patologia nerek i systemowych chorób tkanki łącznej u dzieci

patologia nerek i systemowych chorób tkanki łącznej u dzieci z uwzględnieniem diagnostyki różnicowej na podstawie badań biopsyjnych Krzysztof Okoń, Katedra Patomorfologii UJ CM Objawem zespołu nerczycowego NIE jest A. wysoki białkomocz B. wzrost poziomu kreatyniny w krwi C. spadek poziomu białka w osoczu D. obrzęki 1 2 Wysoki, nerczycowy białkomocz to A. > 1,5g/l B. > 1,5g/24h C. > 3,5g/l D. > 3,5g/24h Przyczyny białkomoczu są te same u dorosłych i u dzieci A. Tak B. Nie 3 4 1

Najczęstszą przyczyną zespołu nerczycowego u dzieci jest: A. nefropatia toczniowa B. skrobiawica C. glomerulopatia minimalna D. glomerulopatia błoniasta białkomocz i zespół nerczycowy u dzieci dzieci glomerulopatia minimalna 75% 8% ogniskowe i segmentalne stwardnienie 10% 35% błoniasto-rozplemowe kzn 10% 10% glomerulopatia błoniasta 3% 30% inne 2% 17% dorośli 5 6 W glomerulopatii minimalnej A. zwykle białkomocz jest minimalny (stąd nazwa) B. często rozwija się niewydolność nerek C. z zespołem nerczycowym często współwystępuje krwinkomocz D. wysoki białkomocz ustępuje po sterydoterapii, a odległe rokowanie jest znakomite E. więcej niż jedna odpowiedź jest poprawna Glomerulopatia minimalna Selektywny białkomocz z zespołem nerczycowym Dobra reakcja na sterydy W biopsji brak zmian poza zlaniem wypustek stopowatych podocytów Doskonałe rokowanie odległe 7 8 2

Drugą co do częstości przyczyną z. nerczycowego u dzieci jest ogniskowe i segmentalne stwardnienie kłębuszków. W porównaniu do GM A. w fsgs może współistnieć krwinkomocz B. białkomocz jest nieselektywny C. odległe rokowanie jest niepomyślne D. A+B+C Ogniskowe i segmentalne stwardnienie kłębuszków (FSGS) Nieselektywny białkomocz z zespołem nerczycowym, nierzadko krwinkomocz Oporność na sterydy lub sterydozależność Segmentalna sklerotyzacja kłębuszków Często rozwój przewlekłej niewydolności nerek 9 10 FSGS - podtypy ale obraz we wczesnej fazie FSGS bywa identyczny z glomerulopatią minimalną NOS u dzieci głównie to perihilar glomerular tip lesion collapsing (HIVAN) cellular secondary sclerosis 11 12 3

Chłopiec l. 14 z białkomoczem Bioptat obejmuje korową część nerki i zawiera ok. 31 kłębuszków. W 6 kłębuszkach segmentalne obszary przybytku matriks. W podścielisku ogniskowo minimalne włóknienie. Immunofluorescencyjnie segmentalne, śladowe złogi IgM. Ultrastrukturalnie widoczne jest zlanie wypustek stopowatych podocytów. Taki obraz może oznaczać: A. glomerulopatię minimalną B. ogniskowe i segmentalne stwardnienie kłębuszków C. inna odpowiedź Chłopiec l. 14 z białkomoczem W całości obraz bardzo subtelnych zmian morfologicznych, który może mieścić się we wczesnej fazie ogniskowego i segmentalnego stwardnienia (FSGS-NOS) lub w glomerulopatii minimalnej. Wskazane może być powtórzenie biopsji w wypadku utrzymywania się objawów - za kilkanaście miesięcy. 13 14 Błoniasto-rozplemowe kzn najczęściej zespół nerczycowy, także białkomocz + krwinkomocz, zespół nefrytyczny rozplem mezangium + pogrubienie i zdwojenie błon podstawnych + lobulacja różnicować z toczniem Glomerulopatia błoniasta białkomocz, zwykle nerczycowy pogrubienie ścian kapilar kłebuszkowych kompleksy immunologiczne IgG4 - receptor fosfolipazy A2 (PLA2R) wzdłuż błony podstawnej kapilary też toczeń klasa V (ANA nucleoproteina) ¼ progresja do niewydolności nerek 15 16 4

ważniejsze przyczyny krwiomoczu kłębuszkowe choroby nerek ostre zapalenie śródmiąższowe i odmiedniczkowe skazy krwotoczna zakażenia dróg moczowych kamica wady wrodzone urazy nowotwory nerki i dróg moczowych przyczyny izolowanego mikroskopowego krwinkomoczu częste nieokreślone choroba cienkich błon hiperkalciuria idiopatyczna nefropatia IgA przeszczep rzadsze zespół Alporta postreptokokowe kzn urazy wysiłek kamica plamica Schoenleina-Henocha 17 18 kłębuszkowe choroby nerek prowadzące do krwiomoczu nefropatia IgA choroba cienkich błon zespół Alporta pozstreptokokowe kzn błoniasto-rozplemowe kzn nefropatia toczniowa nefropatia błoniasta (!) kłębuszkowe zapalenie z półksiężycami ( gwałtownie postępujące ) plamica Schoenlein-Henocha zespół Goodpature a krwinkomocz/krwiomocz - pochodzenie nie - kłębuszkowy kłębuszkowy prawidłowe erytrocyty dysmorficzne nie wałeczki erytrocytarne mogą być <0,5g/d białkomocz może być >0,5g/d żywo czerwony kolor moczu ciemnobrązowy mogą być skrzepliny w moczu nie nie nadciśnienie może być nie obrzęki mogą być raczej nie wywiad rodzinny może być dodatni może być (Willms) guz w brzuchu nie 19 20 5

Nefropatia IgA typowo krwinkomocz nasilający się po infekcjach morfologicznie różne postacie zmian rozplemowych z odkładaniem IgA w mezangium leczenie trudne, długotrwała, powolna progresja do niewydolności nerek Klasyfikacja Oxford Mesangial hypercellularity Endocapillary proliferation Segmental glomerulosclerosis Tubular atrophy and interstitial fibrosis Crescents 21 22 Chłopiec l. 10, wcześniej rozpoznano NIgA Bioptat obejmuje korową i rdzenną część nerki i zawiera ok. 35 kłębuszków w tym 2 w stanie całkowitej sklerotyzacji. W 12 kłębuszkach różnie rozległe obszary sklerotyzacji segmentalnej, w 3 zrosty pomiędzy torebką a pętlami. W 1-2 kłębuszkach drobne obszary rozplemu pozawłośniczkowego. W mezangium niewielki, nierównomiernie wyrażony rozplem komórek. W podścielisko skąpe ogniskowe nacieki z komórek jednojądrzastych. Pojedyncze kanaliki z cechami zaniku. Immunofluorescencyjnie widoczne mezangialne i obwodowe złogi IgA, śladowe segmentalne złogi IgG, IgM, ogniskowe, segmentalne złogi C3c. Ultrastrukturalnie widoczne pojedyncze złogi mezangialne. W całości obraz odpowiada nefropatii IgA. Wg Haas IV. Wg klasyfikacji oksfordzkiej M1 E0 S1 T0 C1. W porównaniu z biopsją poprzednią (1868106) aktywność zmian jest nieco większa. Nie stwierdza się istotnej progresji zmian przewlekłych. Różnice pomiędzy NIgA i plamicą S-H NIgA PS-H kliniczne objawy pozanerkowe nie tak typowy początek >15 rż <15rż zespół nerczycowy lub nefrytyczny rzadko często niewydolność nerek po wielu latach szybko nadwrażliwość nie tak wtórne do innych chorób ++ ± morfologiczne / laboratoryjne proliferacja mezangium / półksiężyce ++ / + +++ / +++ obwodowe złogi IgA, złogi podśródbłonkowe ± ++ wzrost stosunku / tak nie odkładanie włóknika ± ++ 23 24 6

Plamica Schoenlein-Henocha najczęstsze zapalenie naczyń u dzieci (6-20 / 100,000) 90% <10 r.ż. M > K Plamica Schoenlein-Henocha European League Against Rheumatism and Paediatric Rheumatology European Society (2006) HSP criteria Palpable purpura (mandatory criterion) Usual initial sign Often involves lower extremities and buttocks May also involve face, trunk, and arms And at least 1 of following: Hematuria &/or proteinuria 40% of pediatric patients develop nephritis within 4-6 weeks after purpura Renal involvement in adults (50-80%) > children (20-50%) Diffuse abdominal pain Gastrointestinal tract bleeding &/or obstruction Arthritis or acute arthralgia in any joint Any biopsy with dominant IgA deposition 25 26 Plamica Schoenlein-Henocha Plamica Schoenlein-Henocha klasyfikacja International Study of Kidney Disease in Children grupa ryzyko progresji do PChN I (zmiany minimalne) <15% II (mezangialne) 15% III (zmiany rozplemowe, półksiężyce w <50% kłębuszków) 15% IV (zmiany rozplemowe, półksiężyce w 50-75% kłębuszków) 35% V (zmiany rozplemowe, półksiężyce w >75% kłębuszków) 70% VI (błoniasto-rozplemowe kzn)? zmiany krwotoczne w błonie śluzowej jelita związane z zapaleniem naczyń 27 28 7

Zespół cienkich błon izolowany krwinkomocz, wykrywany przypadkowo rodzinne występowanie (AD zwykle są inni) błony podstawne <150-250nm (norma zależy od wieku) funkcja nerek zachowana (zwykle) Zespół Alporta początkowo krwinkomocz, potem += białkomocz dziedziczenie sprzężone z płcią, także autosomalne (AR, AD) defekt kolagenu IV uszkadzający błony podstawne: pogrubienie+ścieńczenie, rozwarstwienie lamina densa; obraz w MŚ mało charakterystyczny progresja do niewydolności nerek w wieku młodzieńczym 29 30 chłopiec l. 5 krwinkomocz Histologicznie materiał obejmuje głównie korową część nerki, zawiera ponad 55 kłębuszków. W ich obrębie twierdza się przekrwienie i niewielki, segmentalnie i ogniskowo zaakcentowany przyrost matrix. W pojedynczych kłębuszkach część podocytów układa się kostkowato na obwodzie pętli (jak w kłębuszkach częściowo niedojrzałych). Ściany kapilar słabo wysycone w barwieniu srebrowym. Pojedyncze cewki z cechami zaniku; poza tym kanaliki, naczynia pozakłebuszkowe o zachowanej budowie. W podścielisku niewielkie, głównie okołonaczyniowe obszary włóknienia. Immunofluoreoscencyjnie nie stwierdzono obecności złogów. Ultrastrukturalnie stwierdzono że błony są ścieńczałe, są jednak nieregularne. W poszczególnych pętlach naczyniowych grubość błon wynosi od ok. 200 do ponad 450nm, średnio 310nm. Taki wynik przemawia przeciwko rozpoznaniu zespołu cienkich błon. Ponadto w pojedynczych pętlach widoczne jest zdwojenie lamina rara; nie jest to zmiana w pełni swoista, jednak w kontekście całokształtu obrazu może mieć znacznie diagnostyczne. W całości obraz sugeruje chorobę związaną ze zmianą struktury i składu błon podstawnych, nie jest w pełni jednoznaczny, przemawia raczej wczesną fazą zespołu Alporta niż za zespołem cienkich błon. Toczeń rumieniowaty trzewny główne cechy przeciwciała: przeciwjądrowe, anty-dsdna, anty Sm, fałszywie dodatnia serologia zapalenie stawów zmiany skórne wrażliwość na słońce owrzodzenia w jamie ustnej anemia, leukopenia, thrombocytopenia drgawki, zaburzenie psychiatryczne zapalenie opłucne, osierdzia, mięśnia sercowego, wsierdzia białkomocz -> z. nerczycowy, wałeczki ziarniste, krwiomocz -> z. nefrytyczny, niewydolność nerek 31 32 8

Toczeń częstość objawów anemia, leukopenia, trombopenia 100% zapalenie/ból stawów, bóle mięśni 80-90% zmiany skórne 85% gorączka 55-85% męczliwość 80-100% utrata wagi ciała 60% nefropatia 50-70% neurologiczne 25-35% zapalenie opłucnej 45% zapalenie osierdzia 25% GIT 20% objaw Raynaud 15-40% oczne 5-15% neuropatia obwodowa 15% W przebiegu SLE zajęcie nerek o największej aktywności to nefropatia toczniowa klasy A. I B. IIA C. IV G (A) D. VI 33 34 35 36 9

Dziewczyna l. 17 z rozpoznanym toczniem Bioptat obejmuje korową i rdzenną część nerki i zawiera 20 do 22 kłębuszków. W obrębie kilku z nich drobne, segmentalne obszary przyrostu matriks i niewielkiego rozplemu komórek. W podścielisku bardzo drobne obszary włóknienia z zanikiem pojedynczych kanalików. Immunofluorescencyjnie (wynik z IP) nie stwierdza się obecności złogów. W badaniu ME obraz niecharakterystyczny. W całości obraz glomerulopatii mezangialnej o charakterze ogniskowym i bardzo niewielkiej aktywności. Niewielkie przewlekłe uszkodzenie śródmiąższowe może być wynikiem przebytego bardziej aktywnego procesu. Zmiany mieszczą się w grupie II nefropatii toczniowej wg ISN/RPS. Indeks aktywności 1; indeks przewlekłości 2. IgA full house pattern inne morfologiczne mogące sugerować tło toczniowe: bardzo duża aktywność zmian, ciała hematoksylinowe złogi widoczne w MŚ duże złogi w ME nietypowa lokalizacja depozytów (np. mezangiane w gln błoniastej, torebka Bowmana, kanaliki nerkowy) fingerprint deposits ciała wirusopodobne IgG 37 38 IgM C1q chłopiec l. 11 z białkomoczem i krwinkomoczem Materiał obejmuje korową część nerki zawiera łącznie ponad 100 kłębuszków. Kłębuszki o podkreślonej lobulacji, z rozplemem komórek i wyraźnym przyrostem matrix z początkami sklerotyzacji. Ściany kapilar podrysowane, w pojedynczych pętlach o podwójnym okonturowaniu. W zrębie ogniska włóknienia. Pojedyncze kanaliki z cechami zaniku. Immunofluorescencyjnie (badanie z IP) stwierdza się mezangialne i obwodowe złogi C1q i C3c, słabo dodanie IgG i C4c, śladowe IgM. Ultrastrukturalnie (badanie z IP) stwierdzono rozplem i interpozycję komórek mezangium w obręb kapilar, złogi mezangialne i podśródbłonkowe; nadto nieliczne struktury wirusopodobne. W całości obraz odpowiada błoniasto-rozplemowemu typowi uszkodzenia; w skierowaniu brak informacji o rozpoznaniu SLE, jednak dodatni wynik ANA oraz całość obrazu morfologicznego silnie przemawiają za toczniem jako przyczyną zmian; przy przyjęciu etiologii toczniowej zmiany mieszczą się w grupie IV-G (A) wg ISN/RPS Przyczyny ostrej niewydolności nerek przednerkowa wstrząs, hypowolemia, niewydolność krążenia nerkowa - zespół hemolityczno-mocznicowy, - zapalenie naczyń, - ostre uszkodzenie / martwica kanalików nerkowych, - zapalenie kłębuszkowe, - zapalenie śródmiąższowe, pozanerkowe - zamknięcie odpływu przez kamień, skrzeplinę 39 40 10

Współistnienie trombocytopenii, niedokrwistości hemolitycznej i ostrej niewydolności nerek to cechy A. gwałtownie postępującego kłębuszkowego zn B. acute tubular necrosis C. zespołu hemolitycznomocznicowego D. ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek Mikroangiopatie zakrzepowe (ostre) zespół hemolityczno-mocznicowy i zespół Moschcowitza klasyczny, rodzinny, idiopatyczny twardzina uogólniona zespół antyfosfolipidowy nadciśnienie złośliwe napromienianie nadostre odrzucanie przeszczepu cyklosporyna, takrolimus, OKT3 mitomycyna C, bleomycyna, cisplatyna AIDS 41 42 Mikroangiopatie zakrzepowe (przewlekłe) stan po przebytym zespole hemolityczno-mocznicowym i zespole Moschcowitza zespół antyfosfolipidowy i antykoagulant toczniowy twardzina, zespół nakładania napromienianie przeszczep szpiku glomerulopatia preszczepowa dna, hyperhomocysteinemia kokaina, amfetamina, efedryna różne trombofilie zespół hemolityczno-mocznicowy i zespół Moschcowitza wcześniejsza infekcja E. coli O157:H7, S. dysenteriae przypadki rodzinne / idiopatyczne niedokrwistość hemolityczna trombocytopenia niewydolność nerek gorączka zaburzenia neurologiczne 43 44 11

klasyczny zespół hemolityczno-mocznicowy Epidemiczny: wymioty/biegunka przerwa osłabienie/ bladość/ plamica / niewydolność nerek Sporadyczny: infekcja dróg oddechowych osłabienie / bladość / plamica / niewydolność nerek / CSN (od drażliwości do śpiączki) biegunka rzadko Chłopiec l. 8 podejrzenie HUS Jeden z wycinków uszkodzony cytolitycznie w stopniu uniemożliwiającym bliższą ocenę; drugi obejmuje korową część nerki i zawiera 18 kłębuszków. W jednym z kłębuszków segmentalny obszar sklerotyzacji, w pozostałych podrysowanie ścian kapilar; w pojedynczych pętlach ściany kapilar podwójnie okonturowane; także umiarkowany wzrost komórkowości mezangium. Podścielisko miejscami nieco poszerzone, z drobnymi obszarami włóknienia. Immunofluorescencyjnie (wynik z IP) słabo dodatnie segmentalne IgM, śladowe, ogniskowe i segmentalne C1q. Ultrastrukturalnie obraz niecharakterystyczny. W całości obraz mało swoistych zmian, które które mogłyby, przy zgodności z cechami klinicznymi, odpowiadać zespołowi hemolityczno-mocznicowemu, jednak nie są dla tej jednostki diagnostyczne. 45 46 ostre śródmiąższowe zapalenie nerek polekowe!!! wirusowe, kolagenozy ostra nn, niewielki białkomocz / krwiomocz obrzęk podścieliska, nacieki zapalne, tubulitis ATN niedokrwienie / czynniki toksyczne onn poszerzenie i uszkodzenie kanalików nerkowych odległe rokowanie dobre 47 48 12

Dziewczynka l. 11 ostra niewydolność nerek Bioptat obejmuje korową i rdzenną część nerki i zawiera 6 do 14 kłębuszków; budowa histologiczna kłębuszków zbliżona jest do normy. W podścielisku obfity naciek złożony głównie z komórek jednojądrzastych z domieszką eozynofili. Pojedyncze komórki zapalne wynikają w obręb nabłonka kanalikowego. Immunofluorescencyjnie (wynik z IP) śladowe, segmentalne złogi IgM i C3c. Ultrastrukturalnie obraz niecharakterystyczny. W całości obraz przemawia za ostrym śródmiąższowym zapaleniem nerek. Domieszka eozynofili w nacieku zapalnym widywana jest m.in. w zapaleniach polekowych. Chłopak l. 16 ostra niewydolność nerek Bioptat obejmuje korową i rdzenną część nerki i zawiera ok. 20 kłębuszków; 1 w stanie zaawansowanej sklerotyzacji. W 16 kłębuszkach obecne półksiężyce komórkowe. W kilku kłębuszkach początki sklerotyzacji mezangium. W świetle części kanalików erytrocyty, w innych wałeczki szkliste. W podścielisku nieco włóknienia, oraz nacieki zapalne z komórek jednojądrzastych i nielicznych granulocytów. Naczynia pozakłębuszkowe o zachowanej budowie. Immunofluorescencyjnie (wynik z IP) słabo dodatnie segmentalne i ogniskowe IgG, C3c, śladowe IgM, C1q. Ultrastrukturalnie obraz niecharakterystyczny. W całości obraz rozplemowego zapalenia zewnątrzwłośniczkowego ('crescentic glomerulonephritis'), podtyp ze skąpymi złogami immunologicznymi ('pauciimmune'). Aktywność procesu znaczna, niewielkie cechy uszkodzenia przewlekłego. 49 50 przewlekła niewydolność nerek wady wrodzone 40% choroby kłębuszkowe 25% dziedziczne nefropatie 20% choroby układowe 10% nieznane 5% Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease (ADTKD) d. medullary cystic disease/nephronophtisis complex Klinika: rodzinna AD postępująca utrata funkcji białkomocz najwyżej niewielki niewielkie zmiany w osadzie brak wczesnego nadciśnienia USG: prawidłowa/mała nerka moczenie nocne/nukturia Morfologia włóknienie śródmiąższowe zanik kanalików pogrubienie TBM poszerzenie kanalików ujemna IF 51 52 13

renal cystic dysplasia bardzo częsta jednostronna wada, dwustronna = brak nerki miąższ nerki zastąpiony przez chaotycznie ułożone, różne tkanki Autosomalna recesywna wielotorbielowatość nerek od urodzenia niedomoga oddechowa, niedomoga nerek, uszkodzenie wątroby 53 54 14