Niewydolność nerek w szpiczaku mnogim stary problem w świetle nowych moŝliwości terapeutycznych

PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 3, str. 429 441 LIDIA USNARSKA-ZUBKIEWICZ 1, MARIAN KLINGER 2, BOGDAN DUBIŃSKI 2, DOMINIKA JEZIOR 2, JADWIGA HOŁOJDA 3, KAZIMIERZ KULICZKOWSKI 1 Niewydolność nerek w szpiczaku mnogim stary problem w świetle nowych moŝliwości terapeutycznych Renal failure in multiple myeloma new therapeutic options for the old problem 1 Katedra i Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku Akademii Medycznej we Wrocławiu Kierownik: Prof. dr hab. Kazimierz Kuliczkowski 2 Katedra i Klinika Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej Akademii Medycznej we Wrocławiu Kierownik: Prof. dr hab. Marian Klinger 3 Oddział Hematologii Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego w Legnicy Ordynator: Lek. med. Jadwiga Hołojda STRESZCZENIE Zaburzenie czynności nerek, ostre lub przewlekłe, występuje u 15 20% chorych na szpiczaka mnogiego (MM multiple myeloma) juŝ w czasie rozpoznania choroby, a u około 50% rozwija się w jej przebiegu. W artykule przedstawiono swoiste podejście do wyboru sposobu leczenia niewydolności nerek u chorych na MM, w tym leczenia nerkozastępczego. Omówiono ponadto nowe moŝliwości terapii chorych na szpiczaka mnogiego z wykorzystaniem nowych leków, autologicznego i allegenicznego przeszczepienia komórek krwiotwórczych szpiku oraz transplantacji nerki. SŁOWA KLUCZOWE: Szpiczak mnogi Niewydolność nerek Talidomid Bortezomib, Autologiczny i allogeniczny przeszczep szpiku Przeszczep nerki SUMMARY Renal dysfunction, both acute or chronic, occurs at diagnosis in 15% to 20% of cases and develops during the course of the disease in about 50% of patients with multiple myeloma (MM). In this article specific approaches to the choice of treatment modalities of renal failure associated with MM, including renal replacement therapy will be discussed. Moreover, new therapeutical options of MM treatment with novel drugs, autologous and allogeneic stem cell transplantation and renal transplantation will be presented. KEY WORDS: Multiple myeloma Renal failure Falidomide Bortezomib Autologous and allogeneic HSCT Renal transplantation

430 L. USNARSKA-ZUBKIEWICZ i wsp. W szpiczaku mnogim (multiple myeloma, MM) stwierdza się klonalny wzrost limfocytów B i plazmocytów, komórek cytokinetycznych czynnych, które w warunkach zdrowia wydzielają prawidłową immunoglobulinę. Na skutek złośliwej transformacji dochodzi do pewnych zmian w genach immunoglobulin, których następstwem jest wytwarzanie białka monoklonalnego (mig). PowaŜnym problemem u chorych na MM są zaburzenia funkcji nerek, które mogą przebiegać jako: ostra lub przewlekła niewydolność tego narządu, zespół nerczycowy, nienerczycowa proteinuria lub dysfunkcja kanalików nerkowych (1). Najczęściej występuje niewydolność nerek, a azotemia i białkomocz są głównymi objawami prowadzącymi do rozpoznania MM (1, 2). U 20 50% chorych w chwili rozpoznania stwierdza się stęŝenie kreatyniny w surowicy >2 mg/dl, w tym 2 3% osób wymaga leczenia dializami, a u 9% diagnoza zostaje ustalona w czasie przewlekłej dializoterapii (2 7). W badaniach Knudsena spośród 1353 pacjentów z dopiero co rozpoznanym MM u 31% stwierdzono niewydolność nerek (7). Zaburzenie czynności nerek wykazano u 24% chorych na MM IgG, 31% IgA, 100% IgD i u 51% pacjentów z chorobą lekkich łańcuchów. Niewydolność nerek najczęściej występowała u chorych z duŝą masą guza, w III stadium klinicznym według Durie i Salmona oraz u pacjentów z hiperkalcemią (2). Patomechanizm uszkodzenia nerek w MM nie został do końca wyjaśniony (1, 2). Jest związany z wydalaniem przez nerki łańcuchów lekkich, które są wchłaniane zwrotnie i katalizowane w komórkach nabłonkowych cewek bliŝszych. Prowadzi to do uszkodzenia tej części nefronu i powoduje wzrost wydalania z moczem. Łańcuchy lekkie, najczęściej kappa, łączą się z białkiem Tamma-Horsfalla, tworząc nierozpuszczalny kompleks, który wytrąca się w cewkach dalszych i zbiorczych. Doprowadza to do zablokowania cewek przez olbrzymie wałeczki białkowe, w tkance śródmiąŝszowej rozwija się stan zapalny z następowym włóknieniem, uszkodzeniem komórek nabłonkowych cewek nerkowych, ich atrofią i rozwojem obrazu morfologicznego nerki szpiczakowej (8). ZaleŜność między wydalaniem łańcuchów lekkich i niewydolnością nerek w przebiegu nerki szpiczakowej została udokumentowana w badaniach klinicznych i eksperymentalnych (3, 9). Przewlekły proces zapalny równieŝ przyczynia się do uszkodzenia nerek na skutek odkładania się w nich amyloidu. Aktywacja osteoklastów z hiperkalcemią i hiperkalciurią prowadzi ponadto do wielomoczu, odwodnienia i przednerkowej niewydolności nerek, która moŝe przybrać charakter przewlekłego, śródmiąŝszowego uszkodzenia nerek. Funkcja nerek zaleŝy od rodzaju i rozległości zmian histopatologicznych (9). Gdy cewki nerkowe są zablokowane przez wałeczki białkowe Tamma-Horsfalla, moŝliwa jest poprawa wydolności nerek, zanik cewek nerkowych, zmiany śródmiąŝszowe są natomiast stanem nieodwracalnym (9). Całkowite lub częściowe ustąpienie niewydolności nerek w przebiegu szpiczaka wyróŝnia tę dysfunkcję spośród zaburzeń filtracji kłębkowej o innej etiologii, w których poprawa występuje niezwykle rzadko.

Niewydolność nerek w szpiczaku mnogim 431 Leczenie niewydolności nerek u chorych na szpiczaka mnogiego Leczenie obejmuje: 1) eliminację leków nefrotoksycznych i współistniejących zaburzeń mających wpływ na czynność nerek, 2) leczenie nerkozastępcze, 3) usunięcie mig za pomocą wymiany osocza (plasma exchange, PE) i 4) leczenie przyczynowe MM. De Fronzo juŝ w 1975 r. zwrócił uwagę na czynniki, które u 12 spośród 14 chorych na MM z niewydolnością nerek przyczyniły się do wystąpienia tego powikłania. U 7 chorych była to hiperkalcemia, u 3 antybiotyki nefrotoksyczne i u 2 odwodnienie (10). Hiperkalcemia, hiperkalcjuria i odwodnienie przyspieszają rozwój niewydolności nerek. Leczeniem z wyboru jest nawodnienie i zastosowanie bifosfonianów. U chorych, u których nie występuje oliguria lub anuria podaje się doŝylnie płyny w ilości pozwalającej na uzyskanie diurezy co najmniej 100 ml/godz., tj. około 2,5 l/dobę. Zaleca się równieŝ alkalizację moczu poprzez podawanie Natrium bicarbonatum i utrzymywanie ph >7, co zmniejsza tworzenie kompleksów białkowych. U chorych z bezmoczem konieczne jest leczenie nerkozastępcze. W leczeniu chorych na MM z dysfunkcją nerek są przeciwwskazane niesteroidowe leki przeciwzapalne, inhibitory konwertazay i inhibitory receptora angiotensyny II, które zmniejszają przesączanie kłębkowe (glomerular filtration rate, GFR) (11). JeŜeli GFR jest <20 ml/min, naleŝy zmniejszyć dawkę allopurynolu. Podawanie środków kontrastujących jest przeciwwskazane, poniewaŝ mogą 4 8 razy częściej niŝ w ogólnej populacji sprowokować niewydolność nerek (12). W leczeniu zakaŝenia są przeciwwskazane aminoglikozydy i inne antybiotyki nefrotoksyczne. Według Rajkumara u chorych, u których stęŝenie kreatyniny w surowicy jest <3 mg/dl., obecnie stosowane bifosfoniany: pamidronian i zoledronian, nie wymagają obniŝenia dawki, zmiany czasu trwania infuzji czy wydłuŝenia przerw między kolejnymi podaniami leku; u pacjentów z bardziej zaawansowaną niewydolnością nerek lub chorych dializowanych brak jest odpowiednich rekomendacji (13). Markowitz przedstawił 6 chorych leczonych zoledronianem w dawce 4 mg i.v. w 15-minutowych comiesięcznych infuzjach, u których wystąpiła ostra niewydolność nerek, w badaniach Tassinari natomiast takie powikłanie stwierdzono tylko u 1 wśród 43 chorych otrzymujących ten bifosfonian (14, 15). Lek nowszej generacj ibandronian, stosowany w dawce 2 mg w bolusie lub 6 mg w godzinnej infuzji, poprawiał czynność nerek, normalizował stęŝenie Ca w surowicy (16). Według Goldschmidta u większości chorych z zaburzeniem funkcji nerek róŝnego stopnia, w ciągu pierwszych 6 tygodni uzyskuje się poprawę wydolności w wyniku nawodnienia i leczenia hiperkalcemii, podania glikokortykosteroidów oraz wycofania leków nefrotoksycznych (17). Leczenie nerkozastępcze W 1981 r. Casio wykazał, Ŝe spośród 24 chorych na MM leczonych nerkozastępczo, tylko u 8% uzyskano poprawę czynności nerek, w późniejszych opracowaniach

432 L. USNARSKA-ZUBKIEWICZ i wsp. taki wynik uzyskiwano u połowy chorych (2, 18). Chorzy mogą być hemodializowani (HD) lub objęci ciągłą ambulatoryjną dializą otrzewnową (CADO) (19). Główne powikłania obserwowane u chorych leczonych HD to obniŝenie ciśnienia tętniczego i stany zapalne przy wkłuciu centralnym. CADO, w przeciwieństwie do HD, umoŝliwia równieŝ usunięcie mig, powaŝnym jednak powikłaniem tego sposobu leczenia moŝe być zapalenie otrzewnej (19). Obecnie leczenie nerkozastępcze (HD i CADO) jest tak samo rekomendowane u chorych na MM jak w ogólnej populacji ludzi z niewydolnością nerek, a mediana przeŝycia jest podobna w grupie leczonych HD i CADO (19). Wpływ wymiany osocza na czynność nerek u chorych na szpiczaka U chorych z zespołem nadlepkości i gwałtownie postępującą niewydolnością nerek, w wyniku wymiany osocza (PE) uzyskuje się zmniejszenie stęŝenia mig, mocznika i kreatyniny w surowicy (20). W badaniu Moista spośród 24 chorych na MM z niewydolnością nerek, u których rozpoczęto leczenie wymianą osocza, 16 osób nie wymagało leczenia HD, a u 12 z 13 pacjentów nieleczonych HD stwierdzono obniŝenie stęŝenia kreatyniny >25% (21). Według Zucchelli ego u 11 wśród 13 chorych otrzymujących skojarzone leczenie PE + cyklofosfamid + prednizon uzyskano poprawę czynności nerek i odstąpiono od leczenia nerkozastępczego (22). Badania własne wykazały, Ŝe w szpiczaku powikłanym zespołem nadlepkości z niewydolnością nerek i śpiączką paraproteinemiczną, stęŝenie Il-6, sil-6r i TNF-alfa, cytokin promujących rozrost złośliwych plazmocytów, było istotnie wyŝsze w porównaniu z chorymi bez tych powikłań. W wyniku PE uzyskiwano obniŝenie stęŝenia Il-6 o 36%, sil-6r o 18% i TNF-alfa o 45% (23). Wykazano ponadto, Ŝe obniŝenie się stęŝeń tych cytokin po 4 tygodniach leczenia skojarzonego (PE + chemioterapia) wskazywało na moŝliwość uzyskania odpowiedzi leczniczej po 6 miesiącach leczenia. Wymiana osocza jest leczeniem z wyboru u chorych na szpiczaka z zespołem nadlepkości krwi i niewydolnością nerek, umoŝliwia szybkie wdro- Ŝenie leczenia cytostatycznego, moŝe zapobiegać nieodwracalnemu uszkodzeniu nerek (4, 23). Badanie Clarka nie wykazało korzyści wynikających z leczenia PE chorych z niewydolnością nerek bez zespołu nadlepkości (24). Leczenie przyczynowe chorych na szpiczaka z niewydolnością nerek Upośledzenie funkcji filtracyjnej nerek nie jest przeciwwskazaniem do: leczenia cytostatycznego, radioterapii, izolacji komórek macierzystych z krwi i szpiku, a takŝe megachemioterapii i przeszczepienia komórek macierzystych. Wyniki leczenia chorych na MM z niewydolnością nerek zaleŝą od odpowiedzi złośliwych plazmocytów na leczenie cytostatyczne (2, 5, 25). Wybór metody leczenia indukującego odpowiedź leczniczą jest uzaleŝniony od wieku chorego i kwalifikacji bądź jej braku do megachemioterapii i przeszczepienia komórek macierzystych. Chorym <65. roku Ŝycia, bez przeciwwskazań do megachemioterapii i przeszczepienia komórek macierzystych jest zalecane leczenie cyklofosfamidem, talidomidem i deksametazonem (Dx) (26 28).

Niewydolność nerek w szpiczaku mnogim 433 Leczenie talidomidem nie wpływa na efektywność leczenia mobilizującego i pozyskanie komórek macierzystych do autotransplantacji (27, 29). Do nowych leków, stosowanych w leczeniu indukującym remisję u chorych na MM, zalicza się takŝe pochodną talidomidu lenalidomid oraz bortezomib, które podawane razem z deksametazonem prowadzą do uzyskania około 90% odpowiedzi leczniczych (30, 31). Kastritis, badając 41 pacjentów z nowo rozpoznanym MM i niewydolnością nerek leczonych duŝymi dawkami Dx (26 chorych otrzymywało VAD lub melfalan + Dx, 15 osób Dx + talidomid lub bortezomib) wykazał, Ŝe leczenie duŝymi dawkami Dx prowadziło do ustąpienia niewydolności nerek u 73% chorych (32). U chorych >65. roku Ŝycia, którzy nie kwalifikują się do megachemioterapii z powodu wieku, stanu ogólnego i współistniejących chorób zaleca się leczenie indukujące melfalanem i prednizonem (MP) lub MP i talidomidem (MPT) (33 35). U chorych z niewydolnością nerek, jeśli GFR jest <40 ml/min, początkową dawkę melfalanu naleŝy zmniejszyć nawet o 25%, poniewaŝ mogące wystąpić w fazie neutropenii zakaŝenia dróg moczowych, są odpowiedzialne za powstanie ostrej niewydolności nerek (36). Badania Carlsona wykazały, Ŝe leczenie MP w dawkach standardowych powodowało wystąpienie toksyczności hematologiczej 3 4 wg WHO, u 18% i 36% chorych z klirensem kreatyniny odpowiednio: >50 ml/min i <30 ml/min. Autorzy ci zalecają zmniejszenie dawki melfalanu u chorych z GFR <30 ml/min (37). W czasie leczenia melfalanem jest wskazane zwiększone przyjmowanie płynów, w celu wymuszenia większej diurezy. Talidomid w leczeniu chorych na szpiczaka z niewydolnością nerek Talidomid jest lekiem hamującym angiogenezę, poprzez obniŝenie stęŝenia VEGF (vascular endothelial growth factor czynnik wzrostu komórek śródbłonka) i bfgf (fibroblast growth factor zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów), powoduje apoptozę komórek szpiczakowych, zmniejsza ekspresję cytokin stymulujących namnaŝanie komórek szpiczakowych (Il-6, VEGF, TNF-alfa) oraz wywiera immunomodulacyjny wpływ na przeciwszpiczakową aktywność komórek NK (38, 39). Badania Erikssona wykazały, Ŝe talidomid podlega spontanicznej biotransformacji w osoczu, jedynie niewielka ilość leku jest wydalana przez nerki. Nie stwierdzono korelacji między klirensem talidomidu a czynnością nerek (40). NaleŜy jednak zaznaczyć, Ŝe u chorych na MM z niewydolnością nerek leczonych talidomidem Harris i Fakhouri odnotowali hiperkaliemię o nieznanej przyczynie (41, 42). W badaniach 20 pacjentów z opornym lub nawrotowym szpiczakiem i zaburzeniem funkcji nerek, w tym 3 wymagających leczenia nerkozastępczego, stosowano talidomid w dawkach wzrastających od 100 mg do 400 mg i deksametazon. U 75% chorych uzyskano odpowiedź leczniczą, u 12 spośród 15 pacjentów stwierdzono normalizację stęŝenia kreatyniny, u 2 z 3 chorych leczonych HD zmniejszyła się ilość mig w surowicy i moczu (43). Grover nie wykazał pogorszenia czynności nerek wśród działań niepoŝądanych talidomidu stosowanego w dawce >400 mg w okresie powyŝej 15 miesięcy u chorych na MM (44). Montagut przedstawił natomiast 3 chorych leczonych talidomidem, u

434 L. USNARSKA-ZUBKIEWICZ i wsp. których wystąpiła cięŝka niewydolność nerek po zastosowaniu antybiotyków aminoglikozydowych (45). Lenalidomid, pochodna talidomidu, jest wydalany przez nerki. Badania Chen przeprowadzone w grupie osób z niewydolnością nerek, ale niechorujących na nowotwory, w tym chorych dializowanych wykazały, Ŝe w umiarkowanej i cięŝkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny odpowiednio 30 50 ml/min i <30 ml/min) zasadniczo obniŝa się klirens lenalinomidu, co powoduje istotny wzrost stęŝenia tego leku i wydłuŝenie jego czasu półtrwania (46). Rajkumar przedstawił 34 chorych z nowo rozpoznanym MM, u których stosowano lenalidomid w dawce 25 mg dziennie doustnie przez 21 dni w 28-dniowym cyklu, łącznie z Dx w dawce 40 mg w dniach 1 4, 9 12, 17 20 (30). U 21 chorych orzeczono odpowiedź leczniczą, wśród działań niepoŝądanych nie obserwowano niewydolności nerek, ale do badania byli zakwalifikowani chorzy. u których stęŝenie kreatyniny w surowicy było < 2,5 mg/dl. Bortezomib w leczeniu chorych na szpiczaka z niewydolnością nerek Bortezomib jest inhibitorem proteasomu, kompleksu enzymów proteolitycznych odpowiedzialnych za wewnątrzkomórkowy rozkład ubikwitynizowanych białek, co prowadzi do nieprawidłowej kumulacji tych białek i śmierci komórki. Bortezomib zmniejsza ponadto ekspresję molekuł adhezyjnych, hamuje angiogenezę i procesy naprawy DNA (47). Bortezomib zastosowano zarówno w leczeniu pierwszego wyboru, jak i w terapii chorych opornych i z nawrotem szpiczaka. W skojarzeniu z Dx i innymi cytostatykami (np. bortezomib + adriamycyna + Dx lub bortezomib + talidomid + Dx) uzyskuje się 80 90% odpowiedzi leczniczych w przypadku nowych zachorowań i 35% u chorych opornych i z nawrotem (48, 49). W badaniach 2 fazy obejmujących 202 pacjentów z opornym/nawrotowym szpiczakiem leczonych bortezomibem nie wykazano wśród działań niepoŝądanych zaburzenia czynności nerek (48). Obserwacje Jagannatha dowiodły, Ŝe u pacjentów z nawrotem szpiczaka lub szpiczakiem opornym leczonych bortezomibem, niewydolność nerek nie wpływała na uzyskanie odpowiedzi leczniczej i stopień toksyczności (50), Chanan-Khan wykazał, Ŝe spośród 24 dializowanych chorych na szpiczaka, leczonych bortezomibem, 75% uzyskało odpowiedź leczniczą, a u 4 chorych było moŝliwe odstąpienie od dializ (51) Poprawę funkcji nerek w wyniku leczenia bortezomibem obserwował równieŝ Ludwig ( u 5 spośród 8 chorych) i Rousseau (u 8 spośród 20 chorych) (52, 53). Wyniki leczenia konwencjonalnego chorych na szpiczaka mnogiego z niewydolnością nerek Odsetek odpowiedzi leczniczych u chorych na MM z niewydolnością nerek wahał się 40 50%, a mediana przeŝycia wynosiła 4 30 miesięcy. Gorsze wyniki leczenia w tej grupie chorych mogą wynikać ze stosowania mniejszych dawek cytostatyków i wysokiej wczesnej śmiertelności związanej z leczeniem (6, 19, 54). W badaniach

Niewydolność nerek w szpiczaku mnogim 435 Torry mediana przeŝycia chorych na szpiczaka dializowanych i niedializowanych nie róŝniła się jednak istotnie, wynosiła odpowiednio 20 24 i 26 34 miesiące (5). W opracowaniu Nordic Myeloma Study, w ciągu 3 miesięcy leczenia, uzyskano normalizację funkcji nerek u 58% z 225 chorych. W tej grupie tylko 1,3% chorych wymagała leczenia HD. Czas przeŝycia chorych, u których uzyskano normalizacje czynności nerek był dłuŝszy niŝ u osób bez poprawy (31 v 25 mies.), ale krótszy niŝ chorych bez zaburzenia funkcji nerek (43mies.) (6). Megachemioterapia i przeszczep autologiczny u chorych na szpiczaka mnogiego z niewydolnością nerek Megachemioterapia wspomagana przeszczepieniem komórek macierzystych (HSCT) wydłuŝa czas przeŝycia o około 12 miesięcy, jest zabiegiem obciąŝonym 1 2% śmiertelnością okołoprzeszczepową (55). Według Herget Rosenthal część ośrodków przeszczepiających, w obawie przed nasileniem śmiertelności okołoprzeszczepowej, nie kwalifikuje chorych z niewydolnością nerek do megachemioterapii, pozbawiając pacjentów z duŝą masą guza potencjalnych korzyści wynikających z transplantacji (56). W 1997 r. Elfenbein przeszczepił komórki macierzyste 6 chorym na MM z niewydolnością nerek. W leczeniu kondycjonującym zastosował busulfan i cyklofosfamid (BuCy) bez obniŝenia dawki względem klirensu kreatyniny. Nie stwierdził róŝnic w odnowie hematologicznej i nasileniu toksyczności okołoprzeszepowej w porównaniu do chorych z nerkami wydolnymi (57). Badros przedstawił 81 chorych na MM z niewydolnością nerek poddanych megachemioterapii (Mel 200 mg/m 2 u 60 osób i 140 mg/m 2 u 21 chorych) i transplantacji autologicznych komórek macierzystych (58). Przewlekle HD było 38 chorych, w tym 21 osób >12 miesięcy. Przeszczep tandemowy otrzymało 31 chorych. Dializoterapia nie wpływała na skuteczność leczenia mobilizującego (cyklofosfamid + G-CSF lub G-CSF) i pozyskanie komórek CD34 +. Śmiertelność okołoprzeszczepowa w grupie Mel 140 wynosiła 5% (1/21 chorych), w grupie Mel 200 7% (4/60), w tej grupie zmarło 2 chorych dializowanych. Częściową remisję (CR) osiągnięto u 31 chorych; HD nie miała wpływu na osiągnięcie CR, całkowity czas przeŝycia wynosił >52 miesięcy, ale tylko u 2 dializowanych chorych częściowo powróciła czynność nerek. Toksyczność melfalanu była istotnie większa wśród chorych otrzymujących Mel 200, co mogło być wynikiem zaburzonej farmakokinetyki melfalanu związanej z małym stęŝeniem albumin. Badania Pecherstorfera, Tricota, Ballestera, Reiterai i Tosi równieŝ wykazały, Ŝe magachemioterapia i autotransplantacja komórek macierzystych jest skuteczną i bezpieczną metodą leczenia chorych na MM z niewydolnością nerek (59 63). Odsetek remisji całkowitych (RC) uzyskany po pojedynczym i tandemowym przeszczepieniu u chorych na MM z niewydolnością nerek jest zbliŝony do odsetka RC uzyskanego u chorych z prawidłową funkcją nerek po przeszczepieniu pojedynczym (22%) i tandemowym (45%) (64, 65).

436 L. USNARSKA-ZUBKIEWICZ i wsp. Badania Lee wykazały, Ŝe u 13 spośród 54 chorych po leczeniu duŝymi dawkami melfalanu i transplantacji komórek macierzystych było moŝliwe odstąpienie od HD (66). Według Tricota HD nie jest przeciwwskazaniem do megachemioterapii (60). Megachemioterapia i przeszczep allogeniczny u chorych na MM z niewydolnością nerek Jedynie 5 10% chorych na szpiczaka moŝe być zakwalifikowanych do przeszczepienia allogenicznego: ma zgodnego dawcę, spełnia kryteria wiekowe i jest w dobrym stanie biologicznym. Całkowity czas przeŝycia chorych na MM po allotransplantacji w latach 90. XX w. wynosił 50 miesięcy i był istotnie dłuŝszy niŝ w latach 80., przede wszystkim dzięki zmniejszeniu śmiertelności okołoprzeszczepowej (67). Szczególnie przydatna w leczeniu chorych na szpiczaka moŝe być allotransplantacja poprzedzona zredukowanym kondycjonowaniem (68). Spitzer w 1999 r. i Buchler w 2002 r. po raz pierwszy przedstawi1i chore na szpiczaka i ze schyłkową niewydolnością nerek, u których z powodzeniem wykonano jednocześnie allotransplantację komórek hematopoetycznych i nerek, od zgodnych w zakresie HLA dawców (69, 70). Uwarunkowaniem przeszczepienia było kondycjonowanie niemieloablacyjne. Obydwie chore, odpowiednio po 4 i 2 latach po transplantacji, wykazywały prawidłową funkcję przeszczepionej nerki i remisję szpiczaka. Fudaba i wsp. przedstawili 6 chorych na MM, u których jednocześnie wykonano przeszczep nerki i szpiku od zgodnych dawców rodzinnych (71). U tych chorych, zastosowano równieŝ kondycjonowanie niemieloablacyjne. U wszystkich pacjentów uzyskano prawidłową funkcję przeszczepionej nerki. U 3 chorych powróciła hematopoeza autologiczna i nie stosowano leczenia immunosupresyjnego. Przedstawiony sposób leczenia moŝe być klinicznym dowodem wyindukowania tolerancji immunologicznej względem przeszczepionej nerki oraz wskazuje na moŝliwość zastosowania allotransplantacji komórek hematopoetycznych u chorych na MM ze schyłkową niewydolnością nerek i osiągnięcia efektu przeciwnowotworowego, nawet w przypadku odrzucenia przeszczepu szpiku. PowaŜnym ograniczeniem liczby allotransplantacji komórek macierzystych i nerek pochodzących od tej samej osoby jest mała liczba osób, które mogłyby być brane pod uwagę jako dawcy. Istotną rolę w eliminacji klonu szpiczakowego u chorych po allotransplantacji, niezaleŝnie od megachemioterapii, odgrywa reakcja immunologiczna przeszczep przeciwko szpiczakowi (graft v myeloma, GvM) (72). Maloney przedstawił zachęcające wyniki leczenia szpiczaka, na które składała się megachemioterapia i przeszczep autologiczny w celu zniszczenia zasadniczej masy guza, a następnie allotransplantacja poprzedzona TBI (total body irradiation) w celu wyindukowania reakcji GvM (73). Transplantacja nerek u chorych na szpiczaka mnogiego Do 1996 r. nerkę przeszczepiono 9 osobom, leczonym z powodu MM i niewydolności nerek trwającej średnio 18 miesięcy, w tym leczonych 11 miesięcy HD. Średni czas przeŝycia po przeszczepieniu nerki wynosił 22 miesiące, 3 chorych Ŝyło dłuŝej niŝ

Niewydolność nerek w szpiczaku mnogim 437 3 lata (74). Uzasadnieniem przeszczepienia nerki u chorych na szpiczaka, którzy osiągnęli odpowiedź leczniczą był fakt, Ŝe średni czas funkcjonowania przeszczepionej ze zwłok nerki odpowiada medianie przeŝycia tej grupy chorych na MM. Transplantacje nerek nie są obecnie zalecaną metodą leczenia ich niewydolności u chorych na MM. PODSUMOWANIE W ciągu ostatnich 25 lat istotnie wydłuŝył się czas przeŝycia chorych na MM ze współistniejącą niewydolnością nerek, od 2 miesięcy w 1975 r. do 12 miesięcy w 1998 r., a u chorych po allotransplantacji powyŝej 50 miesięcy. NajwaŜniejszym czynnikiem determinującym czas przeŝycia jest uzyskanie odpowiedzi leczniczej w wyniku leczenia konwencjonalnego i megachemioterapii. Wybór metody leczenia indukującego odpowiedź leczniczą u chorych na MM z niewydolnością nerek zaleŝy podobnie, jak w u pacjentów z prawidłową czynnością nerek od wieku i kwalifikacji bądź jej braku do megachemioterapii i transplantacji komórek hematopoetycznych. U chorych na MM z niewydolnością nerek nie wykazano przeciwwskazań do leczenia talidomidem i bortezonibem; ten ostatni moŝe powodować wycofanie się zaburzenia funkcji nerek. Zastosowanie lenalidomidu u chorych, u których klirens kreatyniny jest <50 ml/min wymaga zmniejszenia dawki leku o 40 60% od czasu rozpoczęcia terapii. Umiarkowana niewydolność nerek moŝe wycofać się po adekwatnym nawodnieniu chorego, normalizacji stęŝenia wapnia w surowicy i usunięcia czynników działających nefrotoksycznie i nie wpływać na wyniki leczenia szpiczaka. Chorzy z cięŝką niewydolnością nerek, u których ww. leczeniem nie uzyska się poprawy czynności narządu powinni być objęci programem leczenia nerkozastępczego. Leczenie nerkozastępcze nie jest przeciwwskazaniem do chemioterapii konwencjonalnej ani do megachemioterapii i transplantacji komórek macierzystych. PIŚMIENNICTWO 1. Winearls CG: Acute myeloma kidney. Kidney Int 1995; 48: 1347 1361. 2. Alexanian R, Barlogie B, Dixon D: Renal failure in multiple myeloma; pathogenesis and prognostic implications. Arch Intern Med 1990; 150: 1693 1695. 3. Pasquali S, Casanowa S, Zuccheli A, Zuccheli P: Long-term survival of patients with acute and severe renal failure due to multiple myeloma. Clin Nephrol 1990; 34: 247 254. 4. Johnson WJ, Kyle RA, Pineda AA, O Brien OC, Holley KE: Treatment of renal failure associated with multiple myeloma. Plasmapheresis, hemodialysis and chemotherapy. Arch. Intern Med 1990; 150: 863 860. 5. Torra R, Blade J, Cases A et al: Patients with multiple myeloma requiring long-term dialysis. Presenting features, response to therapy and outcome in series of 20 cases. Br J Haematol 1995; 91: 854 859. 6. Knudsen LM, Hjorth M, Hippe E: Renal failure in multiple myeloma: reversibility and impact on the prognosis. Nordic Myeloma Study Group. Eur J Haematol 2000; 65: 175 181. 7. Knudsen LM, Hippe E, Hjorth M, Holmberg E, Westin J: Renal function in newly diagnosed multiple myeloma a demographic study of 1353 patients. Eur J Haematol 1994; 53: 207 212.

438 L. USNARSKA-ZUBKIEWICZ i wsp. 8. Clark SD, Shetty A, Soutar R: Renal failure and multiple myeloma: pathogenesis and treatment of renal failure and management of underlying myeloma. Blood Rev 1999; 13: 79 90. 9. Sanders PW, Booker BB: Pathobiology of cast nephropathy from human Bence-Jones proteins. J Clin Invest 1992; 89: 630 639. 10. De Fronzo RA, Humphrey RL, Wright JR, Cooke CR: Acute renal failure in multiple myeloma. Medicine (Baltimore) 1975; 54: 209 223. 11. Shilberg O, Douer D, Ehrenfield S, Ramot B: Naproxen associated fatal acute renal failure in multiple myeloma. Nephron 1990; 55: 448 449. 12. McCarthy CS, Becker JA: Multiple myeloma and contrast media. Radiology 1992; 183: 519 522. 13. Rajkumar SV, Gertz A, Kyle RA et al: Use of bisphosphonates in patients with myeloma and renal failure (letter). Mayo Clin Proc 2003; 78: 118 119. 14. Markowitz GS, Fine Pl, Stack JI et al: Toxic acute tubular necrosis following treatment with zoledronate ( Zometa). Kidney Int 2003; 64: 281 189. 15. Tassinari D, Poggi B, Nicoletti S, et al: Zoledronic acid treatment at home: safety data from an observational prospective trial. J Palliat Med 2007; 10: 352 358. 16. Henrich D, Hoffmann M, Uppenkamp M, Bergner R: Ibandronate for the treatment of hyperkalcemia or nephrocalcinosis in patients with multiple myeloma and acute renal failure: Case reports. Acta Haematol 2006; 116: 165 172. 17. Goldschmidt H, Lannert H, Bommer J, Ho AD: Multiple myeloma and renal failure. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 301 304. 18. Cosio FG, Pence TV, Shapiro FL, Kjellstrand CM: Severe renal failure in multiple myeloma. Clin Nephrol 1981; 15: 206, 210. 19. Duvic C, Viron B, Michel C, Mingnon F: End stage chronic renal failure in myeloma: results of dialysis. Rev Med Intern 1993; 14: 792 798. 20. Usnarska-Zubkiewicz L, Gola A: Leczenie zespołu nadlepkości krwi ciągłą wymianą osocza w separatorze Fenval CS 300 u chorych na szpiczaka plazmocytowego Pol Tyg Lek 1993; 48: 123 125 21. Moist L, Nesrallah G, Kortas C, Espirtu E, Ostbye T, Clark WF: Plasma exchange in rapidly progressive renal failure due to multiple myeloma. Am J Nephrol 1999; 19: 45 50. 22. Zucchelli P, Pasquali S, Cagnoli L, Ferrari G: Controlled plasma exchange trial in acute renal failure due to multiple myeloma. Kidney Int 1988; 33: 1175 1180. 23. Usnarska-Zubkiewicz L: Interleukin-6 (IL-6), IL-6 soluble receptor (sil-6r) and tumor necrosis factor alpha (TNF alpha) in myelomatous hyperviscosity syndrome treated with plasmapheresis (PP). Eur J Int Med 1998; 9: 75 80. 24. Clark WF, Stewart AK, Rock GA et al: Plasma exchange when myeloma presents as acute renal failure: a randomised, controlled trial. Ann Intern Med 2005; 143: 777 784. 25. Innes A, Cuthbert RJG, Russell NH, Morgan AG, Burden RP: Intensive treatment of renal failure in patients with myeloma. Clin Lab Haemat 1994; 16: 149 156. 26. Weber D, Rankin K, Gavino M, Delasalle K, Alexanian R: Thalidomide alone or with dexamethasone for previously untreated multiple myeloma. J Clin Oncol 2003; 21: 16 19. 27. Rajkumar SV, Hayman S, Gertz MA et al: Combination therapy with thalidomide plus dexamethasone for newly diagnosed myeloma. J Clin Oncol 2002; 20: 4319 4323. 28. Palumbo A, Bertola A, Falko P et al: Efficacy of low dose thalidomide and dexamethasone as first salvage regimen in multiple myeloma. Haematol J 2004; 5: 318 324. 29. Ghobrial JM, Dispenzieri A, Bundy KL, et al: Effect of thalidomide on stem cell collection and engraftment in patients with multiple myeloma. Bone Marrow Transplant 2003; 32: 578 592. 30. Rajkumar SV, Hayman SR, Lacy MQ et al: Combination therapy with lenalidomide; plus dexamethasone (Rev/Dex) for newly diagnosed myeloma (MM) Blood 2005; 106: 4050 4053. 31. Jagannath S, Durie BG, Wolf J et al: Bortezomib therapy alone and in combination with dexamethasone for previously untreated symptomatic multiple myeloma. Br J Haematol 2005; 129: 776 763.

Niewydolność nerek w szpiczaku mnogim 439 32. Kastritis E, Anagnostopoulos A, Roussou M et al: Reversibility of renal failure in newly diagnosed multiple myeloma patients treated with high dose dexamethasone containing regimens and the impact of novel agents. Haematologica 2007; 92: 546 549. 33. Myeloma Trialists Collaborative Group: Combination chemotherapy versus melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6633 patients from 27 randomized trials. J Clin Oncol 1998; 16: 3832 3842. 34. Rajkumar SV, Gertz MA, Kyle RA, Greipp GR; Mayo Clinic Myeloma, Amyloid and Dysproteinemia Group: Current therapy for multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2002; 77: 813 822. 35. Palumbo A, Bringhen S, Caravita T et al: Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in eldery patients with multiple myeloma: randomized controlled trial. Lancet 2006; 367: 825 831 36. Osterborg A, Ehrsson H, Eksborg S et al: Pharmacokinetics of oral melphalan and relation to renal function in multiple myeloma patients. Eur J Cancer 1989; 25: 899 902. 37. Carlson K, Hjorth M, Knudsen LM; Nordic Myeloma Study Group: Toxicity in standard melphalan-prednisone therapy among myeloma patients with renal failure a retrospective analysis and recommendations for dose adjustment. Br J Haematol 2005; 128: 631 635. 38. Davies FE, Raje N, Hideshima T et al: Thalidomide and immunomodulatory derivatives augment natural killer cell cytotoxicity in multiple myeloma. Blood 2001; 98: 3495 3496. 39. 39. Haslett PA, Corral LG, Albert M, Kaplan G: Thalidomide costimulates primary human T lymphocytes, preferentially inducing proliferation, cytokine production and cytotoxic responses in the CD8 + subset. J Exp Med. 1998; 187: 1885 1892. 40. Eriksson T, Hoglund P, Tuesson I, Waage A, Don BR, Vu J, Scheffler M: Pharmacokinetics of thalidomide in patients with impaired renal function and while on and off dialysis. J Pharm Pharmacol 2003; 55: 1701 1706. 41. Harris E, Behrens J, Samson D, Rahemtulla A, Russel NH, Byrne JL: Use of thalidomide in patients with myeloma and renal failure may be associated with unexplained hyperkalaemia. Br J Haematol 2003; 122: 160 161. 42. Fakhouri F, Guerraoui H, Presne C, Peltier J, Delarue R, Muret P: Thalidomide in patients with multiple myeloma and renal failure. Br J Haematol 2004; 125: 96 97. 43. Tosi P, Zamagni E, Cellini C, Cangini D, Tacchetti P, Tura S: Thalidomid alone or in combination with daxamethasone in patients with advanced, relapsed or refractory multiple myeloma and renal failure. Eur J Haematol 2004; 73: 98 103. 44. Grover JK, Uppal G, Raina V et al: The adverse effects of thalidomide in relapsed and refractory patients of multiple myeloma. Ann Oncol 2002; 13: 1626 1640. 45. Montagut C, Bosch F, Villea L, Rosinol L, Bladé J: Aminoglycoside associated severe renal failure in patients with multiple myeloma treated with thalidomide. Leuk Lymphoma 2004; 45: 1711 1712. 46. Chen N, Lau H, Kong L et al: Pharmacokinetics of lenalidomide in subjects with various degrees of renal impairment and in subjects on hemodialysis. J Clin Pharmacol 2007; 47: 1466 1475. 47. Hideshima T, Richardson P, Chauban D et al: The proteasome inhibitor PS-341 inhibits growth induces apoptosis and overcomes drug resistance in human multiple myeloma cells. Cancer Res 2001; 61: 3071 3076. 48. Richardson PG, Barlogie B. Berenson J et al: A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med 2003; 348: 2609 2627. 49. Oakervee HE, Popat R, Curry N, Smith P, Morris C, Drake M: PAD combinationtherapy (PS- 341/bortezomib, doxorubicin and dexamethasone) for previously untreated patients with multiple myeloma Br J Haemat 2005; 129: 755 762. 50. Jagannath S, Barlogie B, Berenson JR et al: Bortezomib in recurrent and/or refractory multiple myeloma. Initial Clinical experience in patients with impaired renal function. Cancer 2005; 103: 1195 1200. 51. Chanan-Khan A, Kaufman JL, Mehta J et al: Activity and safety of bortezomib in multiple myeloma patients with advanced renal failure: a multicenter retrospective study. Blood 2007; 109: 2604 2606.

440 L. USNARSKA-ZUBKIEWICZ i wsp. 52. Ludwig H, Drach J, Graf H, Lang A, Meran JG: Reversal of acute renal failure by bortezomibbased chemotherapy in patients with multiple myeloma. Hematologica 2007; 92: 1411 1414. 53. Roussou M, Kastritis E, Migkou M, et al: Treatment of patients with multiple myeloma complicated by renal failure with bortezomib-based regimens. Leuk Lymphoma 2008; 49: 890 895. 54. Bladé J, Fernandes-Liama P, Bosch F, et al: Renal failure in multiple myeloma. Arch Intern Med 1998; 58: 1889 1893. 55. Bladé J, Vesole DH, Gertz M et al: High-dose therapy in multiple myeloma. Blood 2003; 102: 3469 3470. 56. Herget-Rosenthal S, Uppenkamp M, Beelen D, Kohl D, Kribben A: Renal complication of highdose chemotherapy and peripheral blood stem cell transplantation. Nephron 2000; 84: 136 141. 57. Elfenbein GJ, Ballester OF, Tummala R, Jassen WE, Fields KK, Hiemez JW: High dose chemotherapy and autologous peripheral blood stem stem cell transplantation in patients with multiple myeloma and renal insufficiency. Bone Marrow Transplant 1997; 20: 653 656. 58. Badros A, Barlogie B, Siegel E et al: Results of autologous stem cell transplant in multiple myeloma patients with renal failure. Br J Haematol 2001; 114: 822 829. 59. Pecherstorfer M, Zimmer-Roth L, Weidinger S et al: High-dose intravenous melphalan in patient with multiple myeloma and oliguric renal failure. Clin Invest 1994; 72: 522 525. 60. Tricot G, Alberts DS, Johnson C et al: Safety of autotransplants with high dose melphalan in renal failure: a pharmacokinetic and toxicity study. Clin Cancer Res 1996; 2: 947 952. 61. Ballester OF, Tummala R, Janssen WE et al: High-dose chemotherapy and autologous blood stem cell transplantation in patients with multiple myeloma and renal insufficiency. Bone Marrow Transplant 1997; 20: 653 656. 62. Reiter E, Kalhs P, Keil F et al: Effect of high dose melphalan and peripheral blood stem cell transplantation on renal function in patients with multiple myeloma and renal insufficiency: a case report and review of literature Ann Haematol 1999; 78: 189 191. 63. Tosi P, Zamagni E, Ronconi S et al.: Safety of autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with multiple myeloma and chronic renal failure. Leukemia 2000; 14: 1310 1313. 64. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM et al: A prospective randomized trial of multiple myeloma. N Eng J Med 1996; 335: 91 97. 65. Barlogie B, Jagannath S, Desikan KR et al: Total therapy with tandem transplants for newly diagnosed multiple myeloma. Blood 1999; 93: 55 65. 66. Lee CK, Zangari M, Barlogie B et al: Dialysis dependent renal failure in patients with myeloma can be reversed by high dose myeloablative therapy and autotransplant. Bone Marrow Transplant 2004; 33: 623 828. 67. Gahrton S, Svensson H, Cavo M et al: Progress in allogenic bone marrow and peripheral blood stem sell transplantation for multiple myeloma. A comparison between transplants performed 1983 1993 and 1994 1998 at European Group for Blood and Marrow Transplantation centers. Br J Haematol 2001; 113: 209 216. 68. Einsele H, Schafer HJ, Hebart H et al: Follow-up of patients with progressive multiple myeloma undergoing allografts after reduced intensity conditioning. Br J Haematol 2003; 121: 411 418. 69. Spitzer T, Delmonico F, Tolkoff-Rubin N et al: Combined HLA matched donor bone marrow and renal transplantation for multiple myeloma with end-stage disease. The induction of allograft tolerance through mixed lymphohematopoietic chimerism. Transplantation 1999; 68: 480 484. 70. Buhler L, Spitzer T, Sykes M: Induction of kidney allograft tolerance after transient lymphohematopoietic chimerism in patients with multiple myeloma and end-stage renal disease. Transplant 2002; 74: 1405 1409. 71. Fudaba Y, Spitzer TR, Shaffer J et al: Myeloma responses and tolerance following combined kidney and nonmyeloablative marrow transplantation: in vivo and in vitro analyses. Am J Transplant 2006; 9: 2121 2133. 72. Mehta J, Singhal S: Graft versus myeloma. Bone Marrow Transplant 1998; 22: 835 843.

Niewydolność nerek w szpiczaku mnogim 441 73. Maloney D, Molina AJ, Sahebi F et al: Allografting with non myeloablative conditioning following cytoreductive autografts for the treatment of patients with multiple myeloma. Blood 2003; 102: 3447 3454. 74. Sammett D, Dagher F, Abbi R et al: Renal transplantation in multiple myeloma. Transplantation 1996; 62: 1577 1580. Praca wpłynęła do Redakcji 30.01.2008 r. i została zakwalifikowana do druku 2.04.2008 r. Adres Autora: Lidia Usnarska-Zubkiewicz Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku ul. Pasteura 4 50-367 Wrocław e-mail: lidiauz@wp.pl