LECZENIE DNY MOCZANOWEJ WIDZIANE OCZAMI INTERNISTY

Transkrypt

1 LECZEIE DY MOCZAOWEJ WIDZIAE OCZAMI ITERISTY Pół wieku doświadczeń klinicznych z allopurynolem

2 Katedra i Klinika Gastroenterologii i Chorób Przemiany Materii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

3 Leczenie dny moczanowej widziane oczami internisty Pół wieku doświadczeń klinicznych z allopurynolem Prof. dr hab. n. med. Leszek Czupryniak Dna moczanowa należy do jednych z najstarszych znanych człowiekowi chorób. Jej pierwsze opisy pochodzą z 2600 r. p.n.e., a zostały sporządzone w Egipcie. O podagrze czyli zapaleniu I stawu śródstopno-paliczkowego pisał Hipokrates, Galen i Celsus. Już w XVII wieku opisano klasyczny napad i znaleziono w guzkach dnawych kryształy. Znana przez stulecia jako choroba królów czy choroba ludzi bogatych obecnie stała się jedną z najczęściej występujących dolegliwości, o przewlekłych charakterze, wymagającym stałego i intensywnego leczenia. Skąd się bierze we krwi kwas moczowy? Kwas moczowy (ryc. 1) jest produktem przemiany puryny (ryc. 2), czyli dwupierścieniowego związku organicznego powstałego z połączenia imidazolu i pirymidyny. Puryny wchodzą w skład adeniny i guaniny, zasad azotowych, które w połączeniu z cukrem pentozą (np. rybozą lub deoksyrybozą) i resztą fosforanową tworzą nukleotydy. ukleotydy to podstawowe składniki strukturalne kwasów nukleinowych DA i RA. ukleotydami są też cząsteczki adenozynotrifosforanu (ATP) i guanozynotrifosforanu (GTP), związków odgrywających podstawową rolę w przemianie energii w układach biologicznych. Z kolei koenzymy biorące udział w procesach redukcji i utleniania, AD+ i ADP+ są metabolitami ATP. ic więc dziwnego, że jakiekolwiek zaburzenia w przemianie nukleotydów czy puryn prowadzą do istotnych zaburzeń i dolegliwości. 1

4 O H H O H H O H Ryc. 1. Kwas moczowy Ryc. 2. Puryna W organizmie ludzkim adenozynomonofosforan (AMP) jest metabolizowany do wolnej zasady, hipoksantyny. W dalszym toku przemiany hipoksantyna jest utleniana przez oksydazę ksantynową do ksantyny, a następnie przez ten sam enzym do kwasu moczowego (ryc. 2). W warunkach fizjologicznego ph kwas moczowy traci proton i powstaje moczan, ostateczny produkt rozkładu puryn. admierne stężenie moczanu we krwi prowadzi do powstania objawów dny moczanowej (p. niżej). ależy podkreślić, że stężenie kwasu moczowego w surowicy człowieka jest bliskie wartości wysycenia, czyli niewielki wzrost stężenia sprzyja wytrącaniu jego kryształów, podczas gdy u innych naczelnych stężenie to jest dziesięciokrotnie mniejsze. Kwas moczowy jest jednym z najsilniejszych antyoksydantów, powstaje on bowiem w efekcie dwóch reakcji utleniania, i być może m.in. dzięki temu mechanizmowi życie ludzkie jest znacząco dłuższe niż niższych naczelnych. Kosztem utrzymywania wysokiego stężenia kwasu moczowego we krwi u ludzi jest jednak znaczące ryzyko rozwoju dny moczanowej już przy niewielkim wzroście stężenia tego związku. Czym jest dna moczanowa i jak często występuje? Dna moczanowa to zapalenie stawów spowodowane obecnością kryształów moczanu sodu w płynie stawowym, ich fagocytozą i powstawaniem z nich złogów w obrębie stawów i innych tkankach. Choroba występuje ok. 5-krotnie częściej u mężczyzn, głównie po 40. roku życia, a u kobiet głównie w okresie pomenopauzalnym. a dnę choruje 5-30/1000 mężczyzn 1-6/1000 kobiet. Od lat zapadalność na dnę rośnie na całym świecie. 2

5 Leczenie dny moczanowej widziane oczami internisty Co prowadzi do wystąpienia dny moczanowej? ajsilniejszym czynnikiem ryzyka wystąpienia dny jest podwyższone stężenie kwasu moczowego. U mężczyzn za górną granicę normy uznaje się wartość 5,3 mg/dl (310 μmol/l), a u kobiet po menopauzie 4,7 mg/dl (280 μmol/l), a przed 4,0 mg/dl (240 μmol/l). Hiperurykemię rozpoznaje się gdy stężenie kwasu moczowego przekracza 7 mg/dl (420 μmol/l); wymaga ona wówczas bezwzględnie leczenia. Wzrostowi kwasu moczowego sprzyja wiele powszechnych zachowań, jak np. wysokie spożycie produktów bogatych w puryny (mięso, podroby, owoce morza), fruktozę (owoce), nadużywanie alkoholu, przyjmowanie kwasu acetylosalicylowego czy tiazydów. Stężenie kwasu moczowego we krwi wzrasta także w sytuacjach, w których dochodzi do intensywnego rozpadu komórek (nowotowory, radioterapia, leki immunosupresyjne przede wszystkim cyklosporyna), oraz w niewydolności nerek, po znacznym wysiłku fizycznym, urazach czy stanach niedotlenienia. Gdy stężenie kwasu moczowego wzrasta ponad poziom wysycenia, inicjowany jest proces jego krystalizacji. Gdy kryształy ulegają fagocytozie i trafiają do wnętrza monocytów i makrofagów, uwalniane są przez nie liczne cytokiny zapalne (przede wszystkim interleukiny IL-1β i IL-6) i rozpoczyna się ostry proces zapalny. Kryształy z rozpadających się komórek ulegają po raz kolejny fagocytozie, co przedłuża proces zapalny. Z drugiej strony uruchamiane są mechanizmy hamujące zapalenie (odgrywa w nich rolę interleukina IL-10) i dzięki temu ostry napad dny ustępuje samoistnie zwykle w ciągu kilku-kilkunastu dni. Jak rozpoznać dnę moczanową? Rozpoznanie ostrego napadu dny nie nastręcza problemów. Do typowych objawów zalicza się nagłe wystąpienie silnego bólu stawu, który ulega szybko narastającemu obrzękowi z zaczerwieniem skóry, która następnie szybko się łuszczy. ajczęstszą lokalizacją dny jest pierwszy staw śródstopno-paliczkowy wtedy mówi się podagrze ale ostre zapalenie w przebiegu dny może także dotyczyć stawu skokowego, kolanowego lub stawów kończyn górnych (co 6-7 przypadek). Ból stawu jest rzeczywiście bardzo silny, w znacznym stopniu ogranicza lub nawet uniemożliwia ruch. Warto podkreślić, że w trakcie ostrego napadu dny stężenie kwasu moczowego może być prawidłowe. ajlepszą metodą potwierdzającą rozpoznanie dny jest badanie płynu stawowego. Ma on charakter zapalny i zawiera kryształy moczanu sodu. Badanie płynu pozwala też na różnicowanie napadu dny od infekcyjnej przyczyny zapalenia stawu. Pobrany płyn należy zawsze poddać badaniu bakteriologicznemu, przydatne jest także oznaczenie w nim także oznaczanie stężenia mleczanów. Jeśli wynosi ono >10 mmol/l, przyczyna infekcyjna jest bardzo prawdopodobna. 3

6 Pomocna jest także ultrasonografia zajętego stawu. Kryształy moczanu sodu mogą dawać obraz burzy śnieżnej, powierzchnia chrząstki stawowej ma podwójny zarys, a śródmaziówkowo widoczne są ogniska hiperechogenne. Opierając się jedynie na kryteriach klinicznych, według Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego dnę rozpoznaje się od lat wówczas, gdy stwierdzi się obecność kryształów moczanu sodu w płynie stawowym albo obecność kryształów moczanu sodu w obrębie guzków badanych metodą chemiczną lub w mikroskopie polaryzacyjnym, albo będzie obecnych 6 z 12 następujących objawów klinicznych, nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych i zmian radiologicznych: 1) więcej niż 1 napad ostrego zapalenia stawu 2) największe nasilenie zapalenia w 1. dniu napadu 3) ostre zapalenie pojedynczego stawu 4) zaczerwienienie okolicy stawu 5) ból i obrzęk stawu śródstopno-paliczkowego I 6) jednostronne ostre zapalenie stawu śródstopno-paliczkowego I 7) jednostronne ostre zapalenie stawu skokowego 8) podejrzenie guzka dnawego 9) hiperurykemię 10) niesymetryczny obrzęk stawu w rtg 11) podkorowe torbielki bez nadżerek w rtg 12) ujemny wynik posiewu płynu stawowego pobranego podczas napadu zapalenia stawu. 4

7 Leczenie dny moczanowej widziane oczami internisty Leczenie hiperurykemii i dny moczanowej a leczenie dny moczanowej i hiperurykemii składa się postępowanie niefarmakologiczne i farmakologiczne. W farmakoterapii z kolei należy odróżnić postępowanie w ostrym napadzie dny i leczenie przewlekłe, które ma charakter zapobiegania dalszym ostrym napadom dny. Osoby ze stwierdzoną hiperurykemią powinny w znacznym stopniu ograniczyć spożywanie produktów prowadzących do zwiększonej produkcji kwasu moczowego. W praktyce oznacza to unikanie w maksymalnym stopniu alkoholu (szczególnie piwa), produktów mięsnych, zwłaszcza tych o dużej zawartości puryn (podroby, owoce morza) oraz napojów i produktów zawierających fruktozę (np. soki owocowe) i dużą ilość soli, jednakże niedawno opisano korzystny wpływ spożywania wiśni na zmniejszenie częstości występowania napadów dny. U osób otyłych zaleca się redukcję masy ciała, u palaczy papierosów zaprzestanie palenia. O H H Ryc. 3. Allopurynol Leczenie ostrego napadu dny polega przede wszystkim na stosowaniu preparatów kolchicyny i/lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (LPZ) i/lub steroidów podawanych doustnie. Zwykle leczenie zaczyna się od podawania kolchicyny w schemacie 1 mg, po godzinie 0,5 mg, po kolejnych 12 godzinach 0,5 mg, a potem 0,5 mg 3 x dziennie aż do ustąpienia napadu. Inną opcją jest zastosowanie niesteroidowych leków zapalnych w maksymalnej dawce, leki te również stosuje się aż do ustąpienia napadu. W przypadkach ciężkiego napadu uzasadnione jest kojarzenie dwóch wymienionych wyżej preparatów (np. kolchicyna + LPZ lub kolchicyna + steroid). ależy jednocześnie pamiętać, aby nie stosować kwasy acetylosalicylowego, gdyż powoduje on wzrost stężenia moczanów w surowicy. Spośród nowszych leków w leczeniu ostrego napadu dny znajduje zastosowanie na świecie kanakinumab, przeciwciało monoklonalne przeciwko interleukinie IL-1β, zwłaszcza u pacjentów nie mogących przyjmować kolchicyny ani niesteroidowych leków przeciwzapalnych ani steroidów ze zbyt dużą częstotliwością. Kluczowe znaczenie ma jednak leczenie przewlekłe hiperurykemii. Pozwala ono zapobiec nawrotom napadom dny, być może ma także znaczenie dla rozwoju innych zaburzeń metabolicznych czy chorób układu krążenia. Jak już wspomniano, u ludzi stężenie moczanów we krwi krążącej jest bliskie wysyceniu czyli niewielkie 5

8 przekroczenie górnej granicy normy sprzyja powstawaniu kryształów kwasu moczowego. Minimalnym celem leczenia przewlekłego jest uzyskanie wartości stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl. U niektórych chorych dopiero stężenie nie przekraczające 5 mg/dl pozwala znacząco zredukować objawy i nasilenie dny. Powszechnym zatem błędem jest zaprzestawanie leczenia hiperurykemii przed osiągnięciem powyższych wartości docelowych, zwłaszcza u chorych, u których w przeszłości dochodziło do objawów dny moczanowej, nie tylko do ostrych jej napadów. Często utrzymujące się bóle stawów, zwłaszcza występujące u osób z grup ryzyka (otyłość, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze itd.) są spowodowane podwyższeniem stężenia kwasu moczowego. Fakt ten nierzadko umyka lekarzom, a i sami pacjenci nawet wiedząc o występowaniu u nich podwyższonych stężeń kwasu moczowego nie wiążą tego faktu z utrzymującymi się dolegliwościami stawowymi. ajszerzej stosowanym od lat lekiem obniżającym hiperurykemię jest allopurynol, inhibitor oksydazy ksantynowej (ryc. 3). Będąc analogiem puryn, a dokładnie izomerem hipoksantyny, blokuje on aktywność tego enzymu przekształcającego hipoksantynę i ksantynę do kwasu moczowego. Sam allopurynol jest metabolizowany nie przez oksydazę ksantynową, ale oksydazę aldehydową do oksypurynolu, aktywnego metabolitu, także będącego inhibitorem oksydazy ksantynowej. Allopurynol zostaje przekształcony w oksypurynol szybko, w ciągu dwóch godzin od podania, ale oksypurynol ulega powolnemu wydaleniu przez nerki w ciągu godzin. Warto zauważyć, że w tym roku mija 50 lat od wprowadzenie allopurynolu do lecznictwa miało to miejsce w sierpniu 1966 roku. Jego syntezy dokonano w 1956 roku, w ramach badań nad lekami nowotworowymi - poszukując preparatu, który modyfikowałby syntezę puryn albo działanie innych leków onkologicznych (np. merkaptopuryny). Allopurynol okazał się jednak najbardziej skuteczny w hamowaniu powstawania moczanów i w tym charakterze jest do dzisiaj stosowany. Kluczem do sukcesu stosowania allopurynolu jest jego właściwe dawkowanie a właściwa dawka allopurynolu to taka, która pozwala osiągnąć wyznaczony cel terapii czy pożądane stężenie kwasu moczowego (<6 mg/dl [<360 μmol/l], a w przypadku występowania guzków dnawych <5 mg/dl [<300 μmol/l]). Podstawową zasadą jest rozpoczynanie od niskiej dawki, najczęściej 1 x 100 mg dziennie przyjmowanej po posiłku, a następnie zwiększanie jej co 2-4 tygodnie przez dawki 1 x 300 mg, 2 x 300 (dawkowanie dwa razy dzienne zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, głównie ze strony przewodu pokarmowego) do dawki 3 x 300 mg w ciężkiej hiperurykemii. Jak już wspomniano, dawkę należy zwiększać aż do uzyskania pożądanego efektu klinicznego. Wykazano, że stosowanie allopurynolu w dawce 300 mg/dobę lub mniej nie pozwala uzyskać stężenia kwasu moczowego <6 mg/dl u ponad połowy pacjentów stosujących tę dawkę, bez wątpienia powinno się zatem sięgać po wyższe dawki allopurynolu u zdecydowanej większości pacjentów z hiperurykemią. 6

9 Leczenie dny moczanowej widziane oczami internisty Allopurynol jest na ogół lekiem dobrze tolerowanym, jest też skuteczny u pacjentów z niewydolnością nerek, ponieważ jego mechanizm działania nie polega na zwiększeniu wydalania z moczem kwasu moczowego. Do rzadko występujących objawów niepożądanych zalicza się wysypkę, świąd, wzrost aktywności enzymów wątrobowych i eozynofilię oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty). Jaki związek ma stężenie kwasu moczowego z innymi poza napadami dny stanami chorobowymi? Hiperurykemia obserwowana jest u około 25 60% pacjentów z pierwotnym T oraz aż u prawie 90% młodych dorosłych, u których je zdiagnozowano. Hiperurykemia jest również częsta u pacjentów ze stanem przednadciśnieniowym, zwłaszcza z obecną mikroalbuminurią. Występowanie zwiększonego stężenia kwasu moczowego u pacjentów z prawidłowymi wartościami ciśnienia tętniczego zwiększa ryzyko wystąpienia T nawet dwukrotnie w okresie 5-letnim. Przeprowadzone przed ponad 15 laty międzynarodowe badanie kliniczne MOICA (polskie dane Pol-MOICA) ujawniło, że mężczyźni z podwyższonym stężeniem kwasu moczowego we krwi w okresie 8-letnim mają około dwukrotnie wyższe ryzyko zawału serca. Istotny statystycznie okazał się również związek kwasu moczowego ze śmiertelnością sercowo-naczyniową, która również była ponad 2-krotnie wyższa u pacjentów z hiperurykemią. Badanie nazwane akronimem Pre- CIS przeprowadzone wśród pacjentów wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego ujawniło, że hiperurykemia wiąże się z podwyższonym całkowitym ryzykiem zgonu. Wzrost stężenia kwasu moczowego we krwi o każdy 1 mg/dl powodował wzrost ryzyka śmiertelności całkowitej o 39%. Kwas moczowy jest więc bezpośrednio związany nie tylko z wysokim ryzykiem rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, lecz także z niekorzystnym ich przebiegiem i gorszym rokowaniem. 7

10 Piśmiennictwo 1. K. Borusewicz. Dna moczanowa. W: P. Wiland (red.) Reumatologia nowe trendy. Termedia, Poznań, 2014, D. Khanna i wsp American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout. Part 1: Systematic onpharmacologic and Pharmacologic Therapeutic Approaches to Hyperuricemia. Arthritis Care & Research 2012, 64: D. Khanna i wsp American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout. Part 2: Therapy and Antiinflammatory Prophylaxis of Acute Gouty Arthritis. Arthritis Care & Research 2012, 64: J. Maiuolo i wsp. Regulation of uric acid metabolism and excretion. Int. J. Cardiol., 2015; S (15) doi: /j.ijcard D. H. Kang, S. K. Ha Uric Acid Puzzle: Dual Role as Anti-oxidantand Pro-oxidant. Electrolyte Blood Press., 2014; 12: M. Kahnbay i wsp. Uric acid in metabolic syndrome: From an Innocent bystander to a central player. Eur. J. Int. Med., 2015, htt://dx.dor.org/10.106/j.ejim S. Bonakdaran, B. Kharaqani. Association of serum uric acid and metabolic syndrome in type 2 diabetes. Curr. Diabetes Rev., 2014; 10: Z. Soltani i wsp. Potential role of uric acid in metabolic syndrome, hypertension, kidney injury, and cardiovascular diseases: is it time for reappraisal? Curr. Hypertens. Rep., 2013; 15: Chang-Fu Kuo et al. Rheumatology 2010; 49: Występowanie i leczenie dny moczanowej w Polsce, analiza, wskazania, rekomendacje. Raport Instytutu Ochrony Zdrowia w Polsce, Warszawa