Wybór mniejszego zła - powikłania po transplantacji Grzegorz W. Basak Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawski Uniwersytet Medyczny ADM, 12. 2014
Definicje Przeszczepienie (transplantacja) komórek krwiotwórczych to zabieg, który polega na pobraniu komórek krwiotwórczych (np. szpiku) od dawcy, ich odpowiednim spreparowaniu poza organizmem, przygotowaniu (kondycjonowaniu) biorcy, podaniu mu tych komórek i utrzymaniu go przy życiu do czasu podjęcia przez przeszczepione komórki skutecznej czynności krwiotwórczej. Przeszczep (transplant, graft) krwiotwórczy to zawiesina komórek krwiotwórczych będąca przedmiotem zabiegu przeszczepienia
Przeszczepianie macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT) po co? Szpik pacjenta nie spełnia swoich funkcji; Chcemy podać bardzo silną, tzw. mieloablacyjną chemioterapię żeby zniszczyć nowotwór; Chcemy wykorzystać układ odpornościowy dawcy w celu immunoterapii choroby nowotworowej; Występuje reakcja autoimmunologiczna;
Etapy transplantacji komórek krwiotwórczych Przeszczepienie Terapia (np. chemioterapia) kondycjonowani e Regeneracja układu krwiotwórczego Regeneracja pacjenta ZDROWY DAWCA Mobilizacja komórek macierzystych do krwi obwodowej Pobranie preparatu zawierającego HSC na drodze aferezy
Przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych
Przeszczepianie komórek krwiotwórczych na świecie w latach 1980-2009 i kwestia wieloletniego przeżycia Rocznie wykonywanych jest ponad 40.000 SCT Liczba pacjentów przeżywających co najmniej 2 lata od transplantacji (dane EBMT):
Główne cele HSCT: Wyleczenie choroby pierwotnej Całkowity powrót do szeroko rozumianego zdrowia DEFINICJA ZDROWIA WG WHO (1947): ZDROWIE TO POZYTYWNY STAN FIZYCZNY, PSYCHICZNY I SPOŁECZNY, A NIE TYLKO NIEOBECNOŚĆ CHOROBY LUB UŁOMNOŚCI
Późna umieralność osób długotrwale pozostających przy życiu po allosct (w porównaniu do osób bez allosct o porównywalnej charakterystyce) Chorzy po allosct
Umieralność Chorobowość
powikłania mogą dotyczyć każdego narządu i tkanki Indywidualny pacjent nie rozwija nigdy wszystkich powikłań Dry eyes Bronchiolitis obliterans Oral lesions Loss of bile ducts Nail dystrophy Skin sclerosis Deep sclerosis Autoantibodies M-skeletal Infections Endocrine Metabolism Nutrition Pain Quality of life Fasciitis Skin ulcers
Powikłania po SCT Czynniki ryzyka Przed SCT Zależne od kondycjonowania Zależne od GvHD i leczenia Chory (wiek, płeć) kondycjonowanie Źródło komórek macierzystych Choroby współistniejące -5-4 -3-2 -1 0 Charakterystyka dawcy GvHD i immunosupresja
Kolejność występowania powikłań po SCT Powikłania późne Powikłania wczesne Opóźnione zdarzenia Późne zdarzenia Bardzo późne zdarzenia 0 3 miesiące 2 lata 10 lat Zajęty narząd Główny czynnik ryzyka Płuca Nerki Układ sercowonaczyniowy Przewlekła GvHD Inhibitory kalcyneuryny Sercowo-naczyniowe czynniki ryzyka Rola w przewlekłej GvHD? Nowotwory TBI Tichelli A i wsp. Rev. Hematol. 2009; 2: 583-601
Wczesne powikłania po HSCT Bezpośrednie działanie chemioradioterapii Nudności, wymioty, biegunka, łysienie, ból Mucositis Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego Uszkodzenie śródbłonka przez kondycjonowanie Choroba wenookluzyjna wątroby/zespół niedrożności zatok wątrobowych (VOD) Zespół przesiąkania włośniczkowego (ZPW) Mikroangiopatia zakrzepowa (MZ) Idiopatyczne zapalenie płuc (IZP) Rozlane krwawienie pęcherzykowe (RKP) Zespół wszczepienny (ZW) Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (agvhd) Działania niepożądane leków CsA/FK, G-CSF, Antybiotyki Zakażenia Powikłania immunologiczne Niewydolność przeszczepu
Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD)
Patogeneza GvHD Radioterapia lub Chemioterapia (I) Kondycjonowanie biorcy Tkanki gospodarza jelito cienkie Przewód pokarmowy (II) Aktywacja limfocytów T dawcy (III) Stan zapalny z Devetten & Vose, BB&MT 2004
Pavletic S Z, and Fowler D H Hematology 2012;2012:251-264 GvHD: konsensus klasyfikacji po konferencji NIH (National Institutes of Health) Przewlekła GvHD Skóra, oczy, jama ustna, p.pok., wątroba, układ mięśniowo-szkieletowy, płuca, układ moczowo-płciowy zapalenie uszkodzenie regeneracja Wygojenie lub zniszczenie
Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (agvhd) Pozostaje poważnym powikłaniem SCT Częstość występowania: 10-80% chorych, w zależności od czynników ryzyka Szerokie spektrum objawów klinicznych (od łagodnych po zagrażające życiu) Trudna diagnostyka różnicowa z innymi przyczynami (VOD, zakażenia, działania niepożądane leków itp.) Zalecana jest biopsja w celu rozpoznania histopatologicznego BMT, 2008;41:215-221
Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi
Kreisel et al. Bone Marrow Transplant. 2012;47:430
POWIKŁANIA PÓŹNE (powyżej 100 doby) Przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi: zespół suchości zespół złego wchłaniania - wyniszczenie skleroderma i trwałe zmiany skórne (np. wyłysienie) bronchiolitis obliterans zaburzenia immunologiczne - infekcje grzybicze, wirusowe i bakteryjne Nawrót choroby zasadniczej Zwłóknienie tkanki płucnej (TBI) Jałowa martwica głowy kości udowej, osteoporoza, złamania patologiczne Zaburzenia endokrynologiczne (niedoczynność tarczycy, niedobór hormonów płciowych i bezpłodność, zab. dojrzewania u dzieci, niedobór wzrostu) Przewlekłe uszkodzenie wątroby i nerek Powikłania neurologiczne i psychoneurologiczne (dzieci!) Upośledzenie kurczliwości mięśnia sercowego Wtórne nowotwory
Główne przyczyny śmierci pacjentów, którzy przeżyli > 5 lat po allohsct
Częstość nawrotów zmniejsza się wraz z dłuższym czasem przeżycia po allosct
Ryzyko Choroby nowotworowe po allosct PTLD Późny nawrót pierwotnej choroby Wtórny MDS/AML Po autosct Wywodzący się z komórek dawcy Guzy lite Choroby limfoproliferacyjne Guzy lite MDS, białaczka 0,3 3 30 Lata po allosct Deeg and Socie, Blood 1998
Fakty dotyczące przewlekłego GvHD (cgvhd) Najpoważniejsze późne powikłanie allosct; 30-70% pacjentów, którzy przeżyli co najmniej 100 dni; Główna przyczyna śmiertelności nie związanej z nawrotem (NRM) >2 lat od HSCT Mediana czasu wystąpienia: 5-6 miesięcy 90% przypadków rozpoznawanych podczas 1 roku Mediana czasu leczenia wynosi 1-3 lata 15-20% pacjentów wymaga immunosupresji przez ponad 5 lat Na zachorowalność i śmiertelność wpływa zarówno cgvhd jak i jej leczenie
1% błony surowicze 80% skóra 75% j. ustna 5% przełyk 75% wątroba 5% przykurcz e 60% infekcj e 10% mięśnie i powięź 48% oczy 10% płuca 12% p. pokarm. 18% wyniszcze nie
Objawy diagnostyczne cgvhd: skóra Liszaj twardzinowy Od dyskretnych do zlewających się, szare do białych przemieszczalne grudki lub blaszki, często ze zgrubieniami wokół mieszków włosowych o połyskującym wyglądzie i skórzastej konsystencji
Objawy diagnostyczne cgvhd: jama ustna zmiany liszajowate (białe linie i koronkowo wyglądające zmiany śluzówki policzków, języka, podniebienia lub ust) i obecność zrogowaciałych zmian (leukoplakia)
Objawy diagnostyczne cgvhd: jama ustna ograniczenie rozwarcia ust wskutek stwardnienia otaczającej skóry
Powieki:
Zaawansowane zmiany rogówkowe
Objawy diagnostyczne cgvhd: zapalenie powięzi Fascia Zapalenie powięzi (głównie wokół mięśni przedramion) prowadzi do charakterystycznego objawu rowka oraz przykurczu nadgarstków i palców, sztywności stawów
Przeszczepiamy pacjentów w coraz starszym wieku
co razem z innymi czynnikami ryzyka przyczynia się do wzrostu ryzyka cgvhd
Klasyfikacja cgvhd wg NIH ma znaczenie prognostyczne CGVHD Consortium N=298 Arai et al, Blood 2011
POWIKŁANIA PÓŹNE (powyżej 100 doby) Przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi: zespół suchości zespół złego wchłaniania - wyniszczenie skleroderma i trwałe zmiany skórne (np. wyłysienie) bronchiolitis obliterans zaburzenia immunologiczne - infekcje grzybicze, wirusowe i bakteryjne Nawrót choroby zasadniczej Zwłóknienie tkanki płucnej (TBI) Jałowa martwica głowy kości udowej, osteoporoza, złamania patologiczne Zaburzenia endokrynologiczne (niedoczynność tarczycy, niedobór hormonów płciowych i bezpłodność, zab. dojrzewania u dzieci, niedobór wzrostu) Przewlekłe uszkodzenie wątroby i nerek Powikłania neurologiczne i psychoneurologiczne (dzieci!) Upośledzenie kurczliwości mięśnia sercowego Wtórne nowotwory