RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2293914 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 30.06.2008 08806125.4 (13) (51) T3 Int.Cl. B29C 45/00 (2006.01) A61L 31/06 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 14.03.2012 Europejski Biuletyn Patentowy 2012/11 EP 2293914 B1 (54) Tytuł wynalazku: Sposób formowania poli(1,4-dioksanonu) (30) Pierwszeństwo: (43) Zgłoszenie ogłoszono: 16.03.2011 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2011/11 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 28.09.2012 Wiadomości Urzędu Patentowego 2012/09 (73) Uprawniony z patentu: CEREBEL-INVEST SA, Lausanne, CH (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 2293914 T3 PHILIPPE LE GOFF, Epalinges, CH RAYMOND ANDRIEU, Yens, CH (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Agnieszka Jakobsche PRZEDSIĘBIORSTWO RZECZNIKÓW PATENTOWYCH PATPOL SP. Z O.O. ul. Nowoursynowska 162 J 02-776 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
1 EP 2 293 914 B1 Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu formowania poli(1,4-dioksanonu) do produkcji biowchłanialnego urządzenia medycznego. [0002] Od prawie 50 lat w dziedzinie medycznej nieustannie wzrasta zainteresowanie implantami chirurgicznymi na bazie materiałów nietrwałych, które mają zniknąć z biegiem czasu. [0003] Te materiały nazywa się ogólnie biodegradowalnymi, ulegającymi bioerozji, bioabsorbowalnymi lub biowchłanialnymi. W ramach niniejszego zgłoszenia używane będą terminy biowchłanialny bądź biodegradowalny. [0004] W przypadku implantów biodegradowalnych narzuca się kwestia nieszkodliwości środków przeznaczonych do degradacji tworzywa, o ile cała substancja wchodząca w skład implantu lub urządzenia medycznego jest w całości uwalniana do organizmu pacjenta, w którym jest przetwarzana i/lub w którym ulega procesom metabolicznym. [0005] Wśród materiałów biodegradowalnych polimerowych rozróżniamy na ogół materiały biologiczne pochodzenia naturalnego, takie jak kolagen czy celuloza oraz polimery syntetyczne. Różnorodność polimerów biodegradowalnych dostępnych i kompatybilnych z użytkiem medycznym pozostaje jednak w chwili obecnej jeszcze nieznaczna, co mniej lub bardziej bezpośrednio ogranicza zakres właściwości mechanicznych urządzeń medycznych, które można z nich wytwarzać. [0006] W ciągu ostatnich dwóch dziesięcioleci zaproponowano wiele struktur polimerowych potencjalnie biodegradowalnych poprzez proces hydrolizy, ale żadna z nich nie osiągnęła dostatecznego poziomu rozwoju, aby można było rozważyć jej zastosowanie w dziedzinie urządzeń medycznych. [0007] W tych okolicznościach na początku lat 2000, Federal Drug Administration (FDA) zaakceptowała do użytku w implantach głównie pięć polimerów. Te pięć polimerów to poli(kwas mlekowy), poli(kwas glikolowy), poli(dioksanony), poli(kaprolaktony) oraz poli(bezwodniki). Oczywiście kopolimery złożone z dwóch lub więcej rodzajów monomerów wchodzących w skład tych homopolimerów odznaczają się porównywalną do nich nieszkodliwością. [0008] Poli(dioksanony), a w szczególności poli(1,4-dioksanon) są znane z tego, że rozkładają się poprzez hydrolizę, nie wytwarzając przy tym toksycznych związków. Polidioksanon ma poza tym tę przewagę, że się rozkłada in vivo w procesie samej hydrolizy, inaczej mówiąc kinetyka rozpadu polidioksanonu nie jest zmieniona przez procesy enzymatyczne. [0009] Jednakże zastosowanie urządzeń medycznych na bazie poli(dioksanonu) pozostaje ograniczone, ponieważ ten polimer jest trudny w użytkowaniu i znany z tego, że po uformowaniu tworzy materiały o słabych właściwościach mechanicznych.
2 [0010] Różne sposoby formowania znane są z dokumentów: US 4490326, US 5234449, US 4444927, US 5869597 oraz EP 1591487. [0011] Problemem, który ten wynalazek chce rozwiązać, jest wykonanie wypraski o wysokiej krystaliczności. [0012] Przedmiot niniejszego wynalazku różni się zwłaszcza od dokumentu US 4490326, uważanego za najbliższy stan techniki, zasadniczymi cechami a) i b) niezależnego zastrzeżenia 1. [0013] Ponadto żaden z powyższych dokumentów nie wskazuje na takie cechy ani ich nie unaocznia, a w szczególności nie sugerują one wysokiej temperatury formy. [0014] Patent US 4490326 proponuje sposób formowania poprzez wtryskiwanie polidioksanonu do produkcji biowchłanialnych urządzeń medycznych do wszczepiania, łączący w zadowalający sposób właściwości mechaniczne (wytrzymałość mechaniczna, ciągliwość, giętkość, integralność funkcjonalna). Ten dokument zaleca formowanie przez wtryskiwanie polidioksanonu jako roztopionej substancji o temperaturze jak najbardziej zbliżonej do temperatury topnienia polidioksanonu (Tt = 109-110 C). Otóż patent US 4490326 opisuje, że polidioksanon, uprzednio stopiony w wytłaczarce, o temperaturze między 110 C a 140 C a korzystnie od 110 C do 115 C jest wtryskiwany do formy utrzymanej w temperaturze wynoszącej najwyżej 35 C i jest utrzymany pod ciśnieniem przez czas wystarczający, aby otrzymać całkowite lub częściowe utwardzenie elementu zanim zostanie on wyjęty z formy. [0015] O ile prawdą jest, że taki sposób formowania pozwala na otrzymanie wyprasek łączących w chwili wyjęcia z formy właściwości mechaniczne w sposób względnie zadowalający, ważne jest również, aby te właściwości zachowały się przez odpowiednio długi czas, zwłaszcza w trakcie przechowywania wypraski, aby móc rozważyć jej wykorzystanie na skalę przemysłową. Zgłaszający zauważył, że warunki wytwarzania wyprasek znacznie wpływały na te właściwości mechaniczne, które niestety nie utrzymywały się w czasie. Po okresie przechowywania w temperaturze otoczenia trwającym około jednego miesiąca wypraski stawały się kruche i łamliwe. Ich wytrzymałość mechaniczna, która stała się niewystarczająca, uniemożliwiała użycie ich jako implantów biowchłanialnych. Jest zrozumiałe, że ta nietrwałość właściwości mechanicznych wyprasek jest dużym utrudnieniem w perspektywie komercjalizacji urządzeń medycznych do wszczepiania na bazie polidioksanonu. [0016] W ramach swoich badań mających na celu opracowanie nowych urządzeń medycznych do wszczepiania na bazie tworzyw polimerowych biowchłanialnych, Zgłaszający stwierdził w sposób zaskakujący, że wbrew zaleceniom z patentu US 4 490 326, formowanie polidioksanonu w temperaturach wyższych od zalecanych w tamtym dokumencie pozwalało otrzymać wypraski, które nie tylko odznaczały się zadowalającymi właściwościami mechanicznymi, ale i zachowywały te właściwości przez wiele miesięcy. [0017] Zgłaszający stwierdził ponadto, że aby otrzymać interesujące właściwości mechaniczne ze stopionej masy polidioksanonu ogrzanej do temperatury względnie wysokiej, czyli rzędu 145 C-165 C, aby otrzymać odpowiednią krystaliczność polidioksanonu, ważne było, aby nie schłodzić zbyt gwałtownie stopionej masy.
3 [0018] Przedmiotem niniejszego wynalazku jest więc sposób formowania polimeru biowchłanialnego do produkcji biowchłanialnego urządzenia medycznego, obejmujący kolejne poniższe etapy: (a) ogrzewanie poli(1,4-dioksanonu) bez jakiegokolwiek rozpuszczalnika tego polimeru aż do temperatury masy wynoszącej od 145 C do 165 C, (b) formowanie wtryskowe stopionej masy otrzymanej w etapie (a) w formie, której temperatura jest niższa o 80 C do 115 C od temperatury masy poli(1,4-dioksanonu), (c) schłodzenie formy aż do utwardzenia masy poli(1,4-dioksanonu), i (d) wyjęcie tak otrzymanego elementu z formy. [0019] Pojęcie temperatura masy używane w niniejszym wynalazku oznacza temperaturę polidioksanonu mierzoną za pomocą termometru w środku stopionej masy. Ta temperatura masy jest niższa od temperatury zadanej urządzenia grzewczego oraz niższa również od temperatury tygla służącego do topienia polimeru. [0020] W ramach prób systematycznych przeprowadzanych w różnych temperaturach Zgłaszający stwierdził, że możliwe jest zmienianie właściwości mechanicznych wytłaczanych materiałów polimerowych, otrzymywanych przy wybraniu odpowiedniej temperatury masy w etapie (a): temperatury zawierające się w wyższej połowie zastrzeżonego zakresu temperatury prowadzą więc do wytłaczanych tworzyw polimerowych raczej sztywnych, podczas gdy temperatury ogrzewania zawierające się w niższej połowie tego zakresu temperatur dają materiały raczej giętkie. [0021] W konsekwencji, w jednym z przykładów realizacji sposobu według wynalazku, w przypadku, gdy chodzi o otrzymanie giętkich materiałów z poli(1,4-dioksanonu), ogrzewa się poli(1,4-dioksanon) w etapie (a) do temperatury masy zawierającej się w granicach 145 C-155 C. [0021] W innym przykładzie realizacji sposobu, w przypadku, gdy przeciwnie chodzi o otrzymanie materiałów względnie sztywnych, ogrzewa się poli(1,4-dioksanon) w etapie (a) do temperatury masy zawierającej się w granicach 155 C-165 C. [0023] W sposób ogólny, najbardziej interesujące wytłaczane materiały to takie, które zostały wykonane ze stopionej masy rozgrzanej do temperatury masy około 155 C, inaczej mówiąc: temperatura masy poli(1,4- dioksanonu) w etapie (a) powinna wynosić korzystnie od 148 C do 162 C, a w szczególności od 152 C do 158 C, i idealnie od 154 C do 156 C. [0024] Aby zapobiec ewentualnemu rozpadowi termicznemu polidioksanonu, zaleca się, aby etap ogrzewania (etap (a)) sposobu według wynalazku trwał względnie krótko, korzystnie tym krócej, im wyższa jest temperatura masy. Ogólnie rzecz ujmując, całkowity czas trwania etapu ogrzewania (a), obejmującego fazę wzrostu temperatury oraz fazę utrzymania temperatury przed formowaniem jest w krótszy niż 60 minut, korzystnie krótszy niż 45 minut, i w szczególności wynosi od 10 do 30 minut.
4 [0025] Topienie polidioksanonu może odbywać się na przykład w tyglu położonym na elektrycznej płycie grzewczej. Ze względu na dużą lepkość stopionej masy polidioksanonu ten etap topienia powinien się odbywać korzystnie bez mechanicznego wstrząsania. [0026] Poli(1,4-dioksanon) używany w sposobie według niniejszego wynalazku ma korzystnie masę cząsteczkową, która jest względnie niska, tak że jego lepkość właściwa, mierzona w roztworze o 0,1% masowego w heksafluoroizopropanolu (HFIP) w temperaturze 30 C, wynosi od 1,1 do 1,8 dl/g, korzystnie od 1,2 do 1,6 dl/g. Ten zakres lepkości właściwej, czyli ta masa cząsteczkowa polimeru, jest korzystna z powodu odpowiednich właściwości mechanicznych, które daje on uzyskanym wytłaczanym elementom oraz z powodu zachowania kompatybilnego z naprężeniami cieplnymi i kinetycznymi sposobu formowania według niniejszego wynalazku. [0027] Jak wcześniej podano, temperatura formy, do której jest wtryskiwana stopiona masa poli(1,4- dioksanonu) jest niższa o 80 C-115 C od temperatury masy stopionego polimeru. Ta różnica temperatur między wtryskiwanym polimerem a formą gwarantuje odpowiedni wygląd powierzchni otrzymanego elementu oraz krystalizację wystarczającą, aby dać temu elementowi zadowalającą wytrzymałość mechaniczną. W jednym sposobie realizacji sposobu według wynalazku temperatura formy w etapie (b) jest niższa o 85 C 105 C, korzystnie o 90 C 100 C od temperatury masy poli(1,4-dioksanonu) z etapu (a). [0028] Wprowadzenie stopionego polimeru do formy może się odbyć na przykład poprzez wtrysk stopionej substancji do formy docelowej. W tym celu dno tygla jest uruchomione tak, aby umożliwić wtrysk stopionej substancji ruchem tłoka wywołanym naciskiem przyłożony przez dźwignik prasy hydraulicznej na zewnętrzną stronę ruchomego dna tygla. Tygiel wraz z odpowiednim lejkiem przymocowanym do formy działa wtedy jak strzykawka wtryskująca stopioną substancję. [0029] Zdecydowanie zaleca się utrzymanie stopionej masy po wtrysku do formy przez pewien czas pod ciśnieniem wtrysku. [0030] Czas utrzymania stopionej masy polidioksanonu w formie pod ciśnieniem zależy od rozmiaru i kształtu elementu oraz od temperatury formy i szybkości jej stygnięcia w trakcie etapu (c). Doświadczenie pokazuje, że czas od 5 sekund do 40 sekund jest odpowiedni a pomiędzy 10 a 20 sekundami jest najbardziej korzystny. [0031] Po wtrysku stopionego poli(1,4-dioksanonu) forma o początkowej temperaturze takiej, jak podano wcześniej powoli stygnie. To stygnięcie może się odbywać zwyczajnie poprzez wyłączanie grzania i rozproszenie ciepła lub też przez aktywne chłodzenie formy na przykład poprzez styczność z zimną powierzchnią. [0032] Całkowity czas trwania fazy chłodzenia (etap (c)) korzystnie wynosi od 1 do 30 minut, w szczególności od 2 do 10 minut.
5 [0033] Utwardzony element z poli(1,4-dioksanonu) powinien być wyjęty z formy w trakcie etapu (d) korzystnie dopiero, gdy temperatura jego powierzchni osiągnie wartość niższą niż 50 C, zawierającą się korzystnie między temperaturą otoczenia a 45 C. [0034] Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również tłoczony element z poli(1,4-dioksanonu) otrzymywany w opisany powyżej sposób. Elementy z poli(1,4-dioksanonu) otrzymane w sposób opisany w niniejszym wynalazku mają faktycznie inne właściwości od elementów tłoczonych z polidioksanonu przygotowywanych w sposób praktykowany w stanie techniki. Charakteryzują się one w szczególności większą stabilnością właściwości mechanicznych w czasie. Elementy z poli(1,4-dioksanonu) otrzymane w sposób przedstawiony w niniejszym wynalazku nie stają się kruche po upływie zaledwie miesiąca i mogą być przechowywane przed wszczepieniem przez okres co najmniej 12 miesięcy, a zazwyczaj przez co najmniej 24 miesiące od chwili wyjęcia z formy. [0035] Przedmiotem niniejszego wynalazku jest wreszcie również urządzenie medyczne złożone z tłoczonego elementu z poli(1,4-dioksanonu), wytworzone z niego na przykład drogą obróbki i/lub zawierające co najmniej jeden taki element. Przykład [0036] Wprowadza się 3,0 g poli(1,4-dioksanonu) (o lepkości właściwej 1,4 dl/g, w 30 C w HFIP) do tygla do topnienia z ruchomym dnem i kładziemy tygiel z polimerem na płytę grzewczą ustawioną na temperaturę około 220 C. W środek stopionej masy wprowadzony jest termometr. Równolegle forma jest doprowadzona do temperatury zawierającej się między 50 C a 60 C. [0037] Kiedy temperatura masy poli(dioksanonu) zmierzona termometrem osiągnie ok. 148 C-152 C i pilnując, aby czas ogrzewania nie przekroczył 30 minut, ustawia się tygiel w pozycji przewróconej na lejku formy i naciska się na dźwignik prasy hydraulicznej tak, aby wstrzyknąć stopiony polidioksanon do formy. Nacisk dźwignika na ruchome dno tygla utrzymuje się przez około 15 sekund. [0038] Następnie podnosi się dźwignik i rozdziela się tygiel od formy. Chłodzi się formę, kładąc ją na około 5 minut na płycie utrzymanej w temperaturze otoczenia. Następnie otwiera się formę i wyjmuje się wypraskę za pomocą pincety (pince Bruxelles). Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób formowania biowchłanialnego polimeru do produkcji biowchłanialnego urządzenia medycznego, obejmujący kolejne poniższe etapy: (a) ogrzewanie poli(1,4-dioksanonu) bez jakiegokolwiek rozpuszczalnika tego polimeru aż do temperatury masy wynoszącej od 145 C do 165 C, (b) formowanie wtryskowe stopionej masy otrzymanej w etapie (a) w formie, której temperatura jest niższa o 80 C do 115 C od temperatury masy poli(1,4-dioksanonu),
(c) schłodzenie formy aż do utwardzenia masy poli(1,4-dioksanonu), i 6 (d) wyjęcie tak otrzymanego elementu z formy. 2. Sposób formowania według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że poli(1,4-dioksanon) ogrzewa się w etapie (a) do temperatury masy wynoszącej od 148 C do 162 C, korzystnie między 152 C a 158 C, i w szczególności między 154 C a 156 C. 3. Sposób formowania według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że poli(1,4-dioksanon) ogrzewa się w etapie (a) do temperatury masy wynoszącej od 145 C do 155 C. 4. Sposób formowania według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że poli(1,4-dioksanon) ogrzewa się w etapie (a) do temperatury masy wynoszącej od 155 C do 165 C. 5. Sposób formowania według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że temperatura formy w etapie (b) jest niższa o 85 C do 105 C, korzystnie niższa o 90 C do 100 C od temperatury masy poli(1,4-dioksanonu) z etapu (a). 6. Sposób formowania według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że poli(1,4- dioksanon) ma taką masę cząsteczkową, że jej lepkość właściwa, mierzona w roztworze o 0,1% masowego w heksafluoroizopropanolu (HFIP) w temperaturze 30 C, wynosi od 1,1 do 1,8 dl/g, korzystnie od 1,2 do 1,6 dl/g. 7. Sposób formowania według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że całkowity czas trwania etapu ogrzewania (a), jest krótszy niż 60 minut, korzystnie krótszy niż 45 minut, w szczególności wynosi od 10 do 30 minut. 8. Sposób formowania według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że czas trwania etapu chłodzenia (etap (c)) wynosi od 1 do 30 minut, korzystnie od 2 do 10 minut. 9. Sposób formowania według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że element z poli(1,4-dioksanonu) wyjmuje się z formy (etap (d)), kiedy temperatura powierzchni elementu jest niższa niż 50 C, korzystnie zawiera się między temperaturą otoczenia a 45 C.
7 ODNOŚNIKI CYTOWANE W OPISIE Ta lista odnośników cytowanych przez zgłaszającego ma na celu wyłącznie pomoc dla czytającego i nie stanowi części dokumentu patentu europejskiego. Nawet jeżeli dołożono największej troski do jego ujęcia, nie można wykluczyć błędów i przeoczeń i OEB odrzuca wszelką odpowiedzialność pod tym względem. Dokumenty patentowe cytowane w opisie US 4490326 A [0010] [0012] [0014] [0016] US 5234449 A [0010] US 4444927 A [0010] US 5869597 A [0010] EP 1591487 A [0010]