E P ENDOKRYNOLOGIA POLSKA POLISH JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY ENDOCRINOLOGY NEWS
Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55) Poziom aldosteronu a przypadki nadciśnienia u osób bez nadciśnienia tętniczego Serum Aldosterone and the Incidence of Hypertension in Nonhypertensive Persons Ramachandran S. Vasan, M.D., Jane C. Evans, D.Sc., Martin G. Larson, Sc.D., Peter W.F., Wilson, M.D., James B., Meigs, M.D., M.P.H., Nader Rifai, Ph.D., Emelia J. Benjamin, M.d., and Daniel Levy, M.D. New England Journal of Medicine, July 2004; 351:33-41 Celem przeprowadzonych badań było ustalenie zależności pomiędzy poziomem aldosteronu w zakresie ustalonym jako prawidłowy, a wzrostem ciśnienia tętniczego krwi i rozwojem nadciśnienia. Analiza trwała cztery lata i obejmowała 1688 badanych (średnia wieku 55 lat; kobiety stanowiły 58% liczebności próby). Oprócz rutynowego badania przedmiotowego każdemu z uczestników oznaczono poziom aldosteronu w surowicy, poziom kreatyniny, wskaźnik zawartości sodu w moczu (mmol/g kreatyniny) Urine Sodium Index (USI), wykonano echo serca i określono czynniki ryzyka rozwoju chorób naczyniowych (m.in. BMI, palenie tytoniu). Dla potrzeb badań wzrost ciśnienia zdefiniowano jako: Zmianę kategorii klasyfikacji ciśnienia tętniczego o co najmniej 1 mmhg wzwyż Stwierdzenie nadciśnienia (ł140/90 mmhg) Konieczność stosowania leków nadciśnieniowych w czasie trwania badania Grupa badanych została podzielona na następujące kwartyle wyjściowego poziomu aldosteronu: Kwartyl IV Kwartyl III Kwartyl II Kwartyl I 14,0 72,0 (kobiety 62,0) ng/dl 10,0 13,0 ng/dl 8,0 9,0 ng/dl 2,0 7,0 ng/dl Wyniki przedstawiono w oparciu o model logistyczno-regresyjny. Stwierdzono wzrost ciśnienia krwi u 33,6% ogółu badanych oraz rozwinięte nadciśnienie tętnicze u 14,8%. Istotne statystycznie ryzyko wzrostu ciśnienia tętniczego krwi i rozwoju nadciśnienia zaobserwowano u badanych mających najwyższe poziomy aldosteronu w surowicy (Kwartyl IV, znamienność statystyczna p=0,002). Związek pomiędzy poziomem aldosteronu, a ciśnieniem tętniczym okazał się nie być zależny od płci, wieku, masy ciała (BMI) oraz wyjściowego skurczowego ciśnienia tętniczego. Celem wykluczenia wpływu innych czynników związanych z ciśnieniem krwi na wyniki przeprowadzanej analizy wzięto pod uwagę: USI Grubość ściany lewej komory serca (echo serca) Objętość rozkurczowa lewej komory serca stwierdzając, że wpływ zależności nie jest znamienny statystycznie i nie zmienia wyników badania Niekorzystny wpływ poziomu aldosteronu w ramach dopuszczalnej normy autorzy próbują tłumaczyć następującymi czynnikami: Aktywność angiotenzyny II Uszkodzenie funkcji endotelium Reduced vascular compliance Obecnością receptorów aldosteronu stwierdzanych w CUN, mięśniu sercowym i układzie naczyniowym Możliwością podklinicznego hiperaldosteronizmu i jego rozwojem w trakcie badania Podsumowując wyniki badania wykazują zależność pomiędzy znajdującymi się w granicach normy wysokimi poziomami aldosteronu a wzrostem ciśnienia i rozwojem nadciśnienia tętniczego. Aldosteron podstawowy mineralokortykoid, wydzielany przez warstwę kłębkowatą kory nadnerczy, spełnia istotną rolę w utrzymaniu prawidłowej równowagi wodno- elektrolitowej. Stanowiąc część układu RAA, wpływa on korzystnie na organizm poprzez zatrzymywanie sodu przy jego niskiej podaży. Nie jest jednak pewne czy organizm ludzki jest w stanie odpowiednio obniżyć poziom aldosteronu w obliczu wysokiej podaży sodu, co w dzisiejszych czasach, charakteryzujących się dietą wysokosolną może być zarówno zbawienne jak i zabójcze. Ponieważ produkcja aldosteronu jest bezpośrednio uzależniona od poboru sodu przez organizm ludzki łatwo jest wysnuć wniosek, że wysoki poziom aldosteronu może mieć niekorzystny wpływ na ciśnienie krwi. Autorzy artykułu próbując udowodnić tę tezę skupili się na zjawisku zależności fizjologicznie dopuszczalnych poziomów aldosteronu, a rozwojem nadciśnienia, Niestety, jak sami przyznają, istnieją pewne trudności diagnostyczne związane z odróżnieniem pierwotnego nadciśnienia od pierwotnego hiperaldosteronizmu, co mogło mieć wpływ na wyniki ich badań. Warto jednak zaznaczyć, że w ostatnich latach szereg badań dowodzi istnienia przypadków łagodnego hiperaldosteronizmu w przypadkach klinicznie istotnego nadciśnienia tętniczego (ok. 8-15% w stosunku do wcześniej uznawanych 0.5-1%). Co więcej pierwotny hiperaldosteronizm w takich przypadkach nie zawsze jest związany z biochemicznymi wykładnikami jak np. niski poziom potasu. Postuluje się, że zgubny wpływ aldosteronu jest związany z jego nieadekwatną produkcją w stosunku do poboru sodu w diecie. W takich przypadkach wysoki pobór sodu sprzyja jego nadmiernej retencji, a ponadto ubytkowi potasu, nadciśnieniu i uszkodzeniom układu sercowonaczyniowego w wyniku rozwoju procesów zapalnych, włóknienia czy martwicy naczyń. Wykrycie receptorów aldosteronu w układzie sercowo-naczyniowym spowodowało wzrost zainteresowania jego niekorzystnym działaniem. Dostępne wyniki badań klinicznych dowodzą korzystnego wpływu swoistego inhibitora aldosteronu eplerenonu na przeżycie osób z chorobami serca. Streszczona przeze mnie praca jest próbą opisania i wytłumaczenia bezpośredniego związku pomiędzy 453
Aktualności / Endocrinology News wzrostem ciśnienia oraz rozwojem nadciśnienia tętniczego a poziomem pewnego czynnika sprawczego jakim zdaje się być aldosteron. Autorzy starają się udowodnić, że utrzymywanie się wyższego poziomu aldosteronu u osób z prawidłowymi wartościami ciśnienia krwi może po pewnym czasie doprowadzić do rozwoju nadciśnienia tętniczego. Definitywne określenie tej zależności wymaga jednak czasu oraz kolejnych obserwacji. Autorzy sami wymieniają czynniki, które nie zostały wzięte pod uwagę, a które mogłyby wpłynąć na uzyskane wyniki. Czynnikami takimi są: podaż sodu w diecie, poziom potasu, poziom reniny, stosunek aldosteronu do reniny, czy też forma pobierania próbki moczu do oznaczeń USI. Podobne prace poprzez odkrywanie nowych zależności między czynnikami produkowanymi przez organizm i ich wpływem na rozwój choroby otwierają nowe możliwości dla rozwoju współczesnej farmakologii, która wspomagając naturę oferuje nam coraz większe szanse przedłużenia życia i poprawy jego jakości. lek. med. Julita Wlazło-Kupis Klinika Endokrynologii Szpitala Bielańskiego Angiogeneza nowotworowa Neoplastic Angiogenesis Not All Blood Vessels Are Created Equal Isaiah J. Fidler, D.V.M., Ph.D., and Lee M. Ellis, M.D. N Engl J Med 2004;351:215-16 Angiogeneza jest to tworzenie nowych naczyń krwionośnych na bazie już istniejących struktur. Ten ważny proces fizjologiczny, w przypadku rozchwiania równowagi między czynnikami stymulującymi i hamującymi odgrywa istotną rolę w patologii np. w chorobach nowotworowych. Ciągłe tworzenie i rozwój naczyń krwionośnych w obrębie guza nowotworowego jest niezbędne dla jego wzrostu, przetrwania, a także dla inwazyjności. Dla komórek guza, tak jak dla wszystkich komórek organizmu, konieczne jest stałe dostarczanie tlenu i składników odżywczych oraz usuwanie toksycznych metabolitów. Jest to możliwe w przypadku rozwoju odpowiednio gęstej siatki naczyń włosowatych, gdyż tlen może dyfundować tylko na odległość 150-200?m. Główną przyczyną śmierci z powodu raka jest postępujący wzrost przerzutów, które są oporne na konwencjonalne leczenie. Umiejscowienie przerzutów z nowotworu pierwotnego nie jest przypadkowe. Już w 1889 roku Stephen Paget zaproponował teorię nasienia i gleby, według której nasiona, czyli wybrane komórki guza mają powinowactwo do środowiska sprzyjającego ich wzrostowi w specyficznych narządach, czyli glebie. Przerzuty rozwiną się tylko wtedy, gdy istnieje zgodność między tymi dwoma składnikami. Współcześnie potwierdzeniem tej hipotezy jest przekonanie o różnorodności komórek nowotworowych w obrębie guza znajdują się komórki o rożnych biologicznych właściwościach, w tym ze zmiennym potencjałem inwazji i tworzenia przerzutów. Ostateczny rezultat wzrastania i rozprzestrzeniania się raka zależy od licznych interakcji komórek guza z mechanizmami homeostazy gospodarza ( cross-talk ). Od wielu lat trwają badania nad opracowaniem terapii antynowotworowej, której celem byłoby zahamowanie angiogenezy, jako niezbędnego a przy tym stabilnego procesu. Komórki śródbłonka przez ostatnie 30 lat były dokładnie analizowane, gdyż zrozumienie molekularnych mechanizmów regulujących ich wzrost, dojrzewanie i funkcję wydaje się kluczowe dla odkrycia terapii antyangiogennej. Komórki śródbłonka powstają podczas rozwoju płodowego z mezodermy trzewnej, różnicującej się w liczne struktury naczyniowe, a w dorosłych organizmach mogą powstawać z komórek prekursorowych hematopoezy. Ostatnio badacze zaczęli również doceniać znaczenie innych komórek tworzących naczynia, jak komórki przydanki czyli perycyty oraz komórki mięśni gładkich naczyń, które są niezbędne dla optymalnej czynności i przetrwania komórek środbłonka. Skład komórkowy naczyń można określać za pomocą specyficznych markerów takich jak CD31 (PECAM cząsteczka adhezyjna płytkowo-śródbłonkowa), CD34 i czynnik von Willebranda dla komórek śródbłonka oraz desmina, NG2 i alfa-aktyna mięśni gładkich dla pericytów. Złotym standardem pozostaje jednak mikroskopia elektronowa. W prawidłowych naczyniach warstwa komórek śródbłonka pokryta jest kilkoma warstwami komórek mięśni gładkich, które regulują przepływ krwi i przepuszczalność naczyń. Na poziomie naczyń włosowatych ciągłość warstwy perycytów jest przerwana co zwiększa przepuszczalność. Na rycinie przedstawione są różne typy unaczynienia guzów nowotworowych. Angiogeneza może odbywać się albo drogą pączkowania, czyli przez kiełkowanie nowych odgałęzień albo drogą powiększania średnicy, wydłużania i podziału istniejących naczyń. Ten drugi proces odbywa się za pośrednictwem proliferacji komórek śródbłonka w obrębie ściany naczyniowej. Naczynia krwionośne guza mogą mieć budowę mozaikową. Ściany wyściełane są wówczas i komórkami śródbłonka, i nowotworowymi. Wiadomo również, że w niektórych guzach np. czerniakach mogą powstawać kanały utworzone przez same komórki nowotworowe, które pełnią funkcje naczyń krwionośnych, co określono terminem mimikry naczyniowej.powszechnie wierzy się, że komórki śródbłonka, w odróżnieniu od komórek nowotworowych są genetycznie stabilne i diploidalne. Streubel i wsp. (N Engl J Med. 2004;351: 250-259) przedstawiają nowe odkrycie ukazujące złożoną i nieprzewidywalną naturę nowotworowej angiogenezy. Badane przez nich komórki śródbłonka naczyń włosowatych w chłoniakach B-komórkowych wykazywały ekspresję markerów nowotworowych i gene- 454
Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 4 (55) tyczne aberracje charakterystyczne dla otaczających komórek B chłoniaka. Możliwe są 4 wytłumaczenia tego zjawiska. Po pierwsze, wielopotencjalne komórki macierzyste są prekursorami zarówno komórek chłoniaka, jak i śródbłonka. Po drugie, komórki guza, które powstają z linii limfatycznej różnicują się do fenotypu komórek śródbłonka pod wpływem bodźców środowiska. Może dochodzić również do zlewania się komórek śródbłonka i chłoniaka. W końcu, komórki śródbłonka należące do układu siateczkowo-śródbłonkowego mogą wchłaniać na drodze fagocytozy ciałka apoptotyczne zawierające informację genetyczną komórek guza. Okazuje się, że zarówno same komórki śródbłonka jak i budowa naczyń krwionośnych w guzie są niejednorodne i bardziej złożone niż powszechnie sądzono. Poznanie skomplikowanych komórkowych i molekularnych mechanizmów, które regulują rozwój naczyń w nowotworach powinno umożliwić rozwój bardziej trafnych metod leczenia antyangiogennego dostosowanych do umiejscowienia i rodzaju guza. Rycina. Unaczynienie guza Lekarz Izabella Czajka Klinika Endokrynologii CMKP, Warszawa Tkanka tłuszczowa narządem wydzielania wewnętrznego Adipose Tissue as an Endocrine Organ Erin E. Kershaw and Jeffrey S. Flier The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 89, No. 6 2548-2556 W skład tkanki tłuszczowej oprócz adipocytów wchodzi macierz łącząca tkanki, tkanka nerwowa, komórki podścieliska naczyniowego oraz komórki immunologiczne. Wszystkie wymienione elementy są miejscem produkcji lub przemian różnych biologi cznie czynnych substancji, stanowiąc narząd wydzielania wewnętrznego. Substancje produkowane przez tkankę tłuszczową, z uwagi na ich działanie można podzielić na dwie kategorie. Pierwszą grupę stanowią białka, które wywołują efekt metaboliczny na inne komórki lub tkanki. Zaliczamy do nich leptynę, TNF-α (tumor necrosis factor alfa), IL-6 (interleukinę 6), MCP-1 (Macrophages and monocytes chemoattractant protein), PAI-1 (plasminogen activator inhibitor), adiponektynę, adipsynę, ASP (acylation stimulating protein), resystynę oraz białka układu RAA (renina-angiotensyna-aldosteron). Drugą grupę związków produkowanych przez tkankę tłuszczową stanowią enzymy związane z metabolizmem hormonów sterydowych. Leptyna jest hormonem polipeptydowym zbudowanym z 167 aminokwasów. Działa za pośrednictwem pięciu typów receptorów leptynowych LEPR: izoformy długiej zlokalizowanej w podwzgórzu oraz czterech izoform krótkich znajdujących się w tkankach obwodowych i splocie naczyniówkowym. Jej rola w regulacji bilansu energetycznego ustroju polega na pośrednictwie pomiędzy tkanką tłuszczową i ośrodkowym układem nerwowym. Poza tym leptyna odgrywa ważną rolę w inicjacji dojrzewania płciowego i utrzymaniu płodności, w stymulacji procesów hematopoezy i angiogenezy, stymulacji układu immunologicznego, w regulacji gęstości mineralnej kości. Wydzielanie leptyny zależy od ilości tkanki tłuszczowej (szczególnie podskórnej) oraz stanu odżywienia. Innymi czynnikami regulującymi jej poziom są: insulina, glikokortykoidy, TNF-α i estrogeny, które podwyższają stężenie leptyny. Natomiast aktywacja receptorów β3 adrenergicznych, androgeny, wolne kwasy tłuszczowe i hormon wzrostu- obniżają poziom leptyny. TNF-α jest 26-kDa prozapalną cytokiną. Biologicznie aktywna forma ma 17kDa. Działa przez dwa typy receptora, I i II zlokalizowane głównie w tkance tłuszczowej oraz wątrobie. Powodując wzrost wolnych kwasów tłuszczowych i glukozy nasila insulinooporność oraz osłabia biologiczne działania insuliny i zmniejsza syntezę adiponektyny. IL-6 jest kolejną cytokiną prozapalną produkowaną przez adipocyty, a także przez fibroblasty, komórki endotelium i miocyty. Dodatnio koreluje z masą ciała i z insulinoopornością. Jej podwyższone stężenie w surowicy poprzedza rozwój cukrzycy typu 2 oraz wystąpienie ostrych incydentów sercowo-naczyniowych. IL-6 zwiększa insulinooporność poprzez wpływ na glukoneogenezę, zwiększenie ilości FFA oraz zmniejszenie wydzielania adiponektyny. 455
Aktualności / Endocrinology News Wybrane białka o działaniu endokrynnym Obecne tkanki tłuszczowej Leptyna Cytokiny TNF-α IL-6 MCP-1 (monocyte chemotactic protein) Białka związane z procesem fibrynolizy Składowe dopełniacza i białka związane z układem dopełniacza Lipidy i białka uczestniczące w transporcie i metaboliźmie lipidów Enzymy związane z metabolizmem sterydów Białka układu RAA Inne białka PAI-1 (plasminogem activator inhibitor) Czynniki białkowe Adipsyna(składowa dopełniacza D) Składowa dopełniacza B ASP(acylating stimulation protein) LPL (lipoprotein lipase) CETP( choloesterol ester transfer protein) Apolipoproteina NEFA (nonesterifed fatty acid) Aromataza zależna od cytochromu P-450 17βHSD(hydroxysteroid dehydrogenase) 11βHSD1 Angiotensynogen Resystyna Receptory obecne w tkance tłuszczowej Rodzaj Receptory dla tradycyjnych hormonów Receptory jądrowe Receptory dla cytokin Receptory dla katecholamin Receptor Insuliny Glukagonu GH TSH Gastryny/CCK-B GLP-1(Glukagon like peptide) Angiotensyny II typ 1 i 2 Glukokortykoidowy Witaminy D Hormonów tarczycowych Androgenów Estrogenów Progesteronu Leptyny IL 6 TNF-α α1, α2, β1, β2, β3 MCP-1 jest białkiem mobilizującym monocyty do udziału w procesie zapalnym. Podwyższony poziom MCP-1 obserwuje się u osób otyłych. Białko to zwiększa insulinooporność i przyspiesza powstawanie miażdżycy tętnic. PAI-1 należy do rodziny inhibitorów proteazy serynowej. Działa poprzez zahamowanie fibrynolizy na drodze zmniejszenia inaktywacji aktywatora plazminogenu. PAI-1 jest podwyższony w przypadkach otyłości, insulinioporności i zespołu metabolicznego X. Uznawany jest też za czynnik ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 oraz chorób układu sercowo-naczyniowego. Adiponektyna - produkt genu apm1, jest białkiem złożone z 247 aminokwasów, podobnym strukturalnie do kolagenu VIII i X oraz składowej C1q dopełniacza. Adiponektyna występuje w piśmiennictwie również pod nazwą AdipoQ, GBP28 (gelatin-binding protein) i Acrp 30 (adipocyte complement related protein). Obserwuje się obniżony poziom tego białka u osób otyłych, w cukrzycy, insulinooporności, zaburzeniach lipidowych i chorobach układu sercowo naczyniowego. Adiponektyny zwiększając oksydację kwasów tłuszczowych w mięśniach szkieletowych, obniża ich stężenie i zmniejsza insulinooporność. Wykazuje także działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie aktywności mielomonocytów, fagocytów oraz produkcji TNF-α przez makrofagi. Adipsyna jest jedną z kilku składowych dopełniacza (składowa D) wywodzących się z tkanki tłuszczowej i odpowiedzialnych za enzymatyczną produkcję ASP (acylation stimulating protein). ASP jest białkiem układu dopełniacza odpowiedzialnym za metabolizm glukozy i lipidów. Zarówno adipsyna jak i ASP dodatnio korelują z ilością tkanki tłuszczowej, insulinoopornością, dyslipidemią i częstością występowania chorób układu sercowonaczyniowego. Resystyna jest 12-kDa polipeptydem należącym do rodziny białek bogatych w cysteinę. Wybiórczo osłabia wpływ insuliny na produkcję wątrobową glukozy, nasilając insulinooporność. Rezyztyna dodatnio koreluje z zawartością tkanki tłuszczowej i insulinoopornością. Białka układu RAA (renina-angiotensyna-aldosteron). W tkance tłuszczowej produkowane są również substancje wchodzące w skład układu renina-angiotensyna-aldosteron. Są to renina, angiotensynogen, angiotensyna I, angiotensyna II, receptory angiotensynowe typu 1 i 2 oraz enzym konwertujący angiotensynę. W patogenezie otyłości, insulinooporności i nadciśnienia tętniczego mogą one pełnić ważną rolę autokrynną, parakrynną i endokrynną Drugą grupę związków produkowanych przez tkankę tłuszczową stanowią enzymy zaangażowane w metabolizm hormonów sterydowych. Zaliczamy do nich enzymy biorące udział w metaboliźmie hormonów płciowych i glikokortykoidów. Pomimo, że hormony płciowe są produkowane przez gonady i nadnercza, pełna gama enzymów biorących udział w ich przemianach występuje w tkance tłuszczowej. Spotykamy tu między innymi aromatazę zależną od cytochromu P450, 3β-dehydrogenazę hydroksysteroidową, 3α-dehydrogenazę hydroksysteriodową, 11βdehydrogenazę hydroksysteroidową, 17β-dehydrogenazę hydroksysteroidową, 7α-hydroksylazę, 17α-hydroksylazę, 5α-reduktazę, UPD-glukuronotransferazę. Ostatnie doniesienia przyniosły radykalną zmianę poglądów dotyczącą tkanki tłuszczowej. Za sprawą wykrytych adipocytokin zaczęto postrzegać tkankę tłuszczową jako narząd wydzielania wewnętrznego. W jednym poprzednich numerów Endokrynologii Polskiej przedstawiono artykuł Anastassios Pittas a zatytułowany Adipocytokiny i insulinooporność. Obecna publikacja jest niejako kontynuacją i rozszerzeniem myśli zawartych w tamtym artykule. Okazuje się, że w tkance tłuszczowej powstaje, bądź ulega przemianom znacznie więcej biologicznie czynnych substancji niż dotychczas sądzono. Są to nie tylko klasyczne produkty tkanki tłuszczowej takie jak leptyna czy adiponektyna, ale również liczne cytokiny prozapalne, hormony sterydowe, hormony układu reninaangiotensyna-aldosteron. Wytwarzane są również liczne enzymy biorące udział w metaboliźmie kortykosterydów i hormonów płciowych. Tkanka tłuszczowa pełni funkcję narządu endokrynnego regulującego nie tylko gospodarkę energetyczną ustroju, ale również wiele procesów ogólnoustrojowych; wpływa między innymi na insulinooporność, nadciśnienie tętnicze, gospodarkę lipidową, reguluje procesy płciowe. Piotr Dudek Klinika Endokrynologii CMKP e-mail: pldudek@wp.pl 456