Szpiczak plazmocytowy Krzysztof Jamroziak Konferencja Onkologia 2018 podsumowanie roku 11.12.2018
Podano daty pierwszych rejestracji na świecie lub datę publikacji istotnych doniesień dotyczących Transplantacje autologiczne Leki immunomodulujące Talidomid, 2006 Lenalidomid, 2006 Pomalidomid, 2013 Inhibitory proteasomu Bortezomib, 2002 Karfilzomib, 2012 Iksazomib, 2015 Kortykosteroidy 1983 Prednizon, 1962 Deksametazon Leki alkilujące Melfalan, 1958 Bendamustyna, lata 60 Cyklofosamid, 1977
Podano daty pierwszych rejestracji na świecie lub datę publikacji istotnych doniesień dotyczących Przeciwciała monoklonalne Daratumumab, 2015 Elotuzumab, 2015 Inhibitory deacetylazy histonowej Panobinostat, 2015 Leki immunomodulujące Talidomid, 2006 Lenalidomid, 2006 Pomalidomid, 2013 Inhibitory proteasomu Bortezomib, 2002 Karfilzomib, 2012 Iksazomib, 2015
Czy pacjent może być leczony intensywnie włączając autotransplantację? Wytyczne ESMO 2017 TAK NIE Indukcja. Triplety: VTD VCD PAD RVD 1. opcja: VMP, Rd, RVD 2. opcja: MPT, VCD Inne opcje: CTD, MP, BP Nowo rozpoznany szpiczak (1. linia) Celem terapii jest otrzymanie jak najgłębszej odpowiedzi, wydłużenie i poprawa komfortu życia pacjenta. Dąży się do stosowania: maksymalnie zintensyfikowanych terapii, aby indukować odpowiedź a następnie kontynuuje się terapię, aby utrzymać kontrolę choroby. Moreau P, et al., 2017 Ann Oncol.;28 (suppl 4): 52 61.
Czy pacjent może być leczony intensywnie włączając autotransplantacje? Wytyczne ESMO 2017 TAK NIE Indukcja. Triplety: VTD VCD PAD RVD 1. opcja: VMP, Rd, RVD 2. opcja: MPT, VCD Inne opcje: CTD, MP, BP Nowo rozpoznany szpiczak (1. linia) Melfalan 200mg/m 2 a następnie ASCT Celem terapii jest otrzymanie jak najgłębszej odpowiedzi, wydłużenie i poprawa komfortu życia pacjenta. Dąży się konsolidacja do stosowania: maksymalnie zintensyfikowanych terapii, aby indukować odpowiedź a następnie kontynuuje się terapię, podtrzymywanie aby utrzymać kontrolę choroby. Moreau P, et al., 2017 Ann Oncol.;28 (suppl 4): 52 61.
Wytyczne ESMO 2017 Leczenie oparte o inhibitor proteasomu Leczenie oparte o IMiD Rd Pierwszy nawrót po indukcji inhibitorem proteasomu Triplety (oparte na Rd): RVD, DaraRD, KRD, IxaRD, EloRD Dublety: Rd/ Kd/ Vd Pierwszy nawrót po indukcji IMiD Triplety oparte na: Rd: RVD, DaraRD, KRD, IxaRD, EloRD Wczesne linie leczenia nawrotu (2. i 3. linia) Wydłuża się przeżycie i ogranicza toksyczność leczenia Vd: DaraVD PanoVD, EloVD, VCD
1:1 Randomization (N = 706) Badanie Alcyone: Dara-VMP vs VMP u chorych starszych VMP 9 cycles (n = 356) Key eligibility criteria: Transplantineligible NDMM ECOG 0-2 Creatinine clearance 40 ml/min No peripheral neuropathy grade 2 Bortezomib: 1.3 mg/m 2 SC Cycle 1: twice weekly Cycles 2-9: once weekly Melphalan: 9 mg/m 2 PO on Days 1-4 Prednisone: 60 mg/m 2 PO on Days 1-4 D-VMP 9 cycles (n = 350) Daratumumab: 16 mg/kg IV Cycle 1: once weekly Cycles 2-9: every 3 weeks D Cycles 10+ 16 mg/kg IV Followup for PD and survival Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: ORR VGPR rate CR rate MRD (NGS; 10 5 ) OS Safety Same VMP schedule + Every 4 weeks: until PD Stratification factors ISS (I vs II vs III) Region (EU vs other) Age (<75 vs 75 years) Cycles 1-9: 6-week cycles Cycles 10+: 4-week cycles Analiza okresowa (interim) po 231 zdarzeniach PFS Mediana : 16.5 (0.1-28.1) miesięcy Statistical analyses 360 PFS events: 85% power for 8-month PFS improvement Interim analysis: ~216 PFS events Mateos MV: ASH 2017 LBA 4
ORR (%) Badanie Alcyone: ORR i MRD MRD-Negative (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 CR: 24% ORR: 74% 7 17 25 24 VMP (n = 356) ORR P <.0001 CR: 43% VGPR: 50% ORR: 91% 18 25 29 20 Dara-VMP (n = 350) PR VGPR CR scr VGPR: 71% 25 20 15 10 5 0 MRD-Negative Rate NGS with 10-5 threshold 6 VMP (n = 356) P <.0001 3.6X 22 Dara-VMP (n = 350) Significantly higher ORR, VGPR, and CR with Dara-VMP > 3-fold higher MRD-negativity rate with Dara-VMP Mateos MV: ASH 2017 LBA 4
PFS (%) ALCYONE: PFS Badanie Alcyone: Daratumumab-VMP vs VMP 100 80 60 40 20 Pts at Risk, n VMP 356 Dara-VMP 350 50% reduction in risk of progression or death in Dara-VMP arm HR: 0.50 (95% CI: 0.38-0.65; P <.0001) 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Mos 303 322 276 312 261 298 12-mo PFS 231 285 87% 76% 127 179 18-mo PFS 61 93 72% Dara-VMP Median PFS: not 50% reached VMP Median PFS: 18.1 mos 18 35 2 10 0 0 Median f/u: 16.5 mos (range: 0.1-28.1) Mateos MV: ASH 2017 LBA 4
Randomized Badanie Maia: Daratumumab-Rd vs Rd International, Randomized, Phase 3 Study Rd (n=369) 1:1 R: 25 mg (oral) QD on D1-21 d: 40 mg (oral) on D1, 8, 15, and 22 D-Rd (n=368) D: 16 mg/kg IV QW for Cycles 1-2, Q2W for Cycles 3-6, Q4W thereafter R: 25 mg (oral) QD on D1-21 d: 40 mg (oral) on D1, 8, 15, and 22 Primary Endpoint: PFS Secondary Endpoints: ORR MRD-negativity rate Safety Patient Enrollment Prespecified Interim Analysis: 239 PFS events (met on Sept 24, 2018) Facon T, et al. ASH 2018. LBA-2
Badanie Maia: PFS Mediana obserwacji: 28 miesięcy D-Rd (n=368) Rd (n=369) OR (95% CI) CR or better, % VGPR or better, % 47.6 24.7 79.3 53.1 2.75 (2.01-3.76) * 3.4 (2.45-4.72) * 45% redukcji ryzyka progresji lub zgonu u chorych leczonych D-Rd Facon T, et al. ASH 2018. LBA-2
Badanie CENTAURUS: daratumumab w szpiczaku tlącym się wysokiego ryzyka Hofmeister et al. ASH 2017
Badanie OPTIMMISM: Pomalidomid-Vd vs Vd PVd redukował ryzyko progresji vs Vd o 39% Mediana PFS w 2 linii : 20,7 miesięcy, w tym podgrupie opornych na LEN: 17,8 miesięcy Richardson et al. EHA 2018
Probability of PFS Badanie Eloquent-3: Elotuzumab-Pd vs Pd 1.0 0.9 1-y PFS EPd (n=60) Pd (n=57) 0.8 HR=0.54 (95% CI 0.34, 0.86); p=0.0078 0.7 Median PFS (95% CI) 10.3 mo (5.6, NE) 4.7 mo (2.8, 7.2) 0.6 0.5 0.4 40% EPd 0.3 0.2 0.1 19% Pd 0.0 Patients at risk EPd Pd 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Time (months) 60 54 48 46 43 41 37 33 32 27 25 15 7 4 1 1 1 1 1 1 1 1 0 57 51 42 33 31 24 22 20 16 14 10 8 6 3 2 1 1 0 0 0 0 0 0 CI, confidence interval; HR, hazard ratio; ITT, intent-to-treat; NE, not estimable 46% reduction in the risk of progression or death with EPd
Badanie FORTE: KRd-ASCT-KRd vs KRdx12 vs KCd-ASCT-KCd 1.0 1-y PFS Gay et al. ASH 2018
Badanie TOURMALINE-MM3: iksazomib w leczeniu podtrzymujacym 1.0 Dimopoulos et al. ASH 2018
Badanie STORM: selinexor+dex w pentaopornym: szpiczaku plazmocytowym Selinexor - inhibitor eksportyny 1 (XPO1) 122 chorych, opornych na IMiD, IP, daratumumab, GKS i ostatnią chemioterapię ORR 26% Mediana DOR 4,4 m-cy, mediana OS 8 m-cy Toksyczność: małopłyktowość, gastrologiczna, osłabienie Chari et al. ASH 2018
CAR T-cells przeciwko BCMA
AMG 420 BiTE przeciwko BCMA i CD3: faza I Topp et al. ASH 2018
Najważniejsze tendencje w rozwoju terapii szpiczaka plazmocytowego w 2018r 1. Rozwój immunoterapii (PM, BiTE, CART) 2. Immunochemioterapia z anty-cd38 na każdym etapie leczenia 3. Nowe leki małocząsteczkowe selinexor, venetoclax, iberdomid