Metabolzim związków zawierających azot

Metabolzim związków zawierających azot

BIOSYNTEZA PIRYMIDYN

BIOSYNTEZA PURYN

Zasady purynowe mogą być syntetyzowane zarówno de novo, jak również w szlakach rezerwowych. Szlak de novo: polega na syntezie purynowych od podstaw z wykorzystaniem prostszych zwiazków wyjściowych, tj. aminokwasy i wodorowęglany. Szlaki rezerwowe: oparte na powtórnym wykorzystaniu zasad purynowych, uwolnionych w wyniku hydrolizy kwasów nukleinowych lub poszczególnych nukleotydów. Szlak rezerwowy syntezy nukleotydów umożliwia znaczną ekonomizację zużycia energii

REAKCJE REZEROWOWE Fsoforybozylotransferazy: -Adeninowa -Hipoksantynowo-guaninowa (HPRT)

KATABOLIZM PURYN

KATABOLIZM PIRYMIDYN

Dna moczanowa Przyczyną dny jest zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi hiperurykemia 1. Metaboliczna może być wywołana przez: - niewłaściwe wydalanie moczanu przez nerki - dieta pokarmy mięsne, fruktoza, alkohol (12%) - choroby zespół metaboliczny (75%), niedokrwistość hemolityczna, łuszczyca - przeszczep narządów - toksyny zatrucie ołowiem - leki immunosupresyjne 2. Genetyczna - mutacje genów SLC2A9, SLC22A12 oraz ABCG2 (zmienność poziomu moczanu) - zespół Lesch-Nyhana - niefunkcjonalna deaminaza adeninowa (ADA)

Leczenie dny moczanowej 1. Profilaktyka zmniejszenie ilości pokarmów bogatych w puryny 2. Objawowo leki przeciwzapalne niesteroidowe (kolchicyna), sterydy 3. Docelowo allopurynol inhibitor oksydazy ksantynowej 4. Terapia genowa ADA

Zespół Lesch-Nyhana

BIOSYNTEZA HEMU

PORFIRYNY HC HC N H CH CH Porfiryna: Cykliczny związek uformowany przez połączenie 4 pierścieni pirolowych mostkami metylowymi Pyrrole ring

Łańcuchy boczne porfiryn: M = Methyl (-CH 3 ) V = Vinyl (-CH=CH 2 ) P = Propionyl (-CH 2 -CH 2 -COO - ) A = Acetyl (-CH 2 -COO - )

Hem Atom Fe 2+ w centrum pierścienia Protoporfiryny IX Grupa prostetyczna dla Hemoglobiny i Myoglobiny Cytochromów Katalazy Syntazy tlenku azotu Metabolizm Hemoprotein jest skoordynowany z syntezą i rozpadem

Hem

Biosynteza Hemu Zachodzi w każdej ludzkiej komórce Wątroba (15%): Szpik kostny (80%)

COOH CH 2 Bursztynylo CoA CH 2 COSCoA CH 2 NH 2 COOH - CO 2 Dekarboksylacja glicyny Syntaza kwasu AMINOLEWULINOWEGO MITOCHONDRIA

P A A A B P NH HN Uroporfirynogen III A D NH HN C A P P

COOH CH 2 CH 2 COOH CH 2 HOOC-H 2 C- NH HN -CH 2 -CH 2 -COOH Uroporfirynogen III HOOC-H 2 C- NH HN -CH 2 -COOH CH 2 CH 2 COOH CH 2 CH 2 COOH

Seria dekarboksylacji i oksydacji Porfirynogeny: Chemicznie zredukowany Bezbarwne związki pośrednie Porfiryny: Intensywnie kolorowe Fluorescencyjny Uroporphyrinogen III Coproporphyrinogen III Wracają do mitochondrium Protoporphyrinogen IX

CH=CH 2 CH 3 H 3 C- NH N -CH=CH 2 Protoporphyrin IX N HN H 3 C- -CH 3 CH 2 CH 2 COOH CH 2 CH 2 COOH

HEM Fe 2+ chelatowane do Protoporfiryny IX Przy pomocy Ferrochelatazy CH 3 -

Zaburzenia syntezy hemu Nabyte zatrucie ołowiem Wrodzone: porfirie

Symptomy Drażliwość Słaby apetyt Letarg Ból brzucha Bezsenność Bóle głowy Zaparcia Patofizjologia: Zatrucie ołowiem Wiąże się z grupami sufhydrylowymi Hamuje wiele reakcji enzymatycznych również te biorące udział w syntezie hemu (ALA dehydratase & ferrochelatase)

PORFIRIE: Grupa rzadkich zaburzeń spowodowanych niedoborami enzymów szlaku biosyntezy hemu Większość porfirii jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący - w związku z tym osoby dotknięte chorobą mają 50% normalnego poziomu enzymów i wciąż mogą syntetyzować niektóre związki hemowe U osób dotkniętych chorobą gromadzą się prekursory hemu (porfiryny), które są toksyczne w wysokich stężeniach Ataki choroby są wywoływane przez niektóre leki, chemikalia i żywność, a także przez ekspozycję na słońce Leczenie polega na podawaniu heminy, która zapewnia negatywne sprzężenie zwrotne dla szlaku biosyntezy hemu, a zatem zapobiega gromadzeniu się prekursorów hemu

Katabolizm Hemu

Bilirubin

BLOOD CELLS Hemoglobin Heme Globin O 2 Heme oxygenase CO Urobilinogen formed by bacteria INTESTINE reabsorbed into blood KIDNEY Biliverdin NADPH Biliverdin reductase NADP + Bilirubin (water-insoluble) via blood to the liver via bile duct to intestines Bilirubin diglucuronide (water-soluble) 2 UDP-glucuronic acid Bilirubin (water-insoluble) LIVER

Przyczyny żółtaczek INCREASED HAEMOLYSIS breakdown of Hb JAUNDICE LIVER DAMAGE Excretion of bilirubin JAUNDICE BILE DUCT OBSTRUCTION Excretion of bilirubin JAUNDICE

ŻÓŁTACZKI

NORMALNY METABOLIZM BARWNIKÓW ŻÓŁCIOWYCH NADP + NADPH 2 NADP + NADPH 2 CELLS OF RES Indirect bilirubin Biliverdin Verdoglobin Hemoglobin Biliverdin reductase Iron Globin Hemoxigenase albumin Indirect bilirubin 1,7-20,5 mkmol/l albumin Direct bilirubin 0.8-4.3 mkmol/l B L O O D ERYTHROCYTES Indirect bilirubin Bilirubin monoglucoronid, 20 % UDP-glucoroniltransferase Bilirubin di-glucoronid, 80 % Dipyrols Direct bilirubin -glucoronidase Glucoronic acid L I V E R B I L E K I D N E Y S Stercobilinogen Mesobilirubin Mesobilirubin (urobilinogen) Stercobilinogen I N T E S T I N E URINE STOOL Stercobilin Stercobilin

METABOLIZM BARWNIKÓW ŻÓŁCIOWYCH W ŻÓŁTACZCE MIĄŻSZOWEJ (WĄTROBOWEJ) NADP + NADPH 2 NADP + CELLS OF RES Indirect bilirubin Biliverdin Verdoglobin Biliverdin reductase Iron Globin UDP-glucoroniltransferase Hemoxigenase albumin Indirect bilirubin albumin B L O O D Direct bilirubin Indirect bilirubin Bilirubin monoglucoronid, 20 % Bilirubin diglucoronid, 80 % -glucoronidase L I V E R NADPH 2 Hemoglobin ERYTHROCYTES Direct bilirubin Glucoronic acid B I L E URINE K I D N E Y S Urobilin Urobilinogen Bilirubin Urine dark Stercobilinogen Stercobilin Mesobilirubin Mesobilinogen (urobilinogen) Stercobilinogen Stercobilin Stool hypocholic I N T E S T I N E STOOL

METABOLIZM BARWNIKÓW ŻÓŁCIOWYCH W ŻÓŁTACZCE HEMOLITYCZNEJ NADP + NADPH 2 CELLS OF RES Indirect bilirubin Biliverdin Verdoglobin Biliverdin reductase Iron Globin albumin Indirect bilirubin albumin Direct bilirubin Indirect bilirubin Bilirubin monoglucoronid, 20 % Bilirubin diglucoronid, 80 % UDP-glucoroniltransferase L I V E R NADP + NADPH 2 Hemoglobin Hemoxigenase B L O O D ERYTHROCYTES Direct bilirubin -glucoronidase Glucoronic acid B I L E K I D N E Y S Stercobilinogen Mesobilirubin Mesobilinogen (urobilinogen) Stercobilinogen I N T E S T I N E URINE Urobilin Stercobilin Urine dark Stercobilin Stool hypercholic STOOL

NADP + NADPH 2 NADP + METABOLIZM BARWNIKÓW ŻÓŁCIOWYCH W ŻÓŁTACZCE ZATOROWEJ CELLS OF RES Indirect bilirubin Biliverdin Verdoglobin Biliverdin reductase Iron Globin UDP-glucoroniltransferase Hemoxigenase albumin Indirect bilirubin albumin Direct bilirubin B L O O D Indirect bilirubin Bilirubin monoglucoronid, 20 % Bilirubin diglucoronid, 80 % Bile acids -glucoronidase L I V E R NADPH 2 Hemoglobin ERYTHROCYTES Direct bilirubin Direct bilirubin Glucoronic acid B I L E K I D N E Y S Direct bilirubin I N T E S T I N E URINE Direct bilirubin Bile acids Urine dark, foaming STOOL Stool acholic, steatorhea

Kreatyna i kreatynina

GLY Nerka ARG Ornityna Guanidynooctan Wątroba CH 3 KREATYNA ATP Kinaza kreatynowa FOSFOKREATYNA Mięśnie H 2 O Pi KREATYNINA