8 Przerzuty do węzłów chłonnych szyi: klinika i leczenie Neck lymph node metastases: clinical aspects and treatment Czesław Stankiewicz Pol. Przegląd Otorynolaryngol 2011; suplement: 0 (0): 8-12 SUMMARY Neck lymph node metastases of squamous cell carcinoma of the upper aerodigestive tract are the most important prognostic factor in head and neck cancers. They worsen by 50% the 5-years results of treatment. The frequency of lymph node metastases depends on location of the primary tumor and various clinical and pathological factors. The diagnosis of lymph node metastases is made by clinical assessment of the neck (palpation) as well as by ultrasonography (USG) and computed tomography (CT scan). The most precise information on metastasis is achieved through serial histological examination of the lymph nodes excised during the neck dissection: the diagnosis of micro-metastases is possible. There are various opinions on treatment modalities in these cases elective neck dissection seems to be the most effective. Hasła indeksowe: węzły chłonne szyi, TNM, przerzuty, operacja węzłowa szyjna Key words: dissection by Polskie Towarzystwo Otorynolaryngologów Chirurgów Głowy i Szyi Otrzymano/Received: 14.10.2011 Zaakceptowano do druku/accepted: 28.10.2011 Katedra i Klinika Otolaryngologii Uniwersytetu Medycznego w Gdańsku Kierownik: prof. dr hab. med. Czesław Stankiewicz Wkład pracy autorów/authors contribution: Wg kolejności Konflikt interesu/conflicts of interest: Autorzy pracy nie zgłaszają konfliktu interesów. Adres do korespondencji/ Address for correspondence: imię i nazwisko: Czesław Stankiewicz adres pocztowy: Klinika ORL ul. Dębinki 7, 80-211 Gdańsk e-mail stank@gumed.edu.pl Polski Przegląd Otorynolaryngologiczny tom suplement, 0, nr 0, listopad 2011
9 Rozpoznanie ITC, tzn. znalezienie pojedynczych komórek raka w zatokach węzła, jest niezwykle trudne, wymagające seryjnego badania węzłów, co jest zarówno kosztowne, jak i praco- oraz czasochłonne. Ułatwieniem może być zastosowanie badań immunohistochemicznych (cytokeratyna), chociaż niektórzy autorzy wykazali, że użycie tego markera nie zwiększa odsetka wykrytych mikroprzerzutów w porównaniu z badaniem seryjnym i barwieniem hematoksyliną i eozyną [3]. Jest oczywiste, że ITC nie może spowodować powiększenia węzła. Nie ulega on powiększeniu także wówczas, kiedy na skutek rozmnażania się komórek nowotworu tworzą one skupiska osiągające około 2 mm, kontaktujące się z ścianą zatoki lub nawet ją naciekające. Taki stan, a więc skupiska komórek raka nie większe niż 2 mm powodujące reakcję podścieliska, nosi nazwę mikroprzerzutu i uważany jest za rzeczywisty przerzut węzłowy. Mikroprzerzut, podobnie jak ITC, jest bardzo trudny do wykrycia i wymaga także zastosowania badania seryjnego węzłów i/lub badania z użyciem cytokeratyny [4]. Skupisko komórek raka nie przekraczające 2 mm nie powoduje powiększenia węzła, a zatem mikroprzerzut staje się morfologicznym wykładnikiem sytuacji określanej jako przerzut w węźle N0. Dalsze rozmnażanie się komórek nowotworu powoduje, iż ich skupiska osiągają wielkość większą niż 2 mm są one określane mianem makroprzerzutu, przy czym w wielu przypadkach przez długi czas mogą nie powiększać rozmiarów węzła ponad 10 mm. Czynniki determinujące wystąpienie przerzutu węzłowego można podzielić na patologiczne i kliniczne [5]. Spośród patologicznych najważniejsze to głębokość naciekania guza, naciek limfocytarny podścieliska wokół guza oraz zróżnicowanie histologiczne. Mniejsze znaczenie przypisuje się typowi histologicznemu nowotworu oraz rodzajowi jego wzrostu. Ważnym czynnikiem, chociaż trudnym do oceny w materiale biopsyjnym, jest budowa granicy pomiędzy guzem a zdrową tkanka otaczającą [6, 7]. Z czynników klinicznych wymienia się przede wszystkim zaawansowanie narządowe i regionalne oraz pierwotne umiejscowienie guza, a także palenie tytoniu. Długotrwała ekspozycja na dym tytoniowy ma stymulować powolną przebudowę węzła chłonnego, w którym dochodzi do zwłóknienia, co może sprawiać, że przerzut dość długo nie powoduje powiększenia węzła [8]. Powiększenie węzła chłonnego na szyi w przebiegu choroby nowotworowej może być spowodowane następującymi procesami patologicznymi: przerzutem nowotworu, który może umiejscawiać się w centralnej części węzła, w jego zatokach, pod torebką lub w niej oraz może niszczyć torebkę, tworząc tzw. naciek pozatorebkowy (ECS) [9, 10]; wzmożoną aktywnością węzła w wyniku pobudzenia czynności obronnej układu chłonnego wobec chorej tkanki. Stan taki nosi nazwę odczynowego zapalenia węzła (lymphadenitis reactiva), a morfologicznym jego wykładnikiem jest obraz dominacji ośrodków rozmnażania lub obraz dominacji limfocytów. Z punktu widzenia prognostycznego powyższe zmiany są uważane za czynnik korzystnego rokowania; zmianami będącymi efektem zmniejszenia aktywności obronnej układu chłonnego [11]. Morfologicznie takie węzły przedstawiają obraz tzw. węzła wypłukanego, czyli takiego, w którym struktura limfatyczna zastąpiona jest tkanką włóknistą. Węzeł wypłukany jest typową zmianą spostrzeganą u chorych zakażonych HIV. U chorych na nowotwór jest czynnikiem złego rokowania. Jak wynika z powyższego, powiększenie węzła w przebiegu choroby nowotworowej nie zawsze oznacza obecność w nim przerzutu. Istnieje odwrotność tego zagadnienia, tj. występowanie przerzutów w węzłach klinicznie niezmienionych (zwykle nie przekraczają one wielkości 1 cm), tzn. nie wykrywanych badaniem palpacyjnym. Częstość takich tzw. niemych przerzutów nowotworów górnych dróg oddechowych i pokarmowych ocenia się na 20 25% (gardło środkowe 50%, nadgłośnia 30%, jama ustna 33%, ucho, szczęka 5%, ślinianki od 12% w guzach low grade do 40% w guzach high grade). Ocena węzłów chłonnych szyi opiera się głównie na badaniu palpacyjnym i USG. Przydatność badań TK i MRI, kosztowniejszych i dawniej mało dostępnych, obecnie jest znacznie większa, tym bardziej że techniki te są już szeroko stosowane w diagnostyce obrazowej guza pierwotnego, a więc obejmującej również struktury szyi, w tym układ chłonny. Możliwość rozpoznania przerzutu w węźle N0 ocenia się na 40 60%, przy czym liczba rozpoznań fałszywie pozytywnych jest duża [12, 13]. Kryteriami oceny zaawansowania regionalnego są wielkość i liczba węzłów oraz ich położenie w stosunku do guza pierwotnego [14]. Wielkość węzła mniejsza niż 10 mm (lub 11 mm) oznacza zaawansowanie N0. Ponieważ jak wykazano wielkość węzła nie determinuje wystąpienia przerzutu, określono sonograficzne i radiologiczne cechy wskazujące na prawdopodobieństwo przerzutu (martwica centralna węzła, nieregularne granice, pogrubienie torebki, skupisko 3 lub więcej węzłów). Stwierdzenie mikroprzerzutu na drodze rutynowego badania histologicznego jest niezwykle trudne, dlatego też poszukuje się metod immunohistochemicznych (cytokeratyna) lub molekularnych dla wykrycia obecności niewielkich ognisk przerzutowych. Metody te, będące obecnie w fazie prób, nie znalazły jeszcze szerokiego zastosowania, głównie ze względu na wysokie koszty. Z tych samych powodów nie stosuje się w praktyce klinicznej badania seryjnego węzłów chłonnych. Niektóre markery molekularne mogą znaleźć już w niedalekiej przyszłości szerokie zastosowanie w poszukiwaniu mikroprzerzutów węzłowych w rakach głowy i szyi. Są
10 to markery proliferacji (cyklina D1), markery zlepiania komórek (E-cadherin, CD44, Ep-CAM), markery proteolizy (MMPs, TIMPs), marker migracji komórek MET, markery angiogenezy (VEGF, MVD) [15]. Istnieją próby zastosowania oceny ploidii DNA jako markera przerzutów węzłowych [16]. Duże nadzieje wiąże się z zastosowaniem metody oznaczania i badania węzła wartownika w nowotworach głowy i szyi [17, 18]; metoda ta znalazła już praktyczne zastosowanie m.in. w raku jelita grubego i raku sutka. Duże nadzieje w wykrywaniu przerzutów w węzłach N0 wiąże się z tomografią pozytronową (PET), której czułość oceniana jest na 80 90%. W niektórych badaniach wykazano, że technika ta jest zdolna wykazać przerzuty w węzłach mniejszych niż 10 mm, nieuwidocznionych w badaniu TK lub MRI. Technika PET nie jest jeszcze powszechnie stosowana w poszukiwaniu niemych przerzutów węzłowych na szyi [13]. Na szyi znajduje się około 150 400 węzłów chłonnych. Tworzą one grupy zbierające chłonkę z różnych obszarów głowy i szyi. Najważniejsze skupiska węzłów to grupa podżuchwowa, podbródkowa i podjęzykowa, grupa boczna szyjna (w niej znajdują się m.in. węzły leżące wzdłuż żyły szyjnej wewnętrznej i ku tyłowi od niej), grupa przednia (węzły położone przed krtanią i tchawicą). Inne grupy węzłowe to węzły okołośliniankowe, wyrostka sutkowego, okolicy potylicznej i węzły zagardłowe (mające duże znaczenie w drenażu chłonki i tworzeniu się przerzutów raka nosowej części gardła oraz masywu szczękowo-sitowego). Dla celów kliniczno-chirurgicznych klasyfikacja TNM grupuje węzły szyjne w następujących poziomach: poziom I węzły chłonne podżuchwowe i podbródkowe; poziomy II, III i IV węzły chłonne żyły szyjnej wewnętrznej: górne (poziom II), środkowe (III) i dolne czyli nadobojczykowe (IV); poziom V węzły chłonne tylnego trójkąta szyi, położone ku tyłowi od mięśnia mostkowo-sutkowo- -obojczykowego, głównie wokół nerwu dodatkowego; poziom VI węzły przedziału przedniego szyi, w tym węzły przedkrtaniowe; poziom VII węzły okołotchawicze. Poziom I zawiera dwie podgrupy: IA węzły leżące ku tyłowi od brzuśca przedniego mięśnia dwubrzuścowego i IB węzły leżące ku przodowi od niego. W poziomie II wyróżniono węzły położone ku przodowi od nerwu dodatkowego (IIA) i ku tyłowi od niego (IIB). Mięsień łopatkowo-gnykowy (m. omohyoideus) dzieli poziom V na dwie części: VA (węzły znajdujące się powyżej mięśnia) i VB (węzły leżące poniżej mięśnia, a więc w dole nadobojczykowym). Większość raków narządów głowy i szyi daje przerzuty głównie do węzłów poziomu II w tej okolicy (górny odcinek żyły szyjnej) znajduję się węzeł wartownik tych nowotworów. Jedynie rak wargi dolnej i dna jamy ustnej daje przerzuty przede wszystkim do węzłów poziomu I. Rak krtani daje przerzuty głównie do węzłów poziomów II, III i IV, a także V, rak nosogardła, nosa i zatok przynosowych I, II i V, rak gardła środkowego i dolnego II i III, rak jamy ustnej i ślinianek I i II. Klasyfikacja TNM w zakresie symbolu N oparta jest na ocenie trzech cech węzłów: ich wielkości, liczby oraz stronności, czyli położenia względem guza pierwotnego, i przedstawia się następująco (należy zwrócić uwagę, że klasyfikacja posługuje się słowem przerzut dla określenia stanu węzła, w istocie chodzi o powiększenie węzła): N0 nie stwierdza się przerzutów w okolicznych węzłach chłonnych; N1 przerzut w jednym węźle o średnicy do 3 cm, po stronie guza; N2 dzieli się na trzy podgrupy: N2a przerzut w pojedynczym węźle o średnicy 3 do 6 cm, po stronie guza; N2b przerzuty w węzłach chłonnych (kilku) nie przekraczających 6 cm, po stronie guza; N2c przerzuty w węzłach obustronne lub po stronie przeciwnej, nie przekraczające 6 cm; N3 przerzut w węźle chłonnym o średnicy większej niż 6 cm. Stan węzłów chłonnych szyi określony powyżej nosi nazwę zaawansowania regionalnego, a rozległość guza pierwotnego zaawansowania narządowego. Powyższa klasyfikacja zaawansowania regionalnego stosowana jest w rakach wargi i jamy ustnej, gardła, krtani, zatoki szczękowej i ślinianek; dla guzów tarczycy istnieje odrębna klasyfikacja N. Postępowanie z węzłami chłonnymi u chorych na raka głowy i szyi powinno uwzględniać zarówno stan samych węzłów (czyli zaawansowanie regionalne), jak i określone cechy guza pierwotnego, charakteryzujące jego zdolność do szerzenia się drogą układu limfatycznego (umiejscowienie pierwotne, zróżnicowanie histologiczne, zaawansowanie, typ wzrostu). W przypadkach określanych w praktyce klinicznej jako N+ (tj. N1, N2 i N3) wykonuje się terapeutyczną (bo węzły są powiększone) operację węzłową szyjną. Jej zakres zależy od zaawansowania regionalnego i stopnia rozwoju dynamiki guza pierwotnego. U chorych z węzłami N0 operacja na układzie chłonnym szyi ma charakter elektywny, czyli profilaktyczny (bo węzły są niepowiększone) i zwykle jej zakres jest mniejszy niż operacji terapeutycznej [19]. Wciąż dyskutowane jest zagadnienie celowości wykonywania operacji elektywnej, w jej miejsce proponuje się metodę wait and watch, czyli obserwacji co do ujawnienia się późnych przerzutów węzłowych i wykonywania operacji węzłowej, tzw. odroczonej. Operacja elektywna jest uzasadniona znaczącą liczbą przerzutów w węzłach N0 (jak wspomniano, jest to około 25%) oraz tym, że poddaje się chorego jednej, a nie dwóm operacjom [20-26].
11 Zakres operacji węzłowej na szyi może być różny. Operacją o najmniejszym zakresie wycięcia tkanek jest operacja węzłowa selektywna, czyli wybiórcza, polegająca na wycięciu jednej lub kilku (ale nie wszystkich) grup węzłów chłonnych z zachowaniem struktur anatomicznych szyi. Największą operacją jest doszczętna, zwaną od nazwiska chirurga, który ją w 1906 r. rozpowszechnił, operacją Crile a. Polega na wycięciu wszystkich (poza VI) grup węzłów chłonnych z usunięciem jednej lub kilku struktur anatomicznych szyi: mięśnia mostkowo-obojczykowo-sutkowego i/lub nerwu dodatkowego i/lub żyły szyjnej wewnętrznej; usuwa się także śliniankę podżuchwową i dolny biegun ślinianki przyusznej. Pośrednią pomiędzy wymienionymi wyżej jest operacja doszczętna zmodyfikowana, zwana operacją zachowawczą lub funkcjonalną; łączy ona doszczętność wycięcia układu chłonnego z zachowaniem struktur anatomicznych, przez co jest technicznie najtrudniejsza. Operację selektywną wykonuje się najczęściej w przypadkach N0, zachowawczą w N1 i N2, doszczętną w N2 i N3. W węzłach chłonnych regionu głowy i szyi mogą umiejscawiać się przerzuty nowotworów narządów innych niż górne drogi oddechowe i pokarmowe. Do nowotworów tych należą raki i czerniaki skóry głowy; przerzuty w tych przypadkach mogą umiejscowić się w węzłach szyjnych głębokich, ale także w węzłach sród- i okołośliniankowych przyuszniczych, dając obraz kliniczny guza tej ślinianki. Nowotwory narządów odległych dające przerzuty szyjne to rak płuca, rak sutka, rak nerki (najczęściej) oraz gruczołu krokowego, jelita grubego, żołądka narządów miednicy małej. Rokownicze znaczenie przerzutów do układu chłonnego szyi jest bardzo duże. Ogólnie ocenia się, że przerzut węzłowy zmniejsza o połowę szansę wyleczenia chorego na nowotwór złośliwy głowy i szyi. Dlatego też ważne jest, aby każdy przypadek powiększenia węzłów chłonnych szyi (które nierzadko jest pierwszym objawem nowotworu) był przed podjęciem leczenia konsultowany przez doświadczonego otolaryngologa. Warto wiedzieć ponadto, że nie tylko sam przerzut pogarsza rokowanie, wpływają na nie cechy węzłów przerzutowych: wielkość, liczba, obecność naciekania pozatorebkowego, umiejscowienie w poziomach szyi, zajęcie przerzutem węzłów obu stron szyi. 1. Alex JC, Sasaki CT, Krag DN, Wenig B, Pyle PB. Sentinel lymph node radiolacalization in head and neck squamous cell carcinoma. Laryngoscope, 2000;110:198 203. 2. Hermanek P, Hutter RVP, Sobin LH, Wittekind C: Classification of isolated cells and micrometastasis. Cancer, 1999;86:2668 73. 3. Stoeckli SJ, Pfaltz M, Steinert H, Schmid S. Histopathological features of occult metastasis detected by sentinel lymph node biopsy in oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma. Laryngoscope, 2002;112:111 5. 4. Barrera JE, Miller ME, Said S, Jafek BW, Campana JP, Shroyer KR. Detection of occult cervical micrometastases in patients with head and neck squamous cell cancer. Laryngoscope, 2003;113:892 6. 5. Shah JP. Patterns of cervical lymph node metastasis from squamous carcinomas of the upper aerodigestive tract. Am J Surg, 1990;160:405 409. 6. Bocca E, Calearo C, De Vincentiis I, Marullo T, Motta G, Ottaviani A. Occult metastases in cancer of the larynx and their relationship to clinical and histological aspects of the primary tumor: a four-year multicentric research. Laryngoscope, 1984;94:1086 90. 7. Keberle M, Ströbl P, Marx A, Hahn D, Hoppe F. CT determination of lymphocytic infiltration around head and neck squamous cell carcinomas may be a predictor of lymph node metastases. Eur Arch Otorhinolaryngol 2003;260:558 564. 8. Mansour OI, Snyderman CH, D`Amico F. Association between tobacco use and metastatic neck disease. Laryngoscope, 2003;113:161 166. 9. Puri SK, Fan Ch-Y, Hanna E. Significance of extracapsular lymph node metastases in patients with head and neck squamous cell carcinoma. Curr Opin Otolaryng Head Neck Surg, 2003;11:119 123. 10. Zaorski P, Stankiewicz C, Kowalska B, Kamiński M. Naciek zewnątrztorebkowy węzłów chłonnych z przerzutami jako czynnik rokowniczy w raku krtani. Otolarngol Pol, 2000;54(Suppl 31):137 9. 11. Stankiewicz C: Prognostic significance of lymph node reactivity in patients with laryngeal carcinoma. Eur Arch Otorhinolaryngol, 1994;251:418 422. 12. Rhee D, Wenig BM, Smirh RV. The significance of immunohistochemically demonstrated nodal micrometastases in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck. Laryngoscope, 2002;112:1970 74. 13. Werner JA, Davies RK (red). Metastases in head and neck cancer. Springer, Berlin, Heidelberg 2004. 14. Patel P, Snow GB. Metastases of carcinoma of the larynx. Acta Otorhinolaryngol Belg, 1992;46:141 51. 15. Rodrigo JP, Suárez C, Ferlito A, Devaney KO, Petruzzelli GJ, Rinaldo A. Potential molecular prognostic markers for lymph node metastasis in head and neck squamous cell carcinoma. Acta Otolaryngol, 2003;123:100 105. 16. Takes RP, van Blommestein R, van Krieken HHJM, Baatenburg de Jong RJ, Hermans J, CornelisseCJ. DNA ploidy status as a prognostic marker and predicator of lymph node metastasis in laryngeal carcinoma. Ann Otol Rhinol Laryngol, 2002;111:1015 20. 17. Ross G, Shoaib T, Soutar DS, Camilleri IG, Gray HW, Bessent RG et al. The use of sentinel node biopsy to upstage the clinically N0 neck in head and neck cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 2002;128:1287 91. 18. Stoeckli SJ, Steinert H, Pfaltz M, Schmid S. Sentinel lymph node evaluation in squamous cell carcinoma of the head and neck. Otolaryngol Head Neck Surg, 2001;125:221 226.
12 19. Persky MS, Lagmay VM. Treatment of the clinically negative neck in oral squamous cell carcinoma. Laryngoscope, 1999;109:1160 64. 20. Dünne AA, Folz BJ, Kuropakt C, Werner JA. Extent of surgical intervention in case of N0 in head and neck cancer patients: an analysis of data collection of 39 hospitals. Eur Arch Otorhinolaryngol, 2004;261:295 302. 21. Gluckman J, Gullane P, Johnson J. Praktyczne postępowanie w guzach głowy i szyi. Wyd Lek PZWL Warszawa 1996. 22. McGuirt jr WF, Johnson JT, Myers EN, Rothfield R, Wagner R. Floor of mouth carcinoma. The management of the clinically negative neck. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 1995;121:278 82. 23. Mikaszewski B, Stankiewicz C, Kowalska B, Brzoznowski W. Ocena skuteczności elektywnej operacji węzłowej na szyi u chorych na raka krtani. Otolaryngol Pol, 2000;54(Suppl 31):145 7. 24. Rak krtani i gardła dolnego. Red Janczewski G, Osuch-Wójcikiewicz E. Alfa-medica press, Bielsko-Biała 2002. 25. Shah JP. Extent of surgical intervention in case of N0 neck in head and neck cancer patients (Editorial). Eur Arch Otorhinolaryngol, 2004;261:293 4. 26. Zasady diagnostyki i chirurgicznego leczenia nowotworów w Polsce. Red. Szawłowski AW, Szmidt J, Fundacja Polski Przegląd Chirurgiczny, Warszawa 2003.