dr n. med. Anna Bohdanowicz-Pawlak NADCIŚNIENIE TĘTNICZE HORMONOZALEŻNE Katedra i Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Leczenia Izotopami Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu
PRZYCZYNY NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO HORMONOZALEŻNEGO CHOROBY RDZENIA NADNERCZY guz chromochłonny CHOROBY KORY NADNERCZY pierwotny hiperaldosteronizm hiperkortyzolemia - zespół Cushinga nadprodukcja mineralokortykoidów (niedobór 11-b- i 17-a-hydroksylazy) GUZ WYDZIELAJĄCY RENINĘ pierwotny reninizm
PRZYCZYNY NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO HORMONOZALEŻNEGO CHOROBY TARCZYCY nadczynność i niedoczynność tarczycy CHOROBY PRZYTARCZYC pierwotna nadczynność przytarczyc INNE akromegalia otyłość doustne środki antykoncepcyjne
GUZ CHROMOCHŁONNY (0,1%-0,3% ogólnej populacji chorych z nadciśnieniem) UMEJSCOWIENIE % JAMA BRZUSZNA 97 99 pojedynczy guz nadnercza pojedynczy guz pozanadnerczowy mnogie guzy (MEN 2, dzieci) obustronne guzy nadnerczy (10%) mnogie guzy pozanadnerczowe - przyzwojaki POZA JAMĄ BRZUSZNĄ 1 3 w klatce piersiowej (w sercu, w śródpiersiu tylnym) na szyi GUZY NADNERCZOWE GUZY POZANADNERCZOWE 10% ZŁOŚLIWE 40% ZŁOŚLIWE
GUZ CHROMOCHŁONNY Komórki chromochłonne syntetyzują katecholaminy z TYROZYNY w rdzeniu nadnerczy 75% noradrenaliny (NA) ulega metylacji do adrenaliny (A) GUZY WYDZIELAJĄ: NA, A, Dopaminę inne hormony peptydowe: ACTH, erytropoetynę, PTHRP, białko związane z genem kalcytoniny, przedsionkowy peptyd natriuretyczny, CRH, GH
GUZ CHROMOCHŁONNY objawy podmiotowe i przedmiotowe Duża zmienność obrazu klinicznego nadciśnienie napadowe lub stałe z tendencją do niedociśnienia ortostatycznego (ok. 20% - RR w normie) zaburzenia rytmu - 58% ból głowy - 52% poty - 48% zmęczenie 35% inne - 15% (bladość, lęk i nerwowość, nudności i wymioty zmiany na dnie oka, utrata masy ciała)
Objawy kliniczne Stałe, niewielkie wydzielania amin katecholowych - brak typowych objawów uczucie nagłego gorąca zlewne poty ból głowy kołatanie serca niepokój, pobudzenie psychiczne nudności, wymioty zblednięcie skóry Przyczyna napadu: obfity posiłek, stres, zmiana pozycji ciała
Klinicznie może przebiegać pod maską ostrego zespołu wieńcowego lub cukrzycy U 1/3 chorych przebiega pod maską cukrzycy wtórnej stężenie amin katecholowych glikogenolizy i wydzielania insuliny Może przebiegać pod maską ostrego zespołu wieńcowego steżenia amin katecholowych - zpotrzebowania mięśnia sercowego na tlen i działa bezpośrednio toksycznie na kardiomiocyty Wstrząs kardiogenny hipokalcemia (gromadzenie wapnia w guzie, adrenomedulina stymuluje wychwyt wapnia przez kości), zjawisko częste, należy kontrolować wapń u podejrzanych o pheochromocytoma
GUZ CHROMOCHŁONNY sporadyczny, MEN lub choroba von Hippel-Lindau MEN 2 guz chromochłonny i rak rdzeniasty tarczycy MEN 2A (zespół Sipple a) guz chromochłonny, rak rdzeniasty tarczycy, gruczolak przytarczyc, rzadko obustronny przerost kory nadnerczy z zespołem Cushinga. MEN 2B guz chromochłonny, rak rdzeniasty tarczycy, nerwiaki śluzówki i jelit, wygląd marfanoidalny, defekty szkieletu i opóźnione dojrzewanie płciowe (mutacja protoonkogenu RET chromosom 10q11) Choroba v.hippel-lindau naczyniaki (gen VHL - 3p25)
GUZ CHROMOCHŁONNY W CIĄŻY: rozpoznany w I lub II trymestrze usunięcie guza po typowym przygotowaniu. w III trymestrze - leczenie farmakologiczne i usunięcie guza w czasie planowanego cięcia cesarskiego. nierozpoznany może być przyczyną śmiertelności u matek i noworodków. poronienia, przedwczesne odklejenie łożyska
DIAGNOSTYKA LABORATORYJNA PRÓBA Z KLONIDYNĄ test supresyjny 0,3 mg klonidyny p.o. oznaczanie NA i A w osoczu przed i 2-3 godziny po podaniu klonidyny supresja syntezy amin katecholowych ( 30-90%) nadciśnienie samoistne brak supresji - guz chromochłonny
DIAGNOSTYKA LABORATORYJNA PRÓBY BIOCHEMICZNE swoiste i tanie 1. NA i A w moczu dobowym i w surowicy 2. Metoksykatecholaminy w moczu dobowym: normetanefryna i metanefryna cz. 65% i sw. 95% i kwas wanilinomigdałowy: < 30 µmol/24 h, < 6 mg/24 h cz. 46%, sw. 100% 3. Wolne metanefryny w osoczu (97% i 96%) - normetanefryna badanie I rzutu (n. 18-112 pg/ml), metanefryna (n. < 100 pg/ml) 4. Chromogranina A białko zawarte w ziarnistościach chromochłonnych (zdrowi 100 µg/l, pheo + inne guzy neuroendokrynne > 1000 µg/l)
DIAGNOSTYKA LABORATORYJNA Próby biochemiczne są stosowane w ocenie skuteczności zabiegu operacyjnego i dalszym monitorowaniu chorych. Mogą być pomocne w ustaleniu lokalizacji guza wydzielanie NA i A - nadnercze, NA - lokalizacja pozanadnerczowa
BADANIA OBRAZOWE Tomografia komputerowa (TK) i rezonans magnetyczny (MRI) wysoka czułość MRI charakterystyczny hiperintensywny sygnał w obrazach T2-zależnych Scyntygrafia - przy użyciu analogu guanetydyny znakowanego I 131 (MIBG) Scyntygrafia znakowana oktreotydem niektóre guzy posiadają receptory dla somatostatyny - (raczej dla przerzutów) Tomografia emisji pozytronowej (PET) ze znakowaną glukozą dla guzów nie gromadzących MIBG
LECZENIE LECZENIE Z WYBORU: operacyjne usunięcie guza po przygotowaniu farmakologicznym NIESELEKTYWNE a-blokery unormowanie RR, rozszerzenie naczyń, wyrównanie zmniejszonej objętości krwi fenoksybenzamina (dibenzylina) 20 mg/dz, fentolamina (regityna) BLOKERY a1 prazosyna, terazosyna, doksazosyna (1-8 mg) hamują uwalnianie NA BLOKERY RECEPTORÓW b opanowanie tachykardii, obniżenie RR, tylko po uprzednim zablokowaniu receptorów α INHIBITOR SYNTEZY AMIN KAT. alfametyloparatyrozyna (metyrozyna demser) w guzach nieoperacyjnych, łącznie z blokerami a
LECZENIE NIESWOISTE CYTOTOKSYNY: cyklofosfamid, winkrystyna, dakarbazyna GUZ ZŁOŚLIWY: leczenie operacyjne lub a- i b-blokery, I 131 - MIBG chemioterapia j.w. U 70% po leczeniu operacyjnym normalizacja RR wysokie RR po operacji: współistnienie nadciśnienia pierwotnego utrwalenie zmian naczyniowych w czasie trwania choroby obecność hormonalnie czynnych przerzutów UWAGA WSKAZANA JEST WIELOLETNIA OBSERWACJA AMBULATORYJNA PO OPERACJI
PIERWOTNY HIPERALDOSTERONIZM 5-15% chorych z nadciśnieniem Na wydzielanie aldosteronu wpływ ma stężenie jonów K + i angiotenzyny II wydzielanie aldosteronu w pierwotnym hiperaldosteronizmie jest autonomiczne i nie podlega hamowaniu sodem PRZYCZYNA CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA przerost nadnerczy >50% gruczolak kory nadnerczy 30-50% rak kory nadnerczy hiperaldost. rodzinny typ I i II wydzielanie ektopowe rak jelita jajnika, nerki < 1%
NADMIERNE WYDZIELANIE ALDOSTERONU POWODUJE: 1. WZROST WYDALANIA POTASU Z MOCZEM hipokaliemia alkaloza hipokaliemiczna 2. WZROST WCHŁANIANIA ZWROTNEGO SODU I WODY rozwój nadciśnienia spadek aktywności aparatu przykłębkowego
OBJAWY- są wynikiem nadmiernego, autonomicznego wytwarzania aldosteronu nadciśnienie tętnicze - umiarkowane lub ciężkie, oporne na leczenie hipokaliemia (stężenie K + w surowicy < 3,5 meq/l) spontaniczna spowodowana podażą soli (normokaliemia 12-50%, 28-100%?) Inne rzadko wielomocz wzmożone pragnienie osłabienie mięśniowe tężyczka nietolerancja węglowodanów, cukrzyca (25-50%)
Wpływ aldosteronu na inne niż nerka narządy Efekt genomowy aldosteronu: działanie stymulujące wzrost, proces włóknienia i efekt prozapalny Większa częstość udaru, zawału serca i migotania przedsionków u chorych z nadciśniemiem z pierwotnym hiperaldosteronizmem niż nadciśnieniem pierwotnym
BADANIA BIOCHEMICZNE HIPOKALIEMIA (< 3,5 meq/l) WZROST WYDALANIA K + Z MOCZEM (> 30 mmol/24 h) u osób z hipokaliemią WZROST STĘŻENIA ALDOSTERONU W SUROWICY (na leżąco > 150 pg/ml, > 15 ng/dl, > 416 pmol/l) [1 ng/dl = 27,7 pmol/l] WZROST WYDALANIA ALDOSTERONU Z MOCZEM DOBOWYM (> 20 µg/24h) NISKA AKTYWNOŚĆ RENINOWA OSOCZA (ARO) po pionizacji < 1 ng/ml/godz
Osoczowy wskaźnik aldosteronowo-reninowy (ARR) Potwierdzenie rozpoznania ARR 20-40 (dla ARO ng/ml/h i Aldo ng/ml), najczęściej 30 ARR 1,6-3,1 (dla ARO pmol/l/min i Aldo pmol/l) Wpływ na ARR mają: β-blokery, NLPZ, obciążenie sodem, zaawansowany wiek, niewydolność nerek - diuretyki, inhibitory ACE, ARB, hipokaliemia, blokery kanału wapniowego -
STĘŻENIE ALDOSTERONU OZNACZAMY W SPOCZYNKU I PO 4 GODZ PIONIZACJI PRZED DIAGNOSTYKĄ NALEŻY ODSTAWIĆ: SPIRONOLAKTON, EPLERENON, AMILORID, Lukrecja na 4-6 tygodni LEKI MOCZOPĘDNE LEKI WPŁYWAJĄCE NA UKŁAD WSPÓŁCZULNY na 2 tygodnie na 1-2 tygodnie Można stosować: werapamil i blokery receptora α-adrenergicznego (doxazosyna, prazosyna, terazosyna)
RÓŻNICOWANIE GRUCZOLAKA NADNERCZY Z PRZEROSTEM TEST PIONIZACJI aldosteron, ARO i 18-hydroksykortykosteron (18-OH-b) w spoczynku i po 2-4 godz pionizacji GRUCZOLAK aldosteron po pionizacji N lub PRZEROST NADNERCZY aldosteron po pionizacji rośnie > 30%
Testy potwierdzające rozpoznanie pierwotnego hiperaldosteronizmu WLEW SOLI FIZJOLOGICZNEJ 2000 ml/ 2 4 godz. Ocena stężenia ALDOSTERONU i KORTYZOLU przed i po wlewie stężenia aldosteronu - < 5 ng/dl HP nie jest prawdopodobny stężenie aldosteronu > 10 ng/dl - gruczolak lub przerost nadnerczy (50-10 ng/dl nierozstrzygające) STĘŻENIE ALDOSTERONU W TEŚCIE Z KAPTOPRILEM > 150 pg/ml, lub 15 ng/dl (25-50 mg kaptoprilu p.o. brak obniżenia stężenia aldosteronu świadczy o autonomii)
Test z fludrokortyzonem Fludrokortyzon 0,1 mg co 6 h przez 4 dni (+ KCL co 6 h aby K było ok. 4 i NaCl 30 mmol 3x na dobę do posiłków) Stężenie aldosteronu ocenia się w 4 dniu testu- stężenie > 6 ng/dl ok. godz 10 potwierdza autonomiczną sekrecję Warunki: ARO pion., stężenie kortyzolu mniejsze o 10.00 niż o 7.00, prawidłowe stężenie K + w osoczu
DIAGNOSTYKA OBRAZOWA TOMOGRAFIA KOMPUTEROWA (TK) REZONANS MAGNETYCZNY (MRI) CEWNIKOWANIE ŻYŁ NADNERCZOWYCH gdy obraz TK lub MRI wykazują drobnoguzkową budowę nadnerczy, przy wątpliwościach co do istnienia dominującego guzka SCYNTYGRAFIA NADNERCZY PRZY UŻYCIU ZNAKOWANEGO I 131 jodometylo-19-norcholesterolu, po uprzednim zahamowaniu części nadnerczy zależnej od ACTH (2 8 mg deksametazonu przez 5 8 dni). znacznik jest wychwytywany przez komórki gruczolaka
LECZENIE GRUCZOLAK leczenie operacyjne po wyrównaniu stężenia potasu i normalizacji ciśnienia tętniczego Spironolakton 50-400 mg/d Amilorid 5 mg - 2x dziennie (15 mg/d) Eplerenon 25 mg - 2x dziennie PRZEROST NADNERCZY leczenie zachowawcze 200 mg/d spironolakton 4 tyg, potem 75 100 mg/d przewlekle, eplerenon inne: ACE-inhibitory, GKS w GRA
ZESPÓŁ CUSHINGA Nadciśnienie tętnicze u > 80% pacjentów z hiperkortyzolemią Nadciśnienie tętnicze u 10 20% leczonych glukokortykoidami syntetycznymi ACTH-zależny: 80% - gruczolaki przysadki 10% - ektopowe wydzielanie ACTH/CRF rak owsianokomórkowy, rakowiak, guz chromochłonny, rak sutka, jajnika, gruczołu krokowego, przyusznic, grasiczak ACTH-niezależny: gruczolak, rak nadnercza, guzkowy przerost nadnercza
ZESPÓŁ CUSHINGA Mechanizm rozwoju nadciśnienia: wysokie stężenie kortyzolu - hamuje działanie substancji naczniorozszerzających (kininy, prostaglandyny) - powoduje substratu dla reniny i angiotenzyny II - skurcz naczyń - hamuje rozkład amin katecholowych wzrost objętości wewnątrz- i pozakomórkowej - wzrost pojemności wyrzutowej DOC i 19-nor-DOC powodują wzrost aktywności mineralokortykoidowej i dalszy wzrost objętości krwi
ARO - prawidłowa ZESPÓŁ CUSHINGA Stężenie K + prawidłowe lub niskie w ektopowym wydzielaniu ACTH i w guzach nadnerczy nadciśnienie głównie w przeroście nadnerczy, spowodowanym nadmiernym wydzielaniem ACTH (kortyzol, ACTH-zależne steroidy jak DOC, kortykosteron, 18-hydroksykortykosteron)
NIEDOBÓR 17-a i 11-b HYDROKSYLAZY Niedobór 17-a-hydroksylazy dgn. w okresie dojrzewania objawy: nadciśnienie, hipokaliemia ( kortyzolu, DOC, aldosteron), ARO pierwotny brak miesiączki, infantylizm płciowy u kobiet, pseudohermafrodytyzm u mężczyzn Niedobór 11-b-hydroksylazy rozpoznawany u noworodków i dzieci z powodu wirylizacji objawy: nadciśnienie, hipokaliemia i wirylizacja LECZENIE: glukokortykoidy oraz estro-progestageny, androgeny - w niedoborze 17-a-hydroksylazy
Steroidogeneza nadnerczowa Cholesterol Pregnenolon CYP17 17-OH Pregnenolon CYP17 DHEA 17β-HSD Androstendiol 3 β-hsd 3 β-hsd 3 β-hsd 3 β-hsd Progesteron CYP17 17-OH Progesteron CYP17 Androstendion 17β-HSD Testosteron CYP21 Dezoksykortykosteron (DOC) CYP21 11-Dezoksykortyzol Cyp19 Estron 17β-HSD Cyp19 Estradiol CYP11B1 (11 β hydroksylaza) Kortykosteron Kortyzol (18-OH)CYP11B2 18-OH kortykosteron (18-Oxydaza) CYP11B2 Aldosteron CYP21 (21-hydroksylaza) 3β-hydroksysteroidowa dehydrogenaza CYP17-17α-hydroksylaza/17,20 Liaza
PIERWOTNY RENINIZM WZROST WYDZIELANIA RENINY PRZEZ GUZ (reninoma, guz Wilmsa, guz płuca, wtórnie w zwężeniu tętnicy nerkowej) wysoka ARO hiperaldosteronizm hipokaliemia Diagnostyka: oznaczenie ARO w krwi żyły nerkowej, angio-tk nerek, spiralna TK
ZABURZENIA FUNKCJI HORMONALNEJ TARCZYCY NIEDOCZYNNOŚĆ TARCZCY mała objętość minutowa, pogorszenie czynności skurczowej m. serca oporu obwodowego dla utrzymania perfuzji tkankowej (wrażliwości receptorów i aktywności układu współczulnego wzrost RR rozkurczowego) NADCZYNNOŚĆ TARCZYCY RR skurczowego i RR rozkurczowego (wzrost objętości minutowej i zmniejszenie oporu obwodowego) leczenie zaburzeń funkcji tarczycy - normalizacja RR
PIERWOTNA NADCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC (PNP) W PNP nadciśnienie 2x częściej niż pozostałej populacji PATOGENEZA NADCIŚNIENIA W PNP stężenia parathormonu (PTH) Ca - oporu obwodowego w następstwie wzrostu reaktywności naczyń krwionośnych na endogenne aminy presyjne
AKROMEGALIA NADCIŚNIENIE U 40 60% CHORYCH ETIOPATOGENEZA GH i IGF I - retencji Na i objętości płynów krążących insulinooporność i hiperinsulinizm - wzrost nerkowego wchłaniania Na - wzrost aktywności układu współczulnego ARO jest obniżona, nie rośnie po pionizacji i lekach moczopędnych
OTYŁOŚĆ PATOGENEZA NADCIŚNIENIA insulinooporność i hiperinsulinizm - retencja sodu i wody - wzrost aktywności układu nerwowego współczulnego
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE A NADCIŚNIENIE Nowoczesne preparaty zawierają 30 35 µg estradiolu i rzadko powodują nadciśnienie MECHANIZM ROZWOJU NADCIŚNIENIA: zmiana hemodynamiki (objętości osocza i objętości min. serca) aktywność układu RAA (substratu dla reniny) insulinooporność (30 40 µg) transport kationowy (wzrost o 100 200 meq całk. wymienialnego Na) przepływu nerkowego o 20 25% - reakcja na stężenia angiotenzyny II wpływ na lipidy stężenia TG (E i P), LDL (P)
ZAPOBIEGANIE NADCIŚNIENIU PRZY STOSOWANIU OC STOSOWANIE PREPARATÓW NISKOESTROGENOWYCH STOSOWANIE OC W OKRESACH 6 MIESIĘCZNYCH PRZEDZIELONYCH PRZERWĄ MONITOROWANIE CIŚNIENIA TĘTNICZEGO ODSTAWIENIE OC W PRZYPADKU POJAWIENIA SIĘ NADCIŚNIENIA STOSOWANIE INNYCH METOD POSTĘPOWANIE DIAGNOSTYCZNE I LECZNICZE U KOBIET, U KTÓRYCH PO 3 MIES. OD ODSTAWIENIA OC NADAL WYSTĘPUJE NADCIŚNIENIE