Przegląd badań klinicznych PLRG Konferencja PLRG i PALG Warszawa, 16-17.03.201217.03.2012 Janusz Szczepanik CRO Quantum Satis 1
Badania kliniczne PLRG PLRG R-CVP/CHOP (PLRG4) HOVON 68 CLL Watch and Wait ACT 1 PLRG8/OMB114361 PALG REMARC 2
R-CVP/CHOP (PLRG4 PLRG4) Immunochemioterapia R-CVP lub R-CHOP w indukcji remisji u chorych na chłoniaki przewlekłe oraz rytuksymab (rituximab, MabThera ) w leczeniu podtrzymującym. Wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków 3
Schematbadania R-CVP/CHOP PLRG4 R-CVP L E CZ L E CZ Rozpoznanie FL, MZL, SLL, LP. Wskazania do leczenia R A N D O M IZ A C JA R-CHOP E N IE I N DU K C Y J N E E N IE P O DT R ZY M UJ Ą C E O BS E R W A C JA 4
R-CVP/CHOP - PLRG4 Liczba ośrodków 14. Planowana/osiągnięta rekrutacja 250 pacjentów Pierwsza Wizyta Pierwszego Pacjenta 28.02.2007 Pierwsza Wizyta Ostatniego Pacjenta 08.06.2011 Ostatnia Wizyta Ostatniego Pacjenta grudzień 2013 (zakończenie leczenia podtrzymującego) Punkty końcowe: EFS, ORR, TBR, PFS, TNLT, DFS, DR, OS Planowane analizy: przejściowe po 37, 74, 111 oraz ostateczna po 147 zdarzeniach 5
PLRG4 -Analiza przejściowa po 77 zdarzeniach 23.02.2012 Razem A B p 250 123 127 Zdarzenia 77 40 (33%) 37 (29%) 0,562 EFS 67% 71% 0,562 Czas do zdarzenia(dni) Wznowy/ Nawroty 256 246 266 29 16 (13%) 13 (10%) 0,494 Zgony 13 5 (4%) 8 (6%) 0,426 CR 74/178 40% 43% PR 95/178 56% 51% NC/PD 9/178 3% 6% 6
HOVON 68 CLL Fludarabina i Cyklofosfamid vs Fludarabina i Cyklofosfamid skojarzone z niskimi dawkami alemtuzumabu u chorych z przewlekłą białaczką limfatyczną o wysokim stopniu ryzyka. Randomizowane badanie kliniczne III fazy. 7
HOVON 68 CLL Liczba ośrodków: 4 aktywne Liczba chorych włączonych do badania w Polsce: 22 Zakończenie rekrutacji chorych - 2010 Zakończenie badania -2013 8
Watch and Wait Międzynarodowe, randomizowane badanie kliniczne porównujące skuteczność podawania rytuksymabu i postępowania obserwuj i czekaj u pacjentów z zaawansowanym, bez masywnych zmian węzłowych, bezobjawowym chłoniakiem grudkowym Liczba ośrodków: 2 aktywne Liczba chorych włączonych do badania: 3 Rekrutacja zakończona w 4.2009 9
ACT 1 (younger 60 years) ALEMTUZUMAB AND CHOP IN T-CELL LYMPHOMA Randomizowane badanie kliniczne III fazy oceniające skuteczność chemioimmunoterapii dwutygodniowym programem CHOP pojedynczo lub w skojarzeniu z przeciwciałem monoklonalnym Campath-1H (alemtuzumab) u młodych pacjentów z uprzednio nieleczonymi ogólnoustrojowymi chłoniakami T- komórkowymi wywodzącymi się z limfocytów obwodowych 10
ACT 1 (younger patients) ALEMTUZUMAB AND CHOP IN T-CELL LYMPHOMA Wskazanie: uogólniony chłoniak z obwodowych komórek T, uprzednio nieleczony Leczenie: 6xCHOP14 vs 6xCHOP14 + alemtuzumab 30 mg s.c. (1 dnia cyklów 1-4) Konsolidacja - autologiczny przeszczep komórek macierzystych jeśli CR, CRu, PR Faza: III 11
ACT1 - Status quo Włączono w CO-I - 2 pacjentów 12
PLRG 8 / OMB114361 Badanie II fazy dotyczące zastosowania ofatumumabu w skojarzeniu z programem chemioterapii IVAC (O-IVAC) w leczeniu chorych na chłoniaki rozlane z dużych komórek B w fazie oporności lub nawrotu po uprzednim leczeniu zawierającym R-CHOP, niekwalifikujących się do autotransplantacji komórek krwiotwórczych 13
PLRG 8 / OMB114361 Sponsor: PLRG Współpraca: GSK Koordynator: Prof. Jan Walewski EudraCT Nr 2010-023568-42 Zgoda Prezesa Urzędu Rejestracji PLWMPB 12.09.2011 Pozytywna opinia Komisji Bioetycznej 06.09.2011 Planowana liczba chorych: 77 Liczba ośrodków: 4 Początek badania: 15.11.2011 Planowany okres rekrutacji chorych (2 chorych/mies.) = 3 lata 3 miesiące 14
PLRG 8 / OMB114361 Projekt badania: Wyjściowa ocena choroby Ocena odpowiedzi po 2 cyklach O-IVAC (Cheson 1999/2007) Kontynuacja leczenia O-IVAC do maksymalnej odpowiedzi + 2 cykle (maks. 6 cyklów). Ofatumumab 1000 mg i.v. w 1 d cyklu. Dawki IVAC dostosowane zależnie od wieku (> lub < 60 r.ż) Punkty końcowe: I RR, II PFS, EFS, OS Po zakończeniu leczenia 12-miesięczna obserwacja z oceną co 3 mies. (w tym CT po 6 i 12 mies., PET jeśli trzeba) 15
Główni Badacze, Ośrodki Główny Badacz 1 Prof. J. Walewski Ośrodek Klinika Nowotworów Układu Chłonnego Centrum Onkologii Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie. W-wa Liczba pacjentów 3 2 Prof. K.Warzocha Klinika Hematologii. Instytut Hematologii i Transfuzjologii. W-wa 0 3 Prof. A.Hellmann Klinika Hematologii i Transplantologii, Akademickie Centrum Kliniczne Szpital AMG. Gdańsk 0 4 Prof. A.Pluta Oddział Hematoonkologii Podkarpackiego Ośrodka Onkologicznego. Brzozów 0 16
PLRG8 - Kryteria włączenia Potwierdzone histopatologicznie rozpoznanie chłoniaka rozlanego z dużych limfocytów B (diffuse large B-cell lymphoma DLBCL) CD20+ Progresja lub nawrót po uprzednim leczeniu zawierającym, lecz nie ograniczonym do schematu rytuksymab-chop Niekwalifikujący się do leczenia z autologicznym przeszczepieniem komórek pnia (ASCT) (wiek > 60 lat, PS 2, przebyte ASCT, jako część uprzedniego leczenia z powodu DLBCL, i/lub inne powody medyczne, które uniemożliwiają choremu poddanie się procedurze ASCT, np. NYHA II, klirens kreatyniny < 50 ml/min) Wiek 18 lat Stan sprawności wg ECOG/ WHO 0-3 Ustąpienie toksyczności uprzedniego leczenia do stopnia 1 Podpisany formularz świadomej zgody chorego. 17
REMARC Wieloośrodkowe, randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie kliniczne III fazy u chorych na chłoniaka rozlanego z dużych komórek B, oceniające korzyści z zastosowania terapii podtrzymującej lenalidomidem (Revlimid ) w porównaniu z placebo, po uzyskaniu odpowiedzi terapeutycznej po chemioterapii pierwszej linii R- CHOP 18
REMARC Sponsor: GELARC Koordynator PL: Prof. Krzysztof Warzocha EudraCT Nr 2008-008202008202 Zgoda Ministra Zdrowia 30.03.2011 Pozytywna opinia Komisji Bioetycznej 08.12.2010 Liczba ośrodków: 4 Planowana rekrutacja chorych: ok. 30 / 621 Początek badania: 11.04.2011 19
REMARC - Projekt badania 6 do 8 cyklów leczenia pierwszej linii R-CHOP u pacjentów z DBLCL CD20+ powtarzanymi co 14 lub 21 dni zgodnie z preferencją ośrodka; następnie ocena (w okresie do 8 tygodni od 1 dnia ostatniego cyklu) czy uzyskano PR lub CR (Cheson 2007) RANDOMIZACJA do leczenia podtrzymującego (do 12 tyg. od 1 dnia ostatniego cyklu leczenia) POCZĄTEK BADANIA W POLSCE Lenalidomid 25 mg/d vs placebo przez 3 / 4 tyg. przez 24 miesiące 26 cyklów Obserwacja 12 miesięcy Stratyfikacja: CR lub PR w danym kraju 20
REMARC - Cel badania Punkty końcowe: I-rzędowe PFS II-rzędowe % pacjentów konwertujących od PR do CR ocena skuteczności w zależności od odpowiedzi na R-CHOP OS Ocena bezpieczeństwa 21
REMARC Ośrodki, Rekrutacja Główny badacz Ośrodek Pacjenci włączeni Prof. Krzysztof Warzocha Klinika Hematologii, IHiT Warszawa 1 Prof. Jan Walewski KlinikaNowotworów Układu Chłonnego, CO-I, Warszawa 0 Dr Sebastian Grosicki Specjalistyczna Praktyka Lekarska, Katowice 5 Dr Ewa Kalinka-Warzocha Oddział Chorób Rozrostowych, Regionalny Ośrodek Onkologiczny, Łódź 1 22
23
REMARC Kryteria włączenia Pacjent z potwierdzonym histologicznie CD20 + rozlanym chłoniakiem dużych limfocytów typu B (DLBCL) wg klasyfikacji WHO 2008 włącznie z podtypami klinicznymi (pierwotny śródpiersiowy, wewnątrznaczyniowy itd.) Pacjenci z transformacją de novo DLBCL z chłoniaków o niższym stopniu złośliwości (grudkowy i inne) Mogą również być włączeni Pacjenci z: DLBCL z drobnokomórkowym naciekaniem szpiku lub chłoniakiem z komórek B CD20 + z pośrednimi cechami pomiędzy DLBCL i chłoniakiem Burkitta lub pośrednimi cechami pomiędzy DLBCL a klasycznym chłoniakiem Hodgkina lub chłoniakiem grudkowym CD20+ stopień 3B lub agresywnym chłoniakiem CD20+ z limfocytów B niesklasyfikowanym Pacjenci, którzy uzyskali całkowita lub częściową remisję (Cheson 2007) po leczeniu pierwszego rzutu co najmniej 6 do 8 cyklów R-CHOP-14 lub R- CHOP-21 Bez uprzedniego leczenia (radioterapia) 24
REMARC Kryteria włączenia Wiek od 60 do 80 lat Okres zaawansowania klinicznego 2-4 wg Ann Arbor w okresie postawienia rozpoznania aaipi 1 w okresie postawienia rozpoznania Stan sprawności (ECOG) od 0 2 Minimalny okres oczekiwanego przeżycia - 3 miesiące Podpisana dobrowolna zgoda na udział w badaniu przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury badania nie będącej częścią właściwej procedury medycznej z zastrzeżeniem, że zgoda może być wycofana przez pacjenta w każdym czasie bez wpływu na późniejszą opiekę zdrowotną. 25
Ustawa o URPL Badanie kliniczne niekomercyjne - badanie kliniczne spełniające łącznie następujące wymagania: - właścicielem danych uzyskanych w trakcie badania jest sponsor, będący uczelnią lub inną placówką naukową posiadającą prawo nadawania stopni naukowych, zakładem opieki zdrowotnej, głównym badaczem, organizacją pacjentów, organizacją głównych badaczy albo inną osobą fizyczną lub prawną, której celem działalności nie jest osiąganie zysku w zakresie prowadzenia i organizacji badań klinicznych bądź wytwarzania lub obrotu produktami leczniczymi, - dane uzyskane w trakcie badania nie mogą być wykorzystane w celu uzyskania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego, dokonania zmian w istniejącym pozwoleniu lub w celach marketingowych, 26
Ustawa o URPL - Wykorzystanie w badaniu klinicznym niekomercyjnym badanych produktów leczniczych uzyskanych od wytwórcy lub podmiotu odpowiedzialnego bezpłatnie lub po obniżonych kosztach, wsparcie merytoryczne lub techniczne wytwórcy lub podmiotu odpowiedzialnego wymaga niezwłocznego poinformowania właściwej komisji bioetycznej i Prezesa Urzędu. - sponsor składając wniosek o rozpoczęcie badania oświadcza, że nie zostały zawarte i nie będą zawarte podczas prowadzenia badania klinicznego jakiekolwiek porozumienia umożliwiające wykorzystanie danych uzyskanych w trakcie badania klinicznego w celu uzyskania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego, dokonania zmian w istniejącym pozwoleniu lub w celach marketingowych, - planowanie, przeprowadzanie, dokumentowanie oraz raportowanie badania klinicznego jest wykonywane pod nadzorem sponsora; 27
Ustawa o URPL Sponsor będzie finansować świadczenia opieki zdrowotnej związane z badaniem klinicznym objęte protokołem badania klinicznego, które nie mieszczą się w zakresie świadczeń gwarantowanych na podstawie przepisów ustawy z dnia 27 sierpnia 2004 r. o świadczeniach opieki zdrowotnej finansowanych ze środków publicznych (Dz. U. z 2008 r. Nr 164, poz. w tym w szczególności będzie dostarczać bezpłatnie uczestnikom badania klinicznego badane produkty lecznicze, komparatory oraz urządzenia stosowane do ich podawania. 28
Ustawa o URPL Sponsor będzie również finansować świadczenia opieki zdrowotnej w zakresie pojawiających się powikłań zdrowotnych oraz świadczenia opieki zdrowotnej, których konieczność zastosowania wyniknie z zastosowania badanego produktu leczniczego. [Roszczenie regresowe roszczenia, które wynikają z faktu spełnienia świadczenia przez NFZ i mające za przedmiot dokonanie podziału ciężaru długu lub korzyści wynikających ze spełnienia świadczenia.] Sponsor będzie zobowiązany do finansowania świadczeń opieki zdrowotnej niezbędnych do zakwalifikowania pacjenta do udziału w badaniu klinicznym. Koszty świadczeń opieki zdrowotnej, które będą świadczeniami gwarantowanymi na podstawie przepisów ustawy z dnia 27 sierpnia 2004 r. o świadczeniach opieki zdrowotnej finansowanych ze środków publicznych w ramach leczenia danej jednostki chorobowej, pokrywał będzie Narodowy Fundusz Zdrowia. 29
Projekt Ustawy o badaniach klinicznych produktów leczniczych Minister właściwy do spraw zdrowia może określić, w drodze rozporządzenia, szczegółowe wymagania dotyczące przeprowadzania badań klinicznych niekomercyjnych,, mając na względzie charakter badania klinicznego niekomercyjnego, sposób wykorzystania danych do celów naukowych, wytyczne Unii Europejskiej w zakresie badań klinicznych niekomercyjnych oraz zapewnienie bezpieczeństwa uczestnikom badania klinicznego niekomercyjnego. 30
Projekt Ustawy o badaniach klinicznych produktów leczniczych W przypadku ośrodków badawczych, które posiadają umowę o udzielanie świadczeń opieki zdrowotnej zawartą z Narodowym Funduszem Zdrowia albo ministrem właściwym do spraw zdrowia w zakresie świadczeń wysokospecjalistycznych, na kierownika ośrodka badawczego będzie nałożony obowiązek złożenia Narodowemu Funduszowi Zdrowia albo ministrowi właściwemu do spraw zdrowia oświadczenia, iż realizacja umowy o prowadzenie badania klinicznego nie zakłóci działalności ośrodka związanej z realizacją umowy o udzielanie świadczeń opieki zdrowotnej. 31
Projekt Ustawy o badaniach klinicznych produktów leczniczych Umowa o prowadzenie badania klinicznego będzie musiała zawierać: 1) określenie ogólnej kwoty przeznaczonej na prowadzenie badania klinicznego w danym ośrodku badawczym (przewidywany przez sponsora budżet badania); 2) określenie wysokości wynagrodzenia dla głównego badacza za prowadzenie badania klinicznego; 3) określenie kwoty wynagrodzenia dla ośrodka badawczego; 4) wycenę świadczeń opieki zdrowotnej, które będą wykonywane w ramach tego badania klinicznego. 32