PODRĘCZNIK DLA STUDENTÓW UCZELNI MEDYCZNYCH

Edward Bańkowski PODRĘCZNIK DLA STUDENTÓW UCZELNI MEDYCZNYCH Wydanie trzecie

Rozdział 18 Lipoproteiny osocza 18.1. Systematyka lipoprotein osoczowych 220 18.1.1. Metabolizm chylomikronów 221 18.1.2. Metabolizm VLDL 222 18.1.3. Metabolizm LDL 222 18.1.4. Metabolizm HDL 223 18.2. Zaburzenia przemiany lipoprotein 223 18.2.1. Rodzinny niedobór lipazy lipoproteinowej 223 18.2.2. Rodzinna hipercholesterolemia 224 18.2.3. Rodzinna dys-β-lipoproteinemia 224 18.2.4. Rodzinna hipertriacyloglicerolemia 224 18.2.5. Hiperlipidemia spowodowana różnymi defektami lipoprotein 224 18.2.6. A-β-lipoproteinemia 225 18.2.7. Rodzinna hipo-β-lipoproteinemia 225 18.2.8. Choroba tangerska 225 18.2.9. Niedobór acylotransferazy lecytyna: cholesterol 225 Hydrofobowy charakter lipidów sprawia, iż ich transport w środowisku wodnym (drogą krwi) jest możliwy dzięki powstawaniu rozpuszczalnych kompleksów z białkami osoczowymi. Wnętrze kompleksu lipoproteinowego stanowi silnie hydrofobowy rdzeń, złożony z triacylogliceroli i estrów cholesterolu. Rdzeń ten jest otoczony hydrofilną powłoką zbudowaną z lipidów posiadających grupy polarne (fosfolipidy, wolny cholesterol) oraz białek zwanych apoproteinami. Apoproteiny (inaczej apolipoproteiny), wymieniane w literaturze pod skrótowymi nazwami apo, są hydrofilnymi składnikami lipoprotein, zapewniającymi im rozpuszczalność. Pełnią funkcję elementów rozpoznawczych dla receptorów lipoprotein w tkankach, aktywują enzymy lipolityczne rozkładające składniki lipidowe kompleksów lipoproteinowych. Ze względu na ich budowę i funkcje dzielą się na szereg klas, noszących symbole literowe, od apoa do apoh. Większość z nich dzieli się na podklasy, na przykład; apoa-i, apoc-ii. Lipidowe składniki powłoki są tak zorientowane przestrzennie, że ich grupy niepolarne są zwrócone w stronę hydrofobowego rdzenia, a grupy polarne są skierowane na zewnątrz, ku powierzchni kompleksu. Polarne fragmenty lipidów oraz składniki białkowe wiążą wodę, dzięki czemu cały kompleks lipoproteinowy staje się rozpuszczalny w osoczu. W tej formie hydrofobowe lipidy mogą być transportowane do odległych tkanek (ryc. 18.1). triacyloglicerole i estry cholesterolu apoproteina Ryc. 18.1. Budowa kompleksu lipoproteinowego osocza cholesterol fosfolipid 219

220 R O Z D Z I A Ł 18 LIPOPROTEINY OSOCZA 18.1. Systematyka lipoprotein osoczowych Podczas ultrawirowania osocza lipoproteiny rozdzielają się na cztery frakcje o różnej gęstości. Różnią się one składem lipidowym oraz zawartością apoprotein. Ich charakterystykę przedstawiono w tab. 18.1 i tab. 18.2. Skład poszczególnych klas lipoprotein osoczowych ulega pewnym wahaniom, gdyż cząsteczki lipoprotein są stale syntetyzowane, rozkładane i usuwane z osocza, stale wymieniają miedzy sobą swoje składniki lipidowe i apoproteinowe Poszczególnym klasom lipoprotein osoczowych przypisano nazwy wywodzące się z terminologii anglojęzycznej. W większości przypadków funkcjonują one w postaci powszechnie zrozumiałych skrótów. Są to: chylomikrony CM, lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości VLDL (very low density lipoproteins), lipoproteiny o niskiej gęstości LDL (low density lipoproteins), lipoproteiny o wysokiej gęstości; HDL (high density lipoproteins). Chylomikrony są lipoproteinami o najniższej gęstości i największej średnicy. Zawierają najwięcej lipidów Tabela 18.1. Charakterystyczne cechy lipoprotein osoczowych Chylomikrony VLDL LDL HDL Gęstość (g/cm 3 ) 0,95 0,96 1,006 1,019 1,063 1,063 1,210 Średnica (nm) 80 500 30 80 18 28 5 12 Ruchliwość elektroforetyczna nie wykazują pre-β β α Skład (% masy) Triacyloglicerole Cholesterol Fosfolipidy Białko 85 95 2 4 4 6 1 2 45 65 20 30 15 22 6 10 3 9 50 60 16 25 18 22 2 7 18 25 26 32 45 55 Zawartość apoprotein AI, AII, B48, CI, CII, CIII, E B-100, CI, CII, CIII, E B-100 AI, AII, D Tabela 18.2. Niektóre cechy apoprotein Nazwa Masa cząst. kda Stężenie w osoczu mg/dl Miejsce powstawania Funkcja A-I A-II 29,0 17,0 130 40 wątroba, ściana jelita Główny składnik HDL i chylomikronów. Apo A-I aktywuje acylotransferazę lecytyna : cholesterol B-48 241,0 zmienne ściana jelita Składnik chylomikronów B-100 513,0 80 wątroba Jedyna apoproteina występująca w LDL. Występuje też w VLDL. Pośredniczy w wychwytywaniu LDL przez tkanki C-I C-II C-III 6,6 8,9 8,8 6 3 12 wątroba Przemieszczają się łatwo pomiędzy lipoproteinami różnych klas. Apo C-II aktywuje lipazę lipoproteinową D 19,0 10 wątroba Nieznana E 34,0 5 wątroba Pośredniczy w wychwytywaniu chylomikronów resztkowych przez wątrobę

Systematyka lipoprotein osoczowych 221 i najmniej apoprotein. VLDL i LDL wykazują kolejno coraz to wyższą gęstość, zawierają coraz mniej lipidów i coraz więcej apoprotein. HDL wykazują najniższą średnicę, najwyższą gęstość, zawierają najmniej lipidów, a najwięcej apoprotein. Lipoproteiny osoczowe mogą być rozdzielone drogą elektroforezy. Najszybciej w kierunku anody (+) wędrują HDL (α-lipoproteiny), po nich VLDL (pre-β- -lipoproteiny), później LDL (β-lipoproteiny), natomiast chylomikrony, jako cząsteczki elektrycznie obojętne, pozostają na miejscu startu (ryc. 18.2). 18.1.1. Metabolizm chylomikronów Chylomikrony powstają w ścianie jelita cienkiego. Są nośnikami lipidów pochodzenia pokarmowego. Synteza chylomikronów rozpoczyna się w szorstkiej siateczce endoplazmatycznej. Apoproteiny są glikozylowane i przemieszczane do aparatu Golgiego. Enzymy zaangażowane w syntezę triacylogliceroli, cholesterolu i fosfolipidów są zlokalizowane w gładkiej siateczce endoplazmatycznej. Przemiana apolipoprotein i lipidów w chylomikrony zachodzi w czasie ich przechodzenia z gładkiej siateczki endoplazmatycznej do aparatu Golgiego, gdzie są one pakowane w pęcherzyki sekrecyjne i wydzielane z komórek drogą egzocytozy do układu chłonnego, a wraz z chłonką docierają do krwi, stając się składnikami osocza. Przenoszą triacyloglicerole, cholesterol i jego estry oraz inne lipidy, powstałe w tych komórkach, do tkanek obwodowych. Chylomikrony uwalniane z komórek błony śluzowej jelit noszą nazwę chylomikronów nowo powstałych. start ruchliwość katoda ( ) anoda (+) chylomikrony LDL (β-lipoproteiny) VLDL (pre-β-lipoproteiny) HDL (α-lipoproteiny) Ryc. 18.2. Ruchliwość elektroforetyczna lipoprotein osoczowych Zawierają one apob-48. Kiedy dostaną się do osocza krwi, podlegają szybkiej modyfikacji poprzez wbudowanie apoe, która wraz z apob-48 jest rozpoznawana przez receptory wątrobowe. Ponadto wbudowują apoc, w tym także apoc-ii, potrzebną do aktywacji lipazy lipoproteinowej. Źródłem tych apoprotein są HDL krążące w osoczu. Podczas przechodzenia przez naczynia włosowate chylomikrony są wiązane przez odpowiednie receptory powierzchniowe, przede wszystkim: w tkance tłuszczowej, w mięśniach szkieletowych, w mięśniu sercowym, w wątrobie i w trzustce. Lipaza lipoproteinowa, obecna na powierzchni komórek śródbłonka naczyń włosowatych i aktywowana przez apo-c-ii, hydrolizuje triacyloglicerole do 2-monoacyloglicerolu i wolnych kwasów tłuszczowych. Z kolei 2-monoacyloglicerol może być rozkładany przez hydrolazę monoacyloglicerolową do wolnego glicerolu, uwalniając trzecią cząsteczkę kwasu tłuszczowego. Część tych produktów wnika do sąsiednich komórek, gdzie służy do resyntezy triacylogliceroli (hepatocyty i adipocyty) lub zużywa się do celów energetycznych. Pozostałe kwasy tłuszczowe wiążą się z albuminami i w tej formie są transportowane do odległych tkanek. Glicerol jest transportowany do wątroby i tam przetwarzany w sposób opisany w rozdz. 14.6. Lipaza lipoproteinowa wykazuje ciekawą właściwość o nieznanej roli biologicznej. Jest silnie aktywowana przez egzogenną heparynę (glikozoaminoglikan opisany w rozdz. 36.3.1). Dożylne podanie heparyny wywiera na osocze efekt przejaśniający. Aktywacja lipazy lipoproteinowej sprawia, iż triacyloglicerole zawarte w kompleksach lipoproteinowych ulegają szybkiej hydrolizie. Mętne osocze staje się klarownym, słomkowożółtym płynem. Degradacja rdzenia triacyloglicerolowego sprawia, iż średnica kompleksu maleje, a jego gęstość rośnie. ApoC powraca do HDL. Pozostaje szczątkowa część kompleksu, określana jako chylomikron resztkowy. Chylomikrony resztkowe, pozbawione triacylogliceroli, uwalniają się z powierzchni śródbłonka naczyń włosowatych, wymieniają apoproteiny z innymi lipoproteinami i stają się kompleksami wzbogaconymi w estry cholesterolu, które transportują do wątroby. Błona hepatocyta posiada receptor lipoproteinowy, który rozpoznaje kombinację apob-48 i apoe. Chylomikrony resztkowe wiążą się z tymi receptorami i wnikają do komórek wątrobowych drogą endocytozy. Pęcherzyk endocytarny ulega fuzji z lizosomem. Apoproteiny, estry cholesterolu i inne składniki chylomikronu resztkowego są hydrolizowane, uwalniając: aminokwasy, cholesterol, kwasy tłuszczowe i zasady azotowe zawarte w fosfolipidach (cholina, etanoloamina). Mogą one być ponownie wykorzystane do odpowiednich syntez.

222 R O Z D Z I A Ł 18 LIPOPROTEINY OSOCZA Choles terol uwolniony z chylomikronów hamuje syntezę cholesterolu w komórkach wątrobowych. Wywiera ten efekt poprzez oddziaływanie na reduktazę β-hydroksy-β-metyloglutarylo~s-coa, kluczowy enzym regulujący syntezę tego steroidu. Cholesterol zarówno hamuje syntezę wspomnianej reduktazy, jak również obniża jej aktywność. Następstwem tych dwóch zjawisk jest zmniejszenie syntezy cholesterolu endogennego (rozdz. 17.1.2) 18.1.2. Metabolizm VLDL VLDL są produkowane przez wątrobę. Nowo powstałe VLDL zawierają apob-100 i apoa-i oraz triacyloglicerole pochodzenia endogennego. Ich funkcja polega na przenoszeniu lipidów z wątroby do tkanek peryferyjnych. VLDL, wydzielone przez wątrobę do krwi, pobierają apoc-ii i apoe z krążących HDL. Lipaza lipoproteinowa, zlokalizowana na powierzchni śródbłonka, zaktywowana przez apoc-ii, rozkłada triacyloglicerole zawarte w VLDL, powodując zmniejszenie ich średnicy i zwiększenie gęstości. Od tego momentu następuje intensywna wymiana składników pomiędzy zmniejszonymi VLDL a HDL. Składniki białkowe VLDL, wśród nich apoe i apoc, powracają do HDL, skąd pochodzą. Estry cholesterolu są przenoszone z HDL do VLDL, wymieniając się z triacyloglicerolami i fosfolipidami, które przemieszczają się z VLDL do HDL. W wymianie tej uczestniczy białko przenoszące estry cholesterolu. W efekcie wyżej opisanych przemian VLDL zawarte w osoczu przekształcają się w LDL. W trakcie tej konwersji powstają przejściowo lipoproteiny o pośredniej gęstości, IDL (intermediate density lipoproteins). 18.1.3. Metabolizm LDL LDL są głównym transporterem cholesterolu z wątroby do innych narządów, przede wszystkim nerek, mięśni i kory nadnerczy. W nich jest zawarta większość cholesterolu oso czowego. Cząsteczki LDL, powstałe z VLDL, zachowują apob-100, lecz tracą inne apoproteiny na rzecz HDL. Zawierają znacznie mniej triacylogliceroli niż VLDL, natomiast więcej cholesterolu i jego estrów. LDL pełnią swą funkcję poprzez odkładanie wolnego cholesterolu na powierzchni błon komórkowych lub poprzez wiązanie się z receptorem błonowym, który rozpoznaje zawartą w nich apoproteinę B-100. Receptory LDL są ujemnie naładowanymi glikoproteinami, skupionymi w dołkach opłaszczonych na błonach komórkowych. Powierzchnia dołka jest pokryta białkiem, zwanym klatryną, które stabilizuje strukturę dołka. Po związaniu z receptorem LDL w nienaruszonej formie są wchłaniane do wnętrza komórki drogą endocytozy. Pęcherzyki zawierające LDL szybko tracą ich klatrynową powłokę i ulegają fuzji z innymi, podobnymi pęcherzykami, tworząc większe twory zwane endosomami. ATP-aza endosomalna ma właściwości pompy protonowej. W wyniku jej działania dochodzi do zakwaszenia wnętrza endosomu, co pozwala na oddzielenie LDL od ich receptora. Receptory migrują na pobocze endosomu, podczas gdy LDL pozostają wolne w jego świetle. Receptory podlegają recyklizacji (ponownemu użyciu), natomiast resztki lipoproteinowe są degradowane przez hydrolazy, uwalniając aminokwasy, kwasy tłuszczowe, cholesterol i składniki fosfolipidów. Liczba receptorów lipoproteinowych waha się zależnie od dostępności kompleksów lipoproteinowych i zgodnie z potrzebami komórki. Jeżeli liczba krążących kompleksów lipoproteinowych jest wysoka, to liczba powierzchniowych receptorów maleje i odwrotnie, gdy komórka potrzebuje cholesterolu, liczba receptorów powierzchniowych rośnie. Funkcjonują trzy mechanizmy przeciwdziałające nadmiernej akumulacji cholesterolu w komórce. 1. Cholesterol pochodzący z resztek chylomikronów, HDL i LDL hamuje syntezę cholesterolu endogennego poprzez oddziaływanie na ilość i aktywność reduktazy β-hydroksy-β-metyloglutarylo~s-coa. 2. Nadmiar cholesterolu przekraczający aktualnie potrzebny metaboliczne komórki sprawia, iż ulega on estryfikacji przez acyltransferazę acylo~s-coa: cholesterol. Aktywność tego enzymu rośnie wraz ze wzrostem zawartości cholesterolu wewnątrz komórki. Acylotransferaza przenosi resztę kwasu tłuszczowego z acylo~s-coa na grupę OH cholesterolu, tworząc ester cholesterolu, który może być przechowywany w komórce. 3. Wysoka zawartość cholesterolu w komórce powoduje zmniejszenie syntezy receptora LDL poprzez zmniejszenie transkrypcji odpowiedniego genu. Dzięki temu dalszy pobór cholesterolu związanego z LDL do komórki zostaje ograniczony. Dodatkowo funkcjonuje inny mechanizm komórkowego wychwytu LDL przez krążące makrofagi. Ich receptory są mało specyficzne, mogą uczestniczyć w endocytozie chemicznie zmodyfikowanych LDL. Modyfikacje te mogą dotyczyć apoprotein, np. acetylacji bądź utlenienia apoproteiny B-100, lub mogą obejmować składniki lipidowe. Wielonienasycone kwasy tłuszczowe zawarte w LDL ulegają peroksydacji. Makrofagi pobierające tak zmodyfikowane LDL nie podlegają mechanizmom przeciwdziałającym akumulacji cholesterolu w komórce. Nadmierny pobór zmodyfikowanych LDL powoduje transformację makrofagów

Zaburzenia przemiany lipoprotein 223 w komórki piankowate, które uczestniczą w powstawaniu blaszek miażdżycowych. 18.1.4. Metabolizm HDL Kompleksy HDL są syntetyzowane w wątrobie oraz w ścianie jelita, a następnie uwalniane do krążenia drogą egzocytozy. Pełnią one szereg ważnych funkcji. Przypisuje się im rolę czynnika oczyszczającego osocze z cholesterolu. Cholesterol uwalniany do osocza jest wiązany przez HDL. Ponadto HDL są krążącym rezerwuarem apoprotein, w tym apoc-ii, która jako składnik VLDL i chylomikronów jest aktywatorem lipazy lipoproteinowej. Enzym ten uwalnia cholesterol z tkanek pozawątrobowych. Pod działaniem acylotransferazy lecytyna: cholesterol powstają estry cholesterolu, przenoszone do VLDL i LDL w zamian za triacyloglicerole oraz do wątroby, gdzie HDL są rozkładane, a cholesterol uwalniany. Ponadto HDL wychwytują i przechowują apoproteiny z chylomikronów resztkowych i z LDL, zanim te zwiążą się z ich receptorami na powierzchni komórek i ulegną endocytozie. Chronią zatem apoproteiny przed przedwczesną degradacją. Świeżo powstałe HDL, wydzielone z wątroby, są niekształtnymi cząsteczkami zawierającymi przede wszystkim wolny cholesterol, fosfolipidy (głównie lecytynę) i liczne apoproteiny, między innymi: apoe, apoa i apoc. W miarę akumulacji cholesterolu są one szybko przekształcane w postacie kuliste. HDL są aktywnymi zbieraczami wolnego cholesterolu zarówno z powierzchni błon komórkowych, jak i z krążących lipoprotein. Gdy tylko wolny cholesterol zostanie pobrany przez HDL, natychmiast jest estryfikowany przez enzym osoczowy, acyltransferazę lecytyna: cholesterol, syntetyzowaną w wątrobie, a aktywowaną przez apoa-i zawartą w HDL. Reszta kwasu tłuszczowego, związana ze środkowym atomem węgla glicerolu wchodzącego w skład lecytyny (fosfatydylocholiny), jest przenoszona bezpośrednio na cholesterol, pozostawiając lizolecytynę (lizofosfatydylocholinę). Powstały ester cholesterolu jest tak hydrofobowy, że jest silnie wiązany przez HDL i nie może już być wykorzystany do budowy błon biologicznych. Jedyny mechanizm usuwania tego estru z HDL prowadzi poprzez przeniesienie go do VLDL przez białko przenoszące estry cholesterolu. Po przekształceniu VLDL w LDL pozostaje on składnikiem jego rdzenia, do czasu aż ten zostanie pobrany i przetworzony przez komórkę wątrobową. Kuliste HDL są pobierane przez komórki wątrobowe drogą endocytozy, w której pośredniczą receptory błonowe. Estry cholesterolu ulegają hydrolizie. Uwolniony cholesterol zostaje przepakowany w inne lipoproteiny, przetworzony w kwasy żółciowe lub wydzielony do żółci celem wydalenia z organizmu. 18.2. Zaburzenia przemiany lipoprotein Prawidłowe stężenie triacylogliceroli w osoczu krwi waha się w granicach 10 190 mg/dl, a cholesterolu 150 200 mg/dl. Jeżeli stężenie triacylogliceroli lub cholesterolu przekroczy górną granicę normy, powstaje stan określany jako hiperlipidemia. Ponieważ większość składników lipidowych osocza występuje w postaci kompleksów lipoproteinowych, stan taki nosi także nazwę hiperlipoproteinemii. Może ona być następstwem zarówno wrodzonych (pierwotnych), jak i nabytych (wtórnych) zaburzeń metabolizmu tłuszczowego. Poszczególne przypadki hiperlipoproteinemii różnią się procentowym udziałem poszczególnych frakcji lipoproteinowych w ogólnej zawartości lipidów osoczowych. Również obraz elektroforetyczny lipoprotein jest bardzo zróżnicowany. Podjęto próbę usystematyzowania różnych hiperlipoproteinemii. Najczęściej występują hiperlipoproteinemie rodzinne, jedne z najczęstszych wrodzonych chorób metabolicznych. Klinicznie obja wiają się przedwczesnym rozwojem miażdżycy, której następstwem jest przede wszystkim choroba wieńcowa. Towarzyszą im zazwyczaj zmiany skórne w postaci kępek żółtych (xantomatosis). Znane są również choroby metaboliczne, którym towarzyszy zmniejszenie stężenia niektórych frakcji lipoproteinowych w osoczu i nieprawidłowe ich rozmieszczenie w poszczególnych tkankach, co powoduje niedobór masy ciała, zaburzenia widzenia, zmiany neurologiczne, hematologiczne i inne. 18.2.1. Rodzinny niedobór lipazy lipoproteinowej Istotą choroby jest wrodzony niedobór lipazy lipoproteinowej lub jej aktywatora apoproteiny C-II. Niedobór lub brak aktywności tego enzymu uniemożliwia prawidłowy rozkład triacylo gliceroli, co powoduje zwiększenie stężenia chylomikronów w osoczu krwi. Wzrasta stężenie triacylogliceroli w osoczu, osiągając niekiedy wartość ponad 2000 mg/dl. Zawartość cholesterolu jest prawidłowa lub nieznacznie podwyższona. Osocze jest mętne. Próbka osocza chorych przechowywana w temperaturze 4 C ulega rozwarstwieniu. Na górze pojawia się śmietankowa warstwa lipidów, a poniżej warstwa przejrzysta, wolna od chylomikronów. Wstrzyknięcie choremu heparyny

224 R O Z D Z I A Ł 18 LIPOPROTEINY OSOCZA nie powoduje efektu przejaśniającego, charakterystycznego dla osocza osób zdrowych. Klinicznym następstwem tego defektu jest przede wszystkim zapalenie trzustki. Chylomikrony przechodzą przez naczynia włosowate tego narządu, gdzie zostają poddane działaniu lipazy trzustkowej, która w niewielkich ilościach przenika z komórek. Triacyloglicerole i fosfolipidy są rozkładane do kwasów tłuszczowych, lizolecy tyny i innych produktów, które przenikają do wnętrza komórek trzustki, powodując ich uszkodzenie i rozpad. To z kolei zwiększa uwalnianie lipazy trzustkowej do krwi i powoduje dalszy rozpad wspomnianych lipidów. Ten cykl nawzajem pobudzających się procesów wywołuje pełny obraz zapalenia trzustki. Choroba ujawnia się zwykle już w dzieciństwie. Jej charakterystycznym objawem są nawracające, silne bóle brzucha spowodowane zapaleniem trzustki. Na skórze pojawiają się kępki żółte jako skutek odkładania triacylogliceroli w makrofagach skóry. Występujące w nadmiarze triacylo glicerole są wychwytywane przez makrofagi, co objawia się powiększeniem wątroby i śledziony oraz obecnością komórek piankowatych w szpiku. Zmniejszenie podaży tłuszczów w diecie łagodzi objawy choroby. 18.2.2. Rodzinna hipercholesterolemia Rodzinna hipercholesterolemia jest wrodzoną choroba metaboliczną. Występuje bardzo często, średnio 1 przypadek na 500 osób. Przyczyną tej choroby jest defekt receptora tkankowego lipoprotein frakcji LDL. Następuje całkowita lub częściowa utrata zdolności wiązania LDL przez tkanki lub niemożność przetransportowania lipoprotein związanych z receptorem do wnętrza komórki. Zahamowanie rozkładu lipoprotein frakcji LDL powoduje 2 3-krotny wzrost stężenia cholesterolu w osoczu. Około 10% chorych wykazuje również podwyższone stężenie triacylogliceroli, przy równoczesnym wzroście frakcji LDL i VLDL. Przechowywanie osocza w temperaturze 4 C nie powoduje rozwarstwienia, charakterystycznego dla osocza chorych z niedoborem lipazy lipoproteinowej. Najważniejszym objawem klinicznym rodzinnej hipercholesterolemii jest wczesny rozwój miażdżycy, szczególnie w obrębie tętnic wieńcowych. Zwiększone stężenie LDL sprzyja wnikaniu zawartych w nich lipidów do ściany tętnic w takich ilościach, których makrofagi nie potrafią rozłożyć. Następuje pogrubienie i stwardnienie ściany tętnic oraz zwężenie ich światła. Zawały mięśnia sercowego u mężczyzn obarczonych tą chorobą pojawiają się już w trzeciej i czwartej dekadzie życia, a u kobiet średnio o 10 lat później. Zmianom naczyniowym towarzyszy pojawienie się kępek żółtych, szczególnie w ścięg nach. Są to guzki zbudowane z makrofagów wypełnionych cholesterolem. Złogi cholesterolu mogą pojawiać się także w tkankach oczodołu oraz na obwodzie rogówki. Leczenie tej choroby polega na żywieniu dietą ubogą w cholesterol i nasycone kwasy tłuszczowe oraz na równoczesnym podawaniu nienasyconych kwasów tłusz czowych. 18.2.3. Rodzinna dys-β-lipoproteinemia Przyczyną tego defektu metabolicznego jest wrodzony brak apoproteiny E-III. Białko to jest odpowiedzialne za prawidłowe wychwytywanie resztek VLDL przez wątrobę, a jego brak uniemożliwia ten proces. Powoduje to zwiększenie stężenia resztek VLDL w osoczu. Zawierają one triacyloglicerole i cholesterol. Zwiększa się więc stężenie tych lipidów w osoczu. Choroba ujawnia się dopiero w wieku dojrzałym. Pojawiają się zmiany skórne w postaci charakterystycznych kępek żółtych na dłoniach oraz w okolicy stawów kolanowych i łokciowych. Przedwcześnie rozwija się miażdżyca w obrębie tętnicy głównej i jej rozgałęzień. Niedoczynność tarczycy i cukrzyca sprzyjają ujawnianiu się tej wady metabolicznej. 18.2.4. Rodzinna hipertriacyloglicerolemia Rodzinna hipertriacyloglicerolemia charakteryzuje się umiarkowanym zwięk szeniem stężenia triacylogliceroli w osoczu krwi (200 500 mg/dl). Jest to spowodowane zwiększeniem zawartości VLDL. Obraz elektroforetyczny lipoprotein osoczowych wykazuje zwiększoną zawartość frakcji pre-β. Na ogół ta wada metaboliczna nie daje objawów klinicznych, może jednak ujawniać się w przypadku współistnienia zaburzeń hormonalnych, np. cukrzycy lub niedoczynności tarczycy, albo współdziałania czynników toksycznych. Wówczas stężenie triacylogliceroli wzrasta do 1000 i więcej mg/dl. Zwiększone stężenie chylomikronów wywołuje objawy chorobowe, obserwowane w rodzinnym niedoborze lipazy lipoproteinowej. Pojawiają się kępki żółte na skórze, objawy zapalenia trzustki oraz przedwczesny rozwój miażdżycy. 18.2.5. Hiperlipidemia spowodowana różnymi defektami lipoprotein Hiperlipidemia tego typu charakteryzuje się zwiększeniem stężenia VLDL lub LDL albo równoczesnym zwiększeniem zawartości obu tych frakcji lipoprote-

Zaburzenia przemiany lipoprotein 225 inowych. Elektroforegramy lipoprotein osocza krwi wykazują zmienność. Mogą być różne u poszczególnych chorych należących do tej samej rodziny lub też mogą zmieniać się w czasie u tego samego chorego. VLDL są przenośnikami endogennych triacylogliceroli, a LDL przenoszą cholesterol. Zakłada się, że w wątrobie zachodzi nadmierne wytwarzanie VLDL. Brak możliwości rozkładu nadmiaru VLDL wywołuje hipertriacylo glicerolemię. Część VLDL jest zamieniana na LDL, lecz te ostatnie nie mogą być prawidłowo metabolizowane, co powoduje zwiększenie się stężenia cholesterolu. Po łączenie tych dwóch nieprawidłowości może wywołać równoczesne zwiększenie się stężenia zarówno triacylogliceroli, jak i cholesterolu. Choroba ujawnia się w okresie dojrzewania, a jej pełny obraz wykształca się około 30 roku życia. Nie daje typowych objawów klinicznych, jednak sprzyja przedwczesnemu rozwojowi miażdżycy wraz z jej następstwami. Często towarzyszą jej otyłość i nietolerancja glukozy. Cukrzyca, niedoczynność tarczycy i otyłość nasilają objawy tej choroby. 18.2.6. A-β-lipoproteinemia A-β-lipoproteinemia jest spowodowana wrodzonym, całkowitym brakiem apo proteiny B-48. Następstwem tego defektu jest niemożność tworzenia frakcji lipoproteinowych zawierających to białko. W osoczu nie występują chylomikrony, LDL i VLDL. Stężenia triacylogliceroli, cholesterolu i fosfolipidów są wielokrotnie niższe od wartości fizjologicznych. W elektroforegramie lipoprotein osoczowych występuje tylko jedno pasmo lipoproteinowe, od powiadające frakcji HDL. W obrazie klinicznym dominują objawy złego wchłaniania, zaburzenia neuro logiczne, wzrokowe oraz objawy hematologiczne. Zmniejszenie wchłaniania tłuszczów jest spowodowane brakiem możliwości wbudowywania triacylogliceroli do chylomikronów. W cytoplazmie komórek nabłonka jelitowego pojawiają się liczne kropelki tłuszczu. Treść jelitowa jest przeładowana niestrawionym tłuszczem. Już w dzieciństwie pojawiają się zaburzenia równowagi, osłabienie siły mięśniowej i skurcze spastyczne mięśni, które utrudniają, a w wieku dojrzałym nawet uniemożliwiają poruszanie się. W okresie dojrzewania pojawiają się ubytki w polu widzenia, niedowidzenie o zmroku i objawy zwyrodnienia barwnikowego siatkówki. Krwinki czerwone tracą swój typowy kształt i przyjmują postać komórek pokrytych kolcami. Noszą one nazwę akantocytów. Rozwija się niedokrwistość zwana akantocytozą. Błony komórkowe akantocytów charak teryzują się niezwykle wysokim stosunkiem wolnego cholesterolu do fosfolipidów. Niektóre z powyższych objawów można tłumaczyć upośledzeniem wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, D, E, K). Ograniczanie podaży tłuszczów zawierających kwasy o długich łańcuchach oraz podawanie witamin A i E łagodzi zaburzenia wzrokowe i nerwowo-mięśniowe. 18.2.7. Rodzinna hipo-β-lipoproteinemia Rodzinna hipo-β-lipoproteinemia charakteryzuje się zmniejszoną zawartością apoproteiny B-100 i odpowiadających jej frakcji lipoproteinowych: LDL i VLDL. Stężenie cholesterolu w osoczu jest niskie, fosfolipidów nieco zmniejszone, a triacylogliceroli mieści się w granicach normy. Rodzinna hipo-β-lipoproteinemia właściwie nie jest chorobą, gdyż nie daje objawów klinicznych. 18.2.8. Choroba tangerska Nazwa tej choroby wywodzi się od wyspy Tanger (leżącej u wybrzeży Wir ginii, USA), gdzie wykryto jej pierwsze przypadki. Pierwotną przyczyną choroby tangerskiej jest wrodzony niedobór apoproteiny A-I i apoproteiny A-II. Powoduje to znaczne zmniejszenie stężenia i wadliwą konstrukcję HDL. Ponieważ HDL są rezerwuarem różnych apoprotein, ich niedobór powoduje uogólnioną destrukcję lipoprotein. Powstają nieprawidłowe chylomikrony i VLDL. Takie wadliwie skonstruowane kompleksy lipoproteinowe są łatwiej wychwytywane przez komórki fagocytujące, co powoduje odkładanie się estrów cholesterolu w wielu narządach, przy równoczesnym zmniejszeniu stężenia cholesterolu w osoczu. Obraz elektroforetyczny osocza wykazuje brak pasma α-lipoproteinowego. Objawy kliniczne są spowodowane nadmiernym odkładaniem się estrów cholesterolu w komór kach fagocytujących różnych tkanek. Migdałki są powiększone i wykazują pomarań czowe zabarwienie. Stwierdza się powiększenie śledziony, wątroby i węzłów chłonnych. Występują objawy neurologiczne w postaci osłabienie mięśni i zaburzenia czucia. 18.2.9. Niedobór acylotransferazy lecytyna : cholesterol Acylotransferaza lecytyna : cholesterol jest enzymem osoczowym, który katalizuje przenoszenie reszt kwasów tłuszczowych z lecytyny na cholesterol, tworząc estry cholesterolu. Wrodzony niedobór tego enzymu

226 R O Z D Z I A Ł 18 LIPOPROTEINY OSOCZA zaburza proces estryfikacji cholesterolu. Jego następstwem jest zmniejszenie się stężenia estrów cholesterolu w oso czu, z jednoczesnym zwiększeniem się stężenia lecytyny, która nie jest zużywana w reakcji transestryfikacji. Obserwuje się zmiany składu wszystkich frakcji lipoproteinowych. Kompleksy LDL i VLDL są bardzo zróżnicowane pod względem wielkości, od prawidłowych do ogromnych. Zamiast prawidłowych HDL pojawiają się dwie odmienne frakcje lipoproteinowe. Choroba objawia się zmętnieniem rogówki, niedokrwistością hemolityczną i białkomoczem, a w ciężkiej postaci niewydolnością nerek. Dieta uboga w tłuszcze łagodzi objawy choroby.