. Zamiast samego domperidonu można stosować jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, na przykład sól maleimanową domperidonu. W tym przypadku ilość substancji czynnej modyfikuje się tak, aby podać równoważną ilość zasady. Pacjenci cierpiący na migrenę odczuwają korzystną ulgę w objawach migreny po przyjęciu ibuprofenu i domperidonu według niniejszego wynalazku. W kanadyjskim opisie patentowym nr CA-A-2020018 opisano preparaty farmaceutyczne do leczenia migreny, które zawierają trzy istotne składniki, mianowicie środek przeciwbólowy, środek przeciwwymiotny i co najmniej jeden związek zobojętniający kwas. Korzystnym środkiem przeciwbólowym jest paracetamol, korzystnym środkiem przeciwymiotnym jest dimenhydrynat, a korzystnym związkiem zobojętniającym kwas jest mieszanina wodorotlenku

4 190 733 magnezu i glinu. Obecność środka zobojętniającego kwas jest istotną cechą kompozycji ujawnionej w tym opisie. W szczególności, środek zobojętniający kwas wzmacnia motorykę układu zołądkowo-jelitowego i pobudza niczym nie zahamowane wchłanianie acetaminofenu (paracetamolu) do jelita cienkiego. Zasugerowano inne środki przeciwbólowe, w tym ibuprofen, ale nie został on zilustrowany przykładem. Zasugerowano inne środki przeciwwymiotne, w tym domperidon, ale nie został on zilustrowany przykładem. Stwierdzono, że środek przeciwwymiotny, taki jak metoklopramid mógłby być podawany pacjentom cierpiącym na migrenę i, ze następnie 10-20 minut później powinien być podany środek przeciwbólowy, taki jak kwas acetylosalicylowy (aspiryna), paracetamol, naproksen, ibuprofen, diklofenak lub metamizol [patrz: Oesterreichische Aerztezeitung 49, 26-30 (1944)]. Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie przeciwmigrenowej kombinacji terapeutycznie skutecznej ilości ibuprofenu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i terapeutycznie skutecznej ilości domperidonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, która nie zawiera żadnego środka zobojętniającego kwas, do wytwarzania leku do leczenia migreny. W korzystnym zastosowaniu według wynalazku zapewnia się lek do podawania dziennie 200-3200 mg ibuprofenu lub równoważnej ilości jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo enancjomeru i 10-100 mg domperidonu lub równoważnej ilości jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. W korzystnym zastosowaniu według wynalazku, zapewnia się lek do podawania dziennie 200-3200 mg ibuprofenu lub równoważnej ilości jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo enancjomeru i 20-100 mg domperidonu lub równoważnej ilości jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. W korzystnym zastosowaniu według wynalazku, zapewnia się lek do podawania więcej niz jednej dawki dziennie, przy czym każda dawka zawiera 50-800 mg ibuprofenu lub równoważną ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo enancjomeru i 5-50 mg domperidonu lub równoważną ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. W korzystnym zastosowaniu według wynalazku zapewnia się lek do podawania więcej niz jednej dawki dziennie, przy czym każda dawka zawiera 50-400 mg ibuprofenu lub równoważną ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo enancjomeru i 5-25 mg domperidonu lub rów now ażną ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. W korzystnym zastosowaniu według wynalazku, zapewnia się lek do podawania więcej niz jednej dawki dziennie, przy czym każda dawka zawiera 200-400 mg ibuprofenu lub równoważną ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo enancjomeru i 5-20 mg domperidonu lub rów noważną ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. W korzystnym zastosowaniu według wynalazku zapewnia się lek zawierający 25-400 mg ibuprofenu lub równoważną ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo enancjomeru i 2,5-25 mg domperidonu lub równoważną ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. W korzystnym zastosowaniu według wynalazku zapewnia się dawkę jednostkow ą zawierającą 25-200 mg ibuprofenu lub równoważną ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo enancjomeru i 2,5-12,5 mg domperidonu lub równoważną ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. W korzystnym zastosowaniu według wynalazku zapewnia się dawkę jednostkow ą zawierającą 100-200 mg ibuprofenu lub równoważną ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo enancjomeru i 2,5-10 mg domperidonu lub równoważną ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. W korzystnym zastosowaniu według wynalazku zapewnia się lek do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego dopoliczkowego lub miejscowego W korzystnym zastosowaniu według wynalazku zapewnia się lek w postaci tabletki, kapsułki lub czopka. Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do leczenia migreny zawierająca środek przeciwbólowy, środek przeciwwymiotny, farmacetycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, która według wynalazku zawiera jako środek przeciwbólowy terapeutycznie skuteczną ilość ibuprofenu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo enancjomeru i, jako środek przeciwwymiotny, terapeutycznie dopuszczalną ilość domperidonu lub jego

190 733 5 farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przy czym farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik nie zawiera żadnego składnika zobojętniającego kwas. Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera 25-400 mg ibuprofenu lub równoważnej ilości jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo enancjomeru i 2,5-25 mg domperidonu lub równoważnej ilości jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera 25-200 mg ibuprofenu lub równoważnej ilości jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo enancjomeru i 2,5-12,5 mg domperidonu lub równoważnej ilości jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera 100-200 mg ibuprofenu lub równoważnej ilości jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo enancjomeru i 2,5-10 mg domperidonu lub równoważnej ilości jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Korzystnie, kompozycja według wynalazku jest w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego, dopoliczkowego lub miejscowego. Korzystnie, kompozycja według wynalazku jest w postaci tabletki, kapsułki lub czopka. W dalszym ciągu niniejszego opisu korzystnych postaci dawkowych zawierających oba leki aktywne, pojęcie aktywna kombinacja oznacza połączenie ibuprofenu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i domperidonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Aktywna kombinacja może zawierać oba leki w ścisłej mieszaninie, lecz może również stanowić połączenie, w którym oba leki utrzymuje się oddzielnie, na przykład poprzez powlekanie jednego lub obu leków lub fizyczne oddzielenie obu leków, poprzez na przykład zastosowanie tabletki dwuwarstwowej, w której w każdej warstwie znajduje się jeden lek. Czynną kombinację można wytwarzać poprzez odpowiednie mieszanie przed dodaniem do innych składników korzystnej postaci dawkowej lub można je wytwarzać in situ w czasie wytwarzania korzystnych postaci dawkowych poprzez oddzielne dodawanie obu leków do innych składników postaci dawkowych. W czynnej kombinacji należy zastosować taką ilość każdego z leków, aby przy przyjmowaniu przez pacjenta kompozycji farmaceutycznych według wynalazku według zaleceń przyjmował on korzystną dawkę całkowitą każdego z leków. Korzystnie, kompozycje farmaceutyczne podaje się w dawkach podzielonych, tak ze każda dawka zapewnia od 50 do 800 mg (korzystniej 50-400, najkorzystniej 200-400) mg ibuprofenu i 5-50 (korzystniej 5-25, najkorzystniej 5-20) mg domperidonu. Dlatego tez, jeżeli za każdym razem podaje się dwie postacie dawkowe, powinny one zawierać od 25 do 400 (korzystnie 25-200, korzystniej 100-200) mg ibuprofenu i 2,5-25 (korzystnie, 2,5-12,5, korzystniej 2,5-10) mg domperidonu (lub równoważne ilości ich soli). Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo, podpoliczkowo lub miejscowo korzystnie doustnie. Korzystnie, kompozycje farmaceutyczno według wynalazku można wytwarzać w dowolnej znanej postaci kompozycji farmaceutycznych do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego, podpoliczkowego lub miejscowego. Farmaceutycznie dopuszczalne rozcieńczalniki lub nośniki do zastosowania w takich kompozycjach są dobrze znane ze stanu techniki Kompozycje według wynalazku m ogą zawierać 1-99 aktywnej kombinacji. Korzystnymi kompozycjami według niniejszego wynalazku są stałe preparaty do podawania doustnego. Stałe preparaty według wynalazku korzystnie wytwarza się w jednostkowych postaciach dawkowych i stanow ią one znane postacie farmaceutyczne do takiego podawania, na przykład tabletki i kapsułki. Korzystnie, tabletki można wytwarzać poprzez zmieszanie aktywnej kombinacji z obojętnym rozcieńczalnikiem, na przykład fosforanem wapniowym, w obecności substancji rozsadzających, na przykład skrobi kukurydzianej, i substancji poślizgowych, na przykład stearynianu magnezowego, i tabletkowanie mieszaniny znanymi sposobami. Tabletki takie można, jeżeli jest to korzystne, zaopatrywać w powłoki dojelitowe znanymi sposobami, na przykład poprzez zastosowanie octanoftalanu celulozy. Podobnie, można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami kapsułki, na przykład twarde lub miękkie kapsułki żelatynowe, zawierające aktywną kombinację, ewentualnie w postaci kulek, z dodatkiem zarobek lub bez tego dodatku, i, jeżeli jest to korzystne, zaopatrywać je w powłoki dojelitowe znanymi sposobami. Tabletki można wytwarzać sposobami znanymi specjalistom tak, aby uzyskać kontrolowane uwalnianie związku według wynalazku. Do innych preparatów do podawania doustnego należą zawiesiny olejowe, zawierające związek według niniejszego

6 190 733 wynalazku w odpowiednim oleju roślinnym, na przykład w oleju arachidowym, lub wodne roztwory lub zawiesiny. Korzystnie, stały preparat zawiera: a) 10-99% aktywnej kombinacji; b) 1-90% rozcieńczalnika i c) 0,1-10% substancji poślizgowej, d) 0,1-15% substancji rozsadzającej i ewentualnie e) 0,1-15% substancji wiążącej. Ewentualnie można dodać 0,1-10% substancji poprawiającej płynność. Do korzystnych rozcieńczalników należą: laktoza, fosforan wapniowy, dekstryna, celuloza mikrokrystaliczna, sacharoza, skrobia, skrobia zmodyfikowana, siarczan wapniowy lub ich mieszaniny. Do korzystnych substancji poślizgowych należą: stearynian magnezowy, kwas stearynowy, stearynian wapniowy, sól sodowa fumaranu stearylowego (nazwa handlowa: PRUV), uwodornione oleje roślinne lub ich mieszaniny Korzystnie, substancję poślizgowa stanowi stearynian magnezowy lub kwas stearynowy. Do korzystnych substancji rozsadzających należą: skrobia kukurydziana, sól sodowa glikolanu skrobi, niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza, kwas alginowy, sól wapniowa karboksymetylocelulozy, sól sodowa kroskarmelozy lub ich mieszaniny. Do korzystnych substancji wiążących należą: poliwinylopirolidon, żelatyna, hydroksypropylometyloceluloza, skrobia lub ich mieszaniny. Korzystnie, substancję wiążącą stanowi poliwinylopirolidon. Do korzystnych substancji poprawiających płynność należy talk i koloidalny dwutlenek krzemu. Specjalista doceni, ze jedna zaróbka może mieć więcej, niż jedną funkcję, na przykład skrobia kukurydziana może działać jako rozcieńczalnik, substancja wiążąca lub substancja rozsadzająca. Do postaci o kontrolowanym uwalnianiu kompozycji według niniejszego wynalazku należą szybko uwalniające się preparaty, takie jak rozpuszczalne granulki lub kapsułki z wypełnieniem płynnym, o szybkim uwalnianiu, preparaty o opóźnionym uwalnianiu, na przykład tabletki z pow łoką dojelitową, na przykład z octanoftalanu celulozy, i w szczególności preparaty o przedłużonym uwalnianiu. Specjaliści znają wiele typów preparatów o przedłużonym uwalnianiu. Typowo, aktywną kombinację można zamykać w kapsułki z powłoką opóźniającą uwalnianie, na przykład z kopolimeru eteru celulozy i akrylany, lub można go wiązać z cząstkami o małym rozmiarach, na przykład z kulkami z żywicy jonowymiennej. Zamiast tego, aktywną kombinację można włączyć do matrycy zawierającej środek opóźniający uwalnianie, taki jak żywica hydrofilowa, na przykład żywica ksantanowa, pochodna celulozy, na przykład hydroksyprolometyloceluloza, lub polisacharyd, wosk lub materiał plastyczny Sposoby te m ogą zapewnić przedłuzony poziom we krwi ibuprofenu i domperidonu, kontrolując na przykład erozję, pęcznienie, rozpad i rozpuszczanie preparatu w przewodzie pokarmowym. Aktywną kombinację można wytwarzać w formie stałej postaci dawkowej, w której oba leki aktywne są oddzielone. Na przykład postać dawkowa może stanowić tabletkę dwuwartswową, w której w każdej warstwie znajduje się jeden lek. Poszczególne warstwy można wytwarzać w taki sposób, aby zapewnić optymalny profil uwalniania każdego leku. Preparaty z wypełnieniem płynnym, na przykład wypełnieniem z lepkiej cieczy, ciekłej pasty lub cieczy tiksotropowej, również nadają się do podawania doustnego. Preparaty z wypełnieniem płynnym można wytwarzać poprzez zmieszanie aktywnej kombinacji z pewnymi estrami kwasów tłuszczowych naturalnych olejów roślinnych, na przykład z gamy Gelucire (nazwa handlowa) firmy Gattefosse, dla uzyskania rozmaitej prędkości uwalniania. Korzystnie, kapsułka z wypełnieniem płynnym zawiera a) 10-80%) aktywnej kombinacji i b) 20-90% estru kwasu tłuszczowego jako zarobki, zawierającej jeden lub kilka estrów poliowych i trójglicerydy kwasów tłuszczowych naturalnych olejów roślinnych. Preparaty stałe przeznaczone do musowania w kontakcie z woda do wytworzenia musującego roztworu lub zawiesiny również nadają się do podawania doustnego. Korzystnie preparat musujący zawiera a) 1-50% aktywnej kombinacji i b) farmaceutycznie dopuszczalny kwas i zasadę, zapewniające musowanie. Preparat taki można wytwarzać w postaci tabletek lub granulek. Korzystnie, preparaty musujące zawierają dodatkowo składnik maskujący smak, na przykład substancję słodzącą, zapachową, argininę, węglan sodowy lub dwuwęglan sodowy. Korzystne kompozycje według niniejszego wynalazku stanowią stałe preparaty niemusujące. Korzystnie, płynne preparaty do podawania doustnego zawierają: a) 0,1-10% aktywnej kombinacji, ewentualnie jako cząstki powlekane b) 1-50% rozcieńczalnika c) wodę do 100%

190 733 7 Ewentualnie preparat może zawierać substancje zawieszające, zagęszczające, współrozpuszczalmki, takie jak alkohol, i/lub substancje konserwujące Do korzystnych rozcieńczalników należą substancje słodzące, na przykład sorbit, ksylit, sacharoza, lub LYCASIN (zarejestrowana nazwa handlowa Roquette). Do korzystnych substancji zawieszających lub zagęszczających należą żywice celulozowe, agar lub żywice naturalne, na przykład żywica ksantanowa. Można dodawać substancje poprawiające smak lub substancje maskujące smak, znane specjalistom, na przykład sacharyna, sól sodowa sacharyny, acesulfam K lub aspartam. Preparaty do stosowania miejscowego można wytwarzać po przez rozproszenie aktywnej kombinacji w farmaceutycznie dopuszczalnym kremie, maści lub zelu. Korzystny krem można wytwarzać poprzez włączenie aktywnej kombinacji do zarobki do stosowania miejscowego, takiej jak wazelina żółta i/lub jasna parafina ciekła, rozproszona w medium wodnym przy użyciu środków powierzchniowo czynnych Korzystny krem zawiera a) 1-15% aktywnej kombinacji; b) 5-40% fazy olejowej c) 5-15% substancji emulgującej d) 30-85% wody. Do korzystnych faz olejowych należą wazelina żółta i/lub jasna parafina ciekła. Zamiast tego aktywną kombinację można rozprowadzić w podłożu zawierającym a) 10-40% podłoża samoemulgującego b) 60-90% wody, dla wytworzenia kremu. Przykłady podłoża samoemulgującego stanowią LABRAFILL i GELOT (nazwy handlowe firmy Gattefosse). Maść można wytwarzać poprzez zmieszanie aktywnej kombinacji z zaróbką do stosowania miejscowego, taką jak olej mineralny, wazelina żółta i/lub wosk, na przykład wosk parafinowy lub wosk pszczeli. Korzystna maść zawiera a) 1-15% aktywnej kombinacji i b) zaróbkę do stosowania miejscowego do 100%. Zel można wytwarzać poprzez zmieszanie aktywnej kombinacji z zaróbką do stosowania miejscowego zawierającą substancję żelującą, na przykład zasadowy Carbomer BP, w obecności wody. Korzystne zele zawierają a) 1-15% aktywnej kombinacji; b) 1-20% substancji żelującej; c) 0,01-10% substancji konserwującej i d) wodę do 100%). K o- rzystnie, substancja żelująca zawiera 0,1-10%) karbomeru i substancję zobojętniającą. Korzystne preparaty do stosowania miejscowego mogą również zawierać matrycę, w której rozproszona jest aktywna kombinaja, tak ze związki pozostają w kontakcie ze skórą w celu przezskórnego podawania związków, na przykład w postaci plastra lub okładu. Korzystny preparat przezskórny można wytwarzać poprzez zmieszanie aktywnej kombinacji z zaróbką do stosowania miejscowego, ta k ą jak opisane powyżej, wraz z potencjalnym promotorem wchłaniania przezskórnego, takim jak sulfotlenek dimetylowy, glikol propylenowy lub olejek miętowy. Kompozycje według wynalazku korzystne do podawania doodbytniczego stanowią postacie leków przeznaczone do takiego podawania, na przykład czopki z podłożem z glikolu polietylenowego lub glicerydów półsyntetycznych. Korzystnie, preparat w postaci czopka zawiera 10-30%) aktywnej kombinacji i 70-90% nośnika, przy czym nośnik stanowi podłoże zawierające glikol polietylenowy lub gliceryd półsyntetyczny. Kompozycje według wynalazku korzystne do podawania pozajelitowego stanowią postacie leków przeznaczone do takiego podawania, na przykład jałowe zawiesiny lub jałowe roztwory aktywnej kombinacji w korzystnym rozpuszczalniku. Preparaty aerozolowe można wytwarzać poprzez rozpuszczenie aktywnej kombinacji w płynnym medium, które może także zawierać inne składniki, takie jak substancje stabilizujące, buforujące, smakowe, słodzące, barwiące i konserwujące. Na przykład, aerozol można wytwarzać poprzez rozpuszczenie rozpuszczalnych w wodzie składników w wodzie, a składników nierozpuszczalnych w wodzie we współrozpuszczalniku (na przykład alkoholu). Obie fazy następnie miesza się, powstałą mieszaninę filtruje i umieszcza w pojemnikach do stosowania. Pojemniki do stosowania m ogą być zaopatrzone w ręczny mechanizm rozpylający odmierzone dawki leku, lub tez pojemnik może zawierać propelent pod ciśnieniem i być zaopatrzony w odpowiedni zawór rozpylający Aerozol i pojemnik do stosowania mogą być przystosowane do donosowego podawania aerozolu. W niektórych preparatach korzystne może być zastosowanie aktywnej kombinacji w postaci cząstek o bardzo małych wymiarach, na przykład takich, jakie wytwarza się poprzez m ielenie fluidyzacyjne.

8 190 733 W kompozycjach według wynalazku, oprócz składników aktywnej kombinacji, mogą, jeżeli jest to korzystne, być obecne inne farmakologicznie zgodne składniki czynne i/lub substancje wzmagające działanie leków. Wynalazek zilustrowano w ponizszych przykładach, które nie ograniczają jego zakresu. W przykładach składniki uzyskano ze źródeł podanych poniżej. Celuloza mikrokrystaliczna jest dostępna w firmie FMC Corporation pod nazwą handlową Avicel P H. 101 Poliwinylopirolidon jest dostępny w firmie GAF (GB) Limited pod nazwą handlową Plasdone K29-32 Sól sodowa kroskarmelozy jest dostępna w firmie FMC Corporation pod nazwą handlową Ac-Di-Sol. Koloidalny dwutlenek krzemu jest dostępny w firmie Degussa pod nazw ą handlową Aerosil 200. Sól wapniowa karboksymetylocelulozy jest dostępna w firmie Carnation Gums (Londyn) pod nazwą handlową ECG 505. Przykład 1 Przykładowy preparat zawiera następujące składniki: Ibuprofen 57 Domperidon 2,85 Trójfosforan wapniowy 20,15 Celuloza mikrokrystaliczna 6 Poliwinylopirolidon (Plasdone) 3 Sól sodowa kroskarmelozy 10 Kwas stearynowy 1 Preparat wytwarza się w następujących etapach: a) ibuprofen, domperidon, trójfosforan wapniowy, sól sodową kroskarmelozy i celulozę mikrokrystaliczną przesiewa się i miesza do uzyskania jednorodnej mieszaniny; b) mieszaninę granuluje się poliwinylopirolidonem i następnie suszy; c) wysuszone granulki miesza się z kwasem stearynowym; d) zwilzone granulki prasuje się do wytworzenia rdzeni tabletek, z których każdy zawiera 200 mg ibuprofenu i 10 mg domperidonu, lub każdy zawiera 400 mg ibuprofenu i 20 mg domperidonu, i e) rdzenie tabletek powleka się powłoką zawierającą następujące składniki: Hydroksypropylometyloceluloza 65 Dwutlenek tytanu 20 Talk 15 Przykład 2 W sposób opisany w przykładzie 1 wytwarza się preparat z przykładu 2, zawierający następujące składniki w postaci tabletek, z których każda zawiera 200 mg ibuprofenu i 5 mg domperidonu, lub każda zawiera 400 mg ibuprofenu i 10 mg domperidonu. Ibuprofen 60 Domperidon 1,5 Trójfosforan wapniowy 18,5 Celuloza mikrokrystaliczna 5,9 Poliwinylopirolidon (Plasdone) 3,9 Sól sodowa kroskarmelozy 9,6 Kwas stearynowy 0,6

190 733 9 Przykład 3 Przykładowy preparat zawiera następujące składniki: Ibuprofen 60,4 Zasada domperidonu (w postaci 1,51 soli maleinianowej) Trójfosforan wapniowy 18,2 Celuloza mikrokrystaliczna 6 Poliwinylopirolidon Plasdone) 3,6 Sól sodowa kroskarmelozy 9,7 Stearynian magnezowy 0,6 Preparat wytwarza się w następujących etapach. a) maleinian domperidonu i celulozę mikrokrystaliczną rozciera się na proszek, b) ibuprofen, trójfosforan wapniowy, sól sodową kroskarmelozy i roztartą mieszaninę z punktu (a) przesiewa się i miesza do uzyskania jednorodnej mieszaniny; c) mieszaninę granuluje się roztworem poliwinylopirolidonu w propanolu-2 i następnie suszy; d) wysuszone granulki miesza się ze stearynianem magnezowym; e) zwilzone granulki prasuje się do wytworzenia rdzeni tabletek, z których każdy zawiera 200 mg ibuprofenu i 5 mg zasady domperidonu w postaci soli maleinianowej, lub każdy zawiera 400 mg ibuprofenu i 10 mg zasady domperidonu w postaci soli maleinianowej, i f) rdzenie tabletek powleka się pow łoką zawierającą następujące składniki: 400 mg ibuprofenu i 10 mg zasady domperidonu w postaci soli maleinianowej, i g) rdzenie tabletek powleka się pow łoką zawierającą następujące składniki: Hydroksypropylometyloceluloza 65 Dwutlenek tytanu 20 Talk 15 Przykład 4 W sposób opisany w przykładzie 3 wytwarza się preparaty zawierające po 200 mg ibuprofenu i 2,5 mg zasady domperidonu w postaci soli maleinianowej, z następujących składników: Ibuprofen 60,8 Zasada domperidonu (w postaci 0,76 soli maleinianowej) Celuloza mikrokrystaliczna 6,1 Trójfosforan wapniowy 18,2 Sól sodowa kroskarmelozy 9,7 Poliwinylopirolidon (Plasdone) 3,6 Stearynian magnezowy 0,6 Przykład 5 W sposób opisany w przykładzie 3 wytwarza się preparaty zawierające po 200 mg ibuprofenu i 10 mg zasady domperidonu (w postaci soli maleinianowej), lub 400 mg ibuprofenu i 20 mg zasady domperidonu (w postaci soli maleinianowej), z następujących składników. Ibuprofen 59,5 Zasada domperidonu (w postaci 2,97 soli maleinianowej) Celuloza mikrokrystaliczna 5,95 Trójfosforan wapniowy 17,9 Sól sodowa kroskarmelozy 9,5 Poliwinylopirolidon (Plasdone) 3,6 Stearynian magnezowy 0,6

10 190 733 Przykład 6 Preparat z przykładu 6 zawiera następujące składniki: Ibuprofen 56 Domperidon 2,8 Skrobia kukurydziana 37,2 Wysuszona skrobia kukurydziana 3,2 Kwas stearynowy 0,3 Preparat wytwarza się w następujących etapach: a) ibuprofen, domperidon i skrobię kukurydzianą przesiewa się i miesza do uzyskania jednorodnej mieszaniny; b) mieszaninę granuluje się w o d ą i pozostawia do wysuszenia; c) wysuszone granulki miesza się ze skrobia kukurydzianą i kwasem stearynowym; d) zwilzone granulki prasuje się do wytworzenia rdzeni tabletek, z których każdy zawiera 200 mg ibuprofenu i 10 mg domperidonu, lub każdy zawiera 400 mg ibuprofenu i 200 mg domperidonu, i e) rdzenie tabletek powleka się na powłoką cukrową zawierającą następujące składniki- Opaglos Regular 1,0 Guma arabska 1,0 Cukier rafinowany 73,5 Siarczan wapniowy 23,5 Sól sodowa karboksymetylocelulozy 1,0 Przykład 7 W sposób opisany w przykładzie 3 wytwarza się preparaty z przykładu 7, zawierające następujące składniki, w postaci tabletek zawierających po 200 mg ibuprofenu i 5 mg domperidonu, lub 400 mg ibuprofenu i 10 mg domperidonu: Ibuprofen 59 Domperidon 2 Skrobia kukurydziana 35 Wysuszona skrobia kukurydziana 3,5 Kwas stearynowy 0,5 Przykład 8 Preparat z przykładu 8 zawiera następujące składniki: Ibuprofen 70 Domperidon 3,5 Sól sodowa siarczanu laurylowego 0,3 Skrobia kukurydziana 19,3 Żelowana wstępnie skrobia 5,6 Koloidalny dwutlenek krzemu 0,4 Stearynian magnezowy 0,9 Preparat wytwarza się w następujących etapach: a) ibuprofen, domperidon, sól sodową siarczanu laurylowego, skrobię kukurydzianą, żelowaną wstępnie skrobię, dwutlenek krzemu i stearynian magnezowy przesiewa się i miesza do uzyskania jednorodnej mieszaniny; i b) mieszaniną napełnia się twarde kapsułki żelatynowe, zawierające po 200 mg ibuprofenu i 10 mg domperidonu lub po 400 mg ibuprofenu i 20 mg domperidonu. Przykład 9 W sposób opisany w przykładzie 8 wytwarza się preparat z przykładu 9, zawierający następujące składniki, w postaci kapsułek zawierających po 200 mg ibuprofenu i 5 mg domperidonu, lub 400 mg ibuprofenu i 10 mg domperidonu

190 733 11 Ibuprofen 75,5 Domperidon 1,89 Sól sodowa siarczanu laurylowego 0,3 Skrobia kukurydziana 15,41 Żelowana wstępnie skrobia 6 Koloidalny dwutlenek krzemu 0,4 Stearynian magnezowy 0,5 Przykład 10 Wytwarza się preparat z przykładu 10, zawierający następujące składniki: Ibuprofen 61,54 Domperidon 3,08 Celuloza mikrokrystaliczna 10,22 Sól sodowa kroskarmelozy 14,62 Kwas stearynowy 0,54 Żelowana wstępnie skrobia 10,00 Preparat wytwarza się w następujących etapach: 1) ibuprofen, celulozę mikrokrystaliczną, 5% sól sodową kroskarmelozy i żelowaną wstępnie skrobię granuluje się wodą; 2) granulki suszy się, miesza z innymi składnikami i prasuje w tabletki, które następnie pokrywa się powłoką Przykład 11 W sposób podobny do opisanego w przykładzie 10 wytwarza się preparat z przykładu 11 z następujących składników, w celu wytworzenia tabletek zawierających po 200 mg ibuprofenu i 5 mg domperidonu, lub 400 mg ibuprofenu i 10 mg domperidonu: Ibuprofen 61,54 Domperidon 1,54 Celuloza mikrokrystaliczna 10,89 Sól sodowa kroskarmelozy 15,49 Kwas stearynowy 0,54 Żelowana wstępnie skrobia 10,00 Przykład 12 Preparat z przykładu 12 wytwarza się z następujących składników, w celu wytworzenia tabletek zawierających po 200 mg ibuprofenu i 5 mg domperidonu, lub 400 mg ibuprofenu i 10 mg domperidonu: Ibuprofen 57,14 Domperidon 1,43 Celuloza mikrokrystaliczna 29,72 Poliwinylopirolidon 0,71 Kwas stearynowy 0,50 Koloidalny dwutlenek krzemu 0,50 Sól wapniowa karboksymetylocelulozy 10,00 Preparat wytwarza się w następujących etapach 1) ibuprofen, celulozę mikrokrystaliczną, część (21%) soli wapniowej karboksymetylocelulozy i część (50%) koloidalnego dwutlenek krzemu granuluje się roztworem pohwinylopirohdonu w propanolu-2, 2) granulki sortuje się i suszy dla usunięcia propanolu-2; 3) wysuszone granulki miesza się z pozostałymi składnikami i prasuje do tabletek, które ewentualnie można powlekać.

12 190 733 Przykład 13 W sposób podobny do opisanego w przykładzie 12 wytwarza się z następujących składników tabletki zawierające po 200 mg ibuprofenu i 10 mg domperidonu Ibuprofen 57,14 Domperidon 2,86 Celuloza mikrokrystaliczna 28,29 Poliwinylopirolidon 0,71 Kwas stearynowy 0,50 Koloidalny dwutlenek krzemu 0,50 Sól wapniowa karboksymetylocelulozy 10,00 Przykład 14 Z następujących składników wytwarza się dwuwarstwową tabletkę, zawierającą 200 mg ibuprofenu w warstwie o przedłużonym uwalnianiu i 10 mg domperidonu w drugiej warstwie, z której uwalnia się on szybko po przyjęciu tabletki. Warstwa zawierająca ibuprofen Ibuprofen 77,22 Poliwinylopirolidon 2,51 Kwas stearynowy 1,00 Żywica ksantanowa 19 Koloidalny dwutlenek krzemu 0,27 Warstwa zawierająca domperidon Domperidon 4,12 Trójfosforan wapniowy 56,78 Celuloza mikrokrystaliczna 18,52 Poliwinylopirolidon 4,12 Sól sodowa kroskarmelozy 15,64 Stearynian magnezowy 0,82 Sposób wytwarzania tabletki jest następujący: A) W arstwa zawierająca ibuprofen Ibuprofen, 3% żywicę ksantanową miesza się i granuluje stosując poliwinylopirolidon w propanolu-2. Granulki suszy się, sortuje i następnie miesza z pozostałymi składnikami B) W arstwa zawierająca domperidon Domperidon, trójfosforan wapniowy, celulozę mikrokrystaliczną i sól sodową kroskarmelozy miesza się i granuluje stosując poliwinylopirolidon w wodnym propanolu-2. Granulki suszy się, sortuje i następnie miesza z pozostałymi składnikami C) Wytwarzanie tabletki W prasie do tabletek dwuwarstwowych prasuje się warstwę zawierającą ibuprofen i następnie warstwę zawierającą domperidon, uzyskując tabletkę dw uw arstw ow ą którą ewentualnie można powlekać. Przykład 15 Preparat z przykładu 15 wytwarza się mieszając wymienione poniżej składniki i wytwarzając przez bezpośrednie prasowanie tabletki zawierające po 200 mg ibuprofenu i 5 mg domperidonu lub 400 mg ibuprofenu i 10 mg domperidonu Ibuprofen 78,03 Domperidon 1,95 Celuloza mikrokrystaliczna 10,92 Kwas stearynowy 1,95 Laktoza 5,19 Sól sodowa siarczanu laurylowego 1,05 Koloidalny dwutlenek krzemu 0,12 Stearynian magnezowy 0,78

190 733 13 Przykład 16 W sposób podobny do opisanego w przykładzie 16, poprzez bezpośrednie prasowanie wytwarza się z następujących składników tabletki zawierające po 200 mg ibuprofenu i 10 mg domperidonu Ibuprofen 78,93 Domperidon 3,90 Celuloza mikrokrystaliczna 8,97 Kwas stearynowy 1,95 Laktoza 5,19 Sól sodowa siarczanu laurylowego 1,05 Koloidalny dwutlenek krzemu 0,12 Stearynian magnezowy 0,78 Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku można również wytwarzać, zastępując ibuprofen w dowolnym z przykładów 1-16 równoważną ilością soli ibuprofenu (na przykład soli sodowej) lub jej czynnym enancjomerem S (+)-ibuprofenem i/lub zastępując domperidon równoważną ilością soli domperidonu (na przykład solą maleimanową).

14 190 733 Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 4,00 zł