Nowoczesne metody diagnozowania i leczenia szpiczaka mnogiego

Nowoczesne metody diagnozowania i leczenia szpiczaka mnogiego dr n. med. Artur Jurczyszyn Klinika Hematologii Szpital Uniwersytecki w Krakowie Wrocław, 3 listopada 2009 roku

Henry Bence Jones

Sarah Newbury destrukcja kości udowych w wyniku patologicznych nacieków przez proces nowotworowy Solly (1844). Sarah Newbury mostek pokazujący destrukcję kości w przebiegu szpiczaka mnogiego Solly (1844). Sarah Newbury Złamania obu kości udowych oraz prawej kości ramieniowej, Solly (1844).

Człowiek w chorobie boi się śmierci, bólu, cierpienia, zniedołężnienia, utraty pozycji życiowej, erotycznej, zawodowej, towarzyskiej itp. Boi się też o swój prestiż, jak zachowa się w chwilach cierpienia i obliczu śmierci. Choroba stawia go w obliczu tajemnicy swego ciała, nie wie on, co się z nim dzieje, jakie jeszcze niespodzianki ze strony własnego ciała mają go spotkać, ciało staje się nieposłuszne, groźne, tajemnicze. prof. Antoni Kępiński (ur. 1918 - zm. 1972)

W 2009 roku w Polsce nowotwory złośliwe rozpoznane zostaną u ponad 160.000* pacjentów * około 1500 osób będą to chorzy na szpiczaka mnogiego

Zarejestrowane zachorowania na szpiczaka mnogiego w Polsce w latach 1999-2006 Płeć Mężczyźni Wyszczególn ienie 1999 2000 2001 2002 2003 Liczba 373 408 409 431 466 Współczynni k na 100 tys. Kobiety Liczba Współczynni k na 100 tys. 2,0 456 2,3 2,2 455 2,3 2,2 484 2,4 2,3 538 2,7 Dane z rejestru nowotworów Centrum Onkologii 2004 2005 2006 529 601 533 2,8 2,8 2,9 593 604 602 2,9 2,9 3,1 2,5 540 2,7

Liczba zgonów z powodu szpiczaka w Polsce w latach 1999-2006 Rok Ogółem Mężczyźni Kobiety 1999 762 356 406 2000 875 429 446 2001 899 430 469 2002 986 428 558 2003 975 425 520 2004 1090 516 574 2005 1084 520 564 2006 1135 533 602 Dane z rejestru nowotworów Centrum Onkologii

Szpiczak mnogi multiple myeloma (myeloma multiplex - MM) aktualnie wciąż nieuleczalna choroba nowotworowa proliferacja klonalna atypowych plazmocytów produkujacych monoklonalną immunoglobulinę diagnozowany jest najczęściej pomiędzy 60 a 70 rokiem życia, lecz coraz częściej dotyka osób < 50 lat zapadalność roczna w Europie wynosi około 4-5/100 000, występuje nieco częściej u mężczyzn anomalie chromosomowe - około 20-30% pacjentów

Klasyfikacja WHO 2008 - chłoniaków złośliwych Nowotwory z kom. B (85 90%) Kom. prekursorowa: B-CLL/PLL Chłoniak limfoplazmacytoidalny Chłoniak kom płaszcza Chłoniak folikularny Chłoniak strefy brzeżnej Białaczka włochatokomórkowa Szpiczak mnogi Rozlany chłoniak olbrzymiokomórkowy Chłoniak Burkitta Chłoniak Hodgkina: B-LBL/ALL Postacie obwodowe: Nowotwory z kom. T (10 15%) Klasyczny chłoniak Hodgkina Nodular paragranuloma Kom. prekursorowa: T-LBL/ALL Postacie obwodowe: T-PLL Białaczka z duzych granulocytów Postać skórna chłoniak, Zes. Sezaryego MF/Sezary Nieokreślony chłoniak obwodowy typu T Chłoniak angioimmunoblastyczny Chłoniak angiocentryczny Postać jelitowa chłoniaka typu T Postać podskórna - panniculitis-like Chłoniak typu T Gamma-delta Białaczka/chłoniak typu T osób dorosłych Anaplastyczny chłoniak olbrzymiokomórkowy

Typowe objawy szpiczaka Szpiczak mnogi stanowi 1-2% wszystkich nowotworów złośliwych i około 12-15% nowotworów hematologicznych

Patologiczne zmiany kostne w kręgosłupie w szpiczaku* Utrata beleczek kostnych Uszkodzenie krążka międzykręgowego Nacieki komórek plazmatycznych Ucisk na rdzeń kręgowy *dzięki uprzejmości profesora B.G.D. Durie z Cedars-Sinai Medical Center

NAZWA DEFINICJA MGUS (Monoclonal Gammapathy of Unknown Significance Gammapatia monoklonalna o nieznanym znaczeniu) białko monoklonalne (+) stabilne stężenie białka monoklonalnego (+) brak objawów klinicznych (-) bez zmian klinicznych SZPICZAK BEZOBJAWOWY (Smoldering Myeloma tlący się) białko monoklonalne (+) wzrost stężenia białka monoklonalnego i/lub wczesna bezobjawowa choroba kości (+) - łagodne objawy kliniczne, SZPICZAK MNOGI (Multiple Myeloma) narastające stężenie białka monoklonalnego (+) jedna lub więcej dysfunkcji narządowychx (+) - pełnoobjawowy kliniczne (X) Dysfunkcja narządowa klasyfikowana jako CRAB C podniesione stężenia wapnia w surowicy > 10 mg/dl R dysfunkcja nerek kreatynina > 2 mg/dl A niedokrwistość Hb < 10 g/dl B choroba kości osteoliza lub osteoporoza * British J. Haemat. 2003; 121: 749-757

Niezbędne badania diagnostyczne u chorych z podejrzeniem szpiczaka mnogiego Morfologia krwi z rozmazem, płytki krwi, mocznik, kreatynina, kwas moczowy, wapń, elektroforeza białek surowicy i immunofiksacja, klirens kreatyniny, ocena ilościowa białka monoklonalnego, elektroforeza białek moczu i immunofiksacja (pacjenci z białkomoczem) Punkcja i trepanobiopsja szpiku kostnego Badania radiologiczne kości płaskich Beta-2mikroglobulina w surowicy, CRP, LDH Wskaźnik znakowania plazmocytów

Badania nowoczesne MRI podejrzenie kompresji rdzenia kręgowego MRI kręgosłupa (ewentualnie innych kości) podejrzenie szpiczaka pozakostnego Biopsja tkanek dla rozpoznania szpiczaka odosobnionego o umiejscowieniu pozakostnym Badania cytogenetyczne, FISH, immunofenotypowe Badanie PET Serum free light chains analysis badanie wolnych łańcuchów lekkich w surowicy

Badanie wolnych łańcuchów lekkich w surowicy: FREELITE korzyści: Największa czułość badania diagnostycznego Stosowanie i użycie jest aktualnie rekomendowane w wielu poradnikach oraz zaleceniach towarzystw naukowych Wykrywa około 82% szpiczaków tzw. niewydzielających Użycie pozwala wykryć pacjentów z MGUS mających większe ryzyko progresji w pełno-objawowego szpiczaka mnogiego Dowody naukowe sugerują, iż badania moczu mogą być wcale nie wykonywane, jeśli istnieje FREELITE

International Staging System (ISS)* Stopień zaawansowania Stadium I Stadium II Stadium III Mediana Ilość pacjentów czasu przeżycia Wartości /miesiące/ Beta-2-mikroglobulina < 3,5 mg/dl Albumina 3,5 g/dl Beta-2-mikroglobulina 3,5 mg/dl Albumina < 3,5 g/dl lub Beta-2-mikroglobulina 3,5 5,5 mg/dl Beta-2-mikroglobulina 5,5 mg/dl *Greipp i wsp. Hematology J. 2003; 4, S42. < > 2401 62 3278 44 2778 29

Szpiczak mnogi w latach 1971-2006 n=2,981 Proportion surviving 1.0 0.8 P<0.001 0.6 Średnie przeżycie 44.8 mięsięcy 0.4 Średnie przeżycie 29.9 miesięcy 0.2 Diagnoza po 1996 Diagnoza przed 1996 0.0 0 20 40 60 80 100 120 Czas od rozpoznania (miesiące)) Kumar i wsp.: Blood 111:2516, 2008 140

LECZENIE SZPICZAKA MNOGIEGO

Zmieniające się opcje terapeutyczne u chorych de novo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim z Wyleczenie? coraz przeżycia Choroba przewlekła dłuższe Nowe leki VELCADE VELCADE Revlimid Revlimid THAL THAL THAL THAL BISPH BISPH BISPH BISPH allo Miniallo Miniallo Miniallo SCT HDC VAD sterydy RAD MP SCT HDC VAD sterydy RAD MP SCT HDC VAD sterydy RAD MP SCT HDC VAD sterydy RAD MP 1970 80 1990 2000 2010? Paliacja sterydy RAD MP 1950 60 Nowe leki: HDAC inhibitors (Tubacin, Vorinostat), hsp-90 inhibitors, VEGF inhibitors, p38 MAPK inhibitors, Akt inhibitor (Perifostine), mtor inhibitor (Rapamycin) oraz inne VELCADE = Bortezomib Revlimid = Lenalidomide BISPH = Bisfosfoniany THAL = Thalidomide SCT = Stem cell transplantation HDC = High-dose chemo VAD = Vincristine, doxorubicin, dexamethasone RAD = Radioterapia MP = Melphalan + prednisone

WYLECZYĆ CZY KONTROLOWAĆ SZPICZAKA? PYTANIA WCIĄŻ BEZ JEDNOZNACZNEJ ODPOWIEDZI

Bortezomib mechanizm działania zastosowanie w szpiczaku mnogim i

Aktywność Lenalidomidu w szpiczaku mnogim Wpływ Lenalidomidu na komórki szpiczakowe w szpiku kostnym Blokowanie Naczynia szpiku kostnego Komórki zrębu szpiku kostnego Stymulacja VEGF Lenalidomide IL-6 VEGF Lenalidomide Komórki MM Zatrzymanie wzrostu Lenalidomide Komórki NK Apoptoza IL-2 IFN-γ Lenalidomide Limfocyty T

Badanie włoskiej grupy GIMEMA PAD-MEL100-LP-L PBSC Mobilization (Cyclophosphamide+G-CSF) PAD 4 cycles 2 cycles MEL-100 ASCT LP 2 cycles 4 cycles L PAD = Bortezomib+Pegylated Doxorubicin+Dexamethasone; MEL100 = Melphalan100 mg/m2; LP = Lenalidomide + Prednisone; L= Lenalidomide PAD 21-day cycle 1 4 8 11 B B B B 21 PLD DEX* B = Bortezomib 1.3 mg/sqm; PLD = Pegylated Doxorubicin 30 mg/m2; DEX = Dexamethasone 40 mg/day *DEX days 1-4, 8-11, 15-18 on cycle 1

Schemat leczenia 28-day cycle Len-Pred: KONSOLIDACJA 1 21 28 LENALIDOMIDE 25 mg/day PREDNISONE 50 mg/every other day 28-day cycle Len: PODTRZYMANIE 1 LENALIDOMIDE 10 mg/day 21 28

ODPOWIEDZI PAD-MEL100 vs MEL100-LP vs MEL100-LP-L MEL100LP* n=56 PADMEL100* n=77 80 70 70 50 60 87 % 43 % of patients % of patients 60 44 40 80 89 % 70 59 50 40 30 40 30 30 20 20 20 10 1 0 CR VGPR *Per protocol PR SD PD 22 9 10 0 73 50 30 12 95 % 60 % of patients 80 MEL100LP-L* n=40 2 0 10 5 0 0 0 SD PD 0 CR VGPR PR SD PD CR VGPR PR

PORÓWNANIE ODPOWIEDZI PAD-MEL100 vs VAD-MEL200 MEL100LP-L* n=40 95 % 80 DAVMEL200 n=124 80 73 70 70 60 % of patients % of patients 60 50 40 30 22 20 10 0 *Per protocol 40 PR 44 37 % 30 20 5 CR VGPR 50 22 15 18 10 0 0 SD PD 1 0 CR VGPR PR SD PD Historical control Palumbo et al. Blood 2007;108 [abs727]

Rajkumar - badanie ECOG E4A03: RD vs Rd Randomized trial of lenalidomide plus high-dose dex. versus lenalidomide plus low-dose dex. in newly diagnosed myeloma (E4A03), a trial coordinated by the ECOG: Analysis of response, survival, and outcome with primary therapy and with SCT Median Follow-up 36 Months 3 Year OS = 75% VGPR within 4 Cycles 42 Landmark analysis: vs 24% (Rd vs RD) 4 cycles only 4 cycles and SCT no SCT, cont. Rd/RD 3 year OS = 50% 3 year OS = 92% 3 year OS = 79% (OR=91%, CR=22%, CR& VGPR = 57%) Overall IIT Analysis shows TTP = 26 months, with SCT =>30 months

Badanie IFM2005/01: Bz + Dex vs VAD u de novo pacjentów z MM Stratified by cytogenetics, β2microglobulin level Untreated MM pts 65 yrs of age (N = 482) 4 cycles VAD 28 d/cycle VAD 28 d/cycle Bz/dex 21 d/cycle Bz/dex 21 d/cycle DCEP Two 28-d cycles DCEP Two 28-d cycles Melphalan 200 mg/m2 + ASCT* *Second ASCT or reduced-intensity conditioning allogeneic transplantation if < VGPR. VAD: vincristine 0.4 mg/m2 + doxorubicin 9 mg/m2 d 1-4 continuous infusion; dex 40 mg d 1-4 (cycles 1-4) and d 9-12, 17-20 (cycles 1-2) Bz/dex: bz 1.3 mg/m2 d 1, 4, 8, and 11; dex 40 mg d 1-4 (cycles 1-4) and d 9-12 (cycles 1-2) DCEP: dex 40 mg d 1-2; cyclophosphamide 15 mg/m2, etoposide 400 mg/m2, and cisplatin 10 mg/m2 d 1-4 continuous infusion Harousseau JL, et al. ASH 2008. Abstract.

Badanie IFM2005/01: wyniki Preliminary results: higher CR + VGPR rates with bz/dex compared with VAD after induction and after ASCT[1] Updated results confirmed by independent review response committee and include OS and PFS data[2] Higher response rates with bz/dex compared with VAD post induction therapy[2] Post induction response rates were significantly higher with bz/dex than with VAD across all prognostic subgroups[2] Response VAD Bz/Dex (± to (± DCEP) DCEP) Induction, (n = 242) (n = 240) % p Value VGPR 16 39 <.0001 1 6.0109 7 15.0035 PR 65 82 <.0001 MR + SD 28 13 -- PD 4 5 -- Death 3 0.5 -- CR CR + ncr 1. Harousseau JL, et al. ASCO 2008. Abstract 8505. 2. Harousseau JL, et al. ASH 2008. Abstract.

Badanie IFM2005/01: wyniki Outcome Best response, % VGPR CR + ncr VAD Bz/Dex (± (± DCEP) DCEP) P Value <.0001 47 32 68 39 <.0001 2-yr PFS, % 60 69.0115 Median PFS duration, mos 28 Not reached -- 2-yr OS, % 88 90.4689 Bz/dex treatment associated with higher rates of PFS but not OS Toxicities (including hematologic) during induction therapy were similar between treatment arms Higher incidence of PN in bz/dex treatment arms, but toxicity was manageable Grade 2: 8% vs 18% (P =.002) Grade 3/4: 2% vs 7% (P =.008) Harousseau JL, et al. ASH 2008. Abstract.

P. Sonnefeld badanie grupy Hovon-65: indukcja PAD vs VAD First Analysis of HOVON-65/GMMG-HD4 Randomized Phase III Trial Comparing Bortezomib, Adriamycine, Dexamethasone (PAD) Vs VAD as Induction Treatment Prior to High Dose Mel (HDM) in Patients with nnmm PAD/Vmain vs VAD/Tmain, n=300 Results Induction response: PN: 29 vs 23% (Gr2 13%vs17%, Gr3/4 =16% vs 6%) GI: 38 vs 30% Fatigue: 29 vs 26% SC collection 100% successful with PAD Post SCT: >VGPR 42 vs 15%, CR 5 vs 1% >VGPR 80 vs 50%, CR 23 vs 9%

Mateos - VMP vs VTP Bortezomib (Velcade)-Melphalan-Pred. (VMP) Versus Velcade-Thalidomide-Pred. (VTP) in Elderly Untreated MM Patients: Which Is the Best Partner for Velcade: An Alkylating or An Immunomodulator Agent?... VMP n = 130, VTP n=130 ORR 81 vs 81%, CR IF-ve 22 vs 27%, prolonged trmt improved CR Cyto high risk: with VMP n.s., with VTP sign. worse CR IFOS 2y 88 vs 93% n.s. With light * VMP only 5% >Gr3 PNP vs 9% (but n.s. diff.) VMP higher infection rate, 7 vs 1% sign. -> antibiot. prophyl. needed discont. 17 vs 8% *Velcade light was the term used by presenters to describe the reduced schedule of bortezomib to 9 x 5 weekly cycles of 1.3mg/m2 given on days 1,8,15 & 22. This was used in Mateos study #651 and Palumbo study #652 as a way of reducing Peripheral Neuropathy.

Lenalidomide, Bortezomib oraz Dexamethasone u pacjentów z de novo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim: wysoka skuteczność leczenia w grupie wysokiego ryzyka uaktualnienie danych z I/II fazy badań klinicznych Paul Richardson,1 Sagar Lonial,2 Andrzej Jakubowiak,3 Sundar Jagannath,4 Noopur Raje,5 David Avigan,6 Irene Ghobrial,1 Robert Schlossman,1 Amitabha Mazumder,4 Nikhil Munshi,1 David Vesole,4 Robin Joyce,6 Deborah Doss,1 Diane Warren,1 Stephen Hayes,1 Sarah Kaster,5 Carol Delaney,6 Marisa Lauria,6 Constantine Mitsiades,1 Teru Hideshima,1 Robert Knight,7 Dixie-Lee Esseltine,8 and Kenneth Anderson1 Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; 2Winship Cancer Institute, Atlanta, GA; 3University of Michigan Comprehensive Cancer Center, Michigan, MI; 4St. Vincent's Comprehensive Cancer Center, New York, NY; 5 Massachusetts General Hospital, Boston, MA; 6Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA; 7 Celgene, Inc., Summit, NJ and 8Millennium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA. 1

Połączenie leczenia i jego powód w szpiczaku mnogim IMiDs, Bortezomib Dex Mitochondria NF-κB Cytochrome-c Caspase-8 Alkylators Anthracyclines Bortezomib Smac Caspase 9 Caspase-3 PARP Apoptoza komórek nowotworowych Apoptoza komórek nowotworowych Richardson PG, Mitsiades CS, Hideshima T, Anderson KC: Expert Review of AntiCancer Therapy. 2008;8:1053.

Protokół badania Aż do 8 cykli liczących 21 dni* 1 2 Bz Dex 4 5 Bz Dex 8 9 Bz Dex 11 12 14 21 Bz Dex Lenalidomide *Dex, 40 mg/dzień w dniach 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 oraz 12; 20 mg, w cyklach 5 8; zmniejszeni z 20 mg na 10 mg w cyklach 1 4/5 8 w zależności od toksyczności Pacjenci z odpowiedzią PR mogli przejść do procedury ASCT po 4 cyklach Po 8 cyklach terapia podtrzymująca u pacjentów odpowiadających na leczenie obejmowała podawanie raz w tygodniu Bz i Dex Leczenie przeciwzakrzepowe obejmowało aspirynę w dawce 81 lub 325 mg dziennie Obowiązkowe leczenie przeciwwirusowe przeciwko Herpes Zoster

Całkowita odpowiedź (n=65) Najlepsza odpowiedź (EBMT/UC) u 65 analizowanych pacjentów*: 17 CR (26%) 12 ncr (18%) 36 PR (55%) - 20 VGPR (30%) Całkowita odpowiedź, PR: 100% VGPR: 74% CR/nCR: 44% * dane z listopada 2008

Wnioski Terapia Len/Bz/Dex jest związane z wysoką i trwałą odpowiedzią oraz jest dobrze tolerowane u pacjentów z de novo szpiczakiem, remisja jest niezależna od cytogenetyki oraz zaawansowania choroby wg ISS ORR 100% Optymalne dawki leków to: Len 25 mg, Bz 1.3 mg/m2, Dex 20 mg Toksyczność terapii była niska jedynie 2 osoby z polineuropatią w stopniu G3 (3%) oraz 3 osoby z powikłaniami zakrzepowymi DVT (4%) Mobilizacja komórek macierzystych do auto przeszczepienia była skuteczna u większości chorych (22 na 24 osoby)

Faza I/II badanie EVOLUTION: VDCR u pacjentów de novo: wstępne wyniki Phase I trial design Dose escalation of cyclophosphamide: up to 8 21-d cycles 1 Bz 4 8 Bz Bz Dex Dex Cyc Cyc 11 14 21 15 Bz Dex Lenalidomide Maintenance therapy: up to four 42-d cycles 1 Bz 8 15 22 Bz Bz Bz 42 Kumar S, et al. ASH 2008. Abstract 93. Prophylactic antibiotics, acyclovir, and anticoagulants permitted ASCT permitted in eligible patients after 4 cycles

EVOLUTION: Faza I wyniki u 25 pacjentów Odpowiedź, n (%) Pacjenci (N = 25) scr 5 (20) CR 9 (36) VGPR 17 (68) PR 25 (100) ORR 100% Median treatment duration: 6 cycles (range: 3-12) Kumar S, et al. ASH 2008. Abstract 93.

EVOLUTION: Faza II badanie trwa wyniki ASH 2009 rok Indukcja Pts with previously untreated MM with measureable disease VDR Bz 1.3 mg/m2 d 1, 4, 8, 11 + Dex 40 mg/d d 1, 8, 15 + Len 25 mg d 1-14 Podtrzymanie VDCR Bz 1.3 mg/m2 d 1, 4, 8, 11 + Dex 40 mg/d d 1, 8, 15 + Len15 mg d 1-14 + Cyc 500 mg/m2 d 1, 8 Bz 1.3 mg/m2 d 1, 8, 15, 22 VDC Bz 1.3 mg/m2 d 1, 4, 8, 11 + Dex 40 mg/d d 1, 8, 15 + Cyc 500 mg/m2 d 1, 8 Eligible patients may undergo ASCT after 4 cycles Kumar S, et al. ASH 2008. Abstract 93.

Badanie VISTA III fazy: Bortezomib plus MP versus MP u chorych de novo ze szpiczakiem mnogim Jesús F. San Miguel,1 Rudolf Schlag,2 Nuriet K. Khuageva,3 Meletios A. Dimopoulos,4 Ofer Shpilberg,5 Martin Kropff,6 Ivan Spicka,7 Maria T. Petrucci,8 Antonio Palumbo,9 Olga S. Samoilova,10 Anna Dmoszynska,11 Kudrat M. Abdulkadyrov,12 Rik Schots,13 Bin Jiang,14 Maria-Victoria Mateos,1 Kenneth C. Anderson,15 Dixie L. Esseltine,16 Kevin Liu,17 Andrew Cakana,18 Helgi van de Velde,18 Paul G. Richardson,15 for the VISTA-MMY-3002 trial investigators Hospital Universitario Salamanca, CIC, IBMCC (USAL-CSIC), Spain; 2Praxisklinik Dr. Schlag, Würzburg, Germany; 3 SP Botkin Moscow City Clinical Hospital, Russian Federation; 4University of Athens School of Medicine, Greece; 5 Rabin Medical Center, Petah-Tiqva, Israel; 6University of Münster, Germany; 7University Hospital, Prague, Czech Republic; 8University La Sapienza, Rome, Italy; 9Universita di Torino, Italy; 10Nizhnii Novgorod Region Clinical Hospital, Russian Federation; 11Medical University of Lublin, Poland; 12St Petersburg Clinical Research Institute of Hematology & Transfusiology, Russian Federation; 13Myeloma Study Group Belgian Hematological Society, Belgium; 14People s Hospital, Peking University, China; 15Dana-Farber Cancer Institute, Boston, USA; 16Millennium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, USA; 17Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C., Raritan, USA; 18Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, Beerse, Belgium 1

Leczenie MP było do niedawna złotym standardem i obowiązywało przez wiele lat u chorych z MM nie kwalifikujących się do ASCT CR przy leczeniu MP: <4%1 4 Średnie OS przy MP to: 29 37 miesięcy1 3 Bortezomib: znacząca aktywność w monoterapii u chorych z opornym/nawrotowym MM5,6 In vitro synergizm działania w połączeniu z lekami takimi jak melphalan7 Badanie I/II fazy prowadzone przez grupę PETHEMA/GEM pokazało że połączenie bortezomibu z MP (VMP) skutkuje szybkimi i trwałymi odpowiedziami8,9 89% PR z 32% CR TTP wyniosło 27.2 miesiecy8 OS było 85% (vs 38% dla historycznej grupy MP) w ciągu 38 miesięcy9,10 Średnie OS nie zostało jeszcze osiągnięte reached8 Leczenie VMP było dobrze tolerowane i trwało średnio 9 months8 1. Palumbo et al. Lancet 2006;367:825-3. 2. Facon et al. Lancet 2007;370:1209-1218. 3. Myeloma Trialists Collaborative Group JCO 1998;16:3832-42. 4. Waage et al. Blood 2007; 110: Abstract 78. 5. Richardson et al. N Engl J Med. 2003; 348:2609. 6. Richardson et al. N Engl J Med. 2005;352:2487. 7. Ma et al. Clin Cancer Res. 2003;9:1136. 8. Mateos et al. Blood 2006;108:2165-72. 9. Mateos et al. Haematologica 2008;93:560-5. 10. Hernandez et al. Br J Haematol 2004;127:159-64.

Protokół badania R A N D O M I Z E VMP Cycles 1 4 Bortezomib 1.3 mg/m2 IV, d 1,4,8,11,22,25,29,32 Melphalan 9 mg/m2 IV, and prednisone 60 mg/m2 IV, d 1 4 Cycles 5 9 Bortezomib 1.3 mg/m2 IV, d 1,8,22,29 Melphalan 9 mg/m2 IV and prednisone 60 mg/m2 IV, d 1 4 9 x 6-week cycles (54 weeks) in both arms MP Cycles 1 9 Melphalan 9 mg/m2 IV and prednisone 60 mg/m2 IV, d 1 4 Stratification: β2-microglobulin, albumin, region Primary end point: TTP Secondary end points: CR rate, ORR, time to response, DOR, time to next therapy, OS, PFS, QoL (PRO)

VISTA wstępna analiza: zdecydowanie lepsze odpowiedzi w ramieniu VMP vs MP VMP MP p-value 71 35 <10-3 30 4 <10-3 Median time to first response*, months 1.4 4.2 <10-3 Median time to CR* 4.2 5.3 <10-3 All responders 19.9 13.1 Patients achieving CR 24.0 12.8 Best response by EBMT criteria Overall response rate (ORR), % Complete response (CR)* Median duration of response (DOR), months *Medians shown for responding patients; p-values based on total study population; CR by International Uniform Response Criteria for VMP vs MP was 33% vs 4%, p<10-3 San Miguel et al. N Engl J Med. 2008; 359:906-17.

OS: potwierdzona korzyść po terapii VMP ~36% redukcja ryzyka śmierci w ramieniu VMP 100 VMP MP 90 Subjects w/o event (%) 80 70 60 50 40 Median follow-up=25.9 months VMP: median OS not reached (75 deaths); 3-year OS rate=72% MP: median OS not reached (111 deaths); 3-year OS rate=59% HR=0.644, p=0.0032 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Time (months) 26 28 30 32 34 36 38 40 43% of MP patients who received subsequent therapy received bortezomib upon progression Patients received bortezomib >4 cycles: OS at 1 & 2 years: 98.5% & 89%

TTP 100 80 Age <75 years Age 75 years 60 40 Age <75 years (N=237): 23.1 months (59 events) Age 75 years (N=107): not reached (24 events) HR=0.956 (95% CI: 0.579, 1.579), p=0.86 20 0 0 2 4 6 Survival distribution function Age 75 vs <75 years1 Subjects without event (%) VMP: dobra skuteczność u pacjentów ze złymi czynnikami prognostycznymi OS 1.00 0.75 Age <75 years Age 75 years 0.50 Age <75 years (N=237): median not reached (44 events) Age 75 years (N=107): median not reached (31 events) HR=1.572 (95% CI: 0.975, 2.535), p=0.0614 0.25 0.00 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 0 4 8 12 80 CrCI 60 ml/min CrCI <60 ml/min 60 40 CrCI 60 ml/min (N=159): 21.7 months (43 events) CrCI <60 ml/min (N=185): median not reached (40 events) HR=0.666 (95% CI: 0.416, 1.066), p=0.09 20 0 0 2 4 6 Survival distribution function Subjects without event (%) CrCl <60 vs 60 ml/min2 100 0.75 Standard risk High risk 60 40 Standard risk (N=142): 23.1 months (34 events) High risk (N=26): 19.8 months (7 events) HR=1.297 (95% CI: 0.55, 3.06), p=0.55 20 0 0 2 4 6 28 32 36 0.50 CrCI 60 ml/min (N=159): median not reached (31 events) CrCI <60 ml/min (N=185): median not reached (44 events) HR=1.205 (95% CI: 0.725, 2.005), p=0.4714 0.25 0.00 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Time (months) Survival distribution function Subjects without event (%) 80 24 CrCI 60 ml/min CrCI <60 ml/min Time (months) High-risk (t(4;14), t(14;16), del 17p vs standard-risk cytogenetics by FISH 20 1.00 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 100 16 Time (months) Time (months) 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Time (months) 1. Abstract submitted for presentation in full for IMW, 2009. 2. Poster presented at ASH 2008: Dimopoulos et al. Blood 2008;112:Abstract 1727. 1.00 0.75 Standard risk High risk 0.50 Standard risk (N=142):median not reached (29 events) High risk (N=26): median not reached (6 events) HR=1.104 (95% CI: 0.444, 2.743), p=0.8311 0.25 0.00 0 4 8 12 16 20 24 Time (months) 28 32 36

Wnioski Dłuższa obserwacja potwierdza, iż VMP znacząco wydłuża przeżycie w porównaniu do MP oraz wykazuje wyższą skuteczność w zakresie tzw. punktów końcowych badania: Trwała kliniczna korzyść po terapii VMP, wyrażająca się w TTNT oraz TFI, u wszystkich pacjentów Trwały kliniczny zysk po terapii VMP u starszych pacjentów oraz chorych z niewydolnością nerek Pacjenci mogą być skutecznie: Leczeni dalej z wykorzystaniem leków immunomodulujących oraz Ponownie poddani terapii bortezomibem VMP jest terapią dobrze tolerowaną: Działania uboczne są możliwe do opanowania oraz zabezpieczenia Uaktualnione wyniki badania VISTA potwierdzają, iż VMP jest nowym standardem leczenia dla chorych z MM nie kwalifikujących się do terapii wysoko-dozowanej, na podstawie najwyższego poziomu wg EBM1 1. Anderson et al. Leukemia 2008;22:231-9.

Dodanie THALIDOMIDU do VMP zdecydowanie poprawia odpowiedź u starszych chorych z MM badanie grupy włoskiej A. Palumbo Leczenie pierwszo-liniowe bortezomibem, melfalanem, prednisonem i talidomidem (VMPT) wiąże się ze znacząco lepszymi odpowiedziami w porównaniu do terapii VMP Randomizowane badanie wieloośrodkowe III fazy Podanie bortezomibu 1x w tygodniu zdecydowanie poprawia powikłania związane z polineuropatią

PROTOKÓŁ BADANIA

ODPOWIEDŹ Estimated Outcome at Year 3, % VMPT (n = 177) VMP (n = 177) p Value PFS 74 70.28 OS 88 87.75 Time to next therapy 80 78.56 Response VMPT (n = 177) VMP (n = 177) ORR 87 82 CR* Very good PR* PR 39 21 16 24 32 37 SD 6 16 PD 2 0 *p<.001

MPR vs MEL200 propozycja badania grupy GIMEMA Diagnosis 4 RD cycles PBSC harvest random A: 6 MPR cycles Len no MEL200 B: 1-2 MEL200 cycles Len no Conventional chemotherapy

Lenalidomide w monoterapii u chorych z nawrotowym & opornym MM N =222 patients w ith relapsed & refractory M M 80% 60% 48% O S 23.2 m onths 40% 24% PFS 4.9 m onths 20% 18% 2% 0% CR PR MR SD Richardson et al Blood 2009

Lenalidomide + Dexamethasone w opornym/nawrotowym MM (Badania MM-009 i MM-010 III faza ) North American MM-009 (48 centres USA, Canada) International MM-010 (50 centres Europe, Australia, Israel) Inclusion criteria 3 prior therapies No Dex resistance Normal hepatic and renal function Len 25 mg days 1 21 Placebo days 22 28 Dex 40 mg days 1 4, 9 12, 17 20 Continue until PD 4 courses Same, except Dex days 1 4 Placebo Placebo days days 1 28 1 28 Dex Dex 40 40 mg mg days days 1 4, 1 4, 9 12, 9 12, 17 20 17 20 Primary end-point: TTP (by Bladé criteria) Secondary end-points: OS, RR, safety, 1st skeletal-related event, PS Additional stratification by β2m concentration ( 2.5 mg/ml vs > 2.5 mg/ml), prior transplant (0 vs 1), and prior MM treatment regimens (< 1 vs 1) Dimopoulos M, et al. N Engl J Med. 2007;357:2123-32. Weber DM, et al. N Engl J Med. 2007;357:2133-42.

MM-009 i MM-010: ODPOWIEDZI Odpowiedzi wg kryteriów EBMT 60 40 61.0* *p < 0.001 46.9 19.9* 20 0 CR PR + ncr (> 50%) 80 14.1 Response rate (%) Response rate (%) 80 60 Len + Dex Dex (n = 177) (n = 176) MM-009 (Weber) *p < 0.001 40 44.3 24.0* 20 20.6 19.3 0.6 60.2* 15.9 0 3.4 Len + Dex Dex (n = 176) (n = 175) MM-010 (Dimopoulos) Dimopoulos M, et al. N Engl J Med. 2007;357:2123-32. Weber DM, et al. N Engl J Med. 2007;357:2133-42.

Obserwacja w badaniach III fazy MM-009 & MM-010 Przeż ycie w olne od zdarzeń D im opoulos etalleukem ia 2009

Obserwacja w badaniach III fazy MM009 & MM010 C ałkow ite przeż ycie D im opoulos etalleukem ia 2009

Receptory na komórce szpiczakowej i nowe leki w badaniach klinicznych

Nowe leki działające na receptory obecne na komórce szpiczakowej

Nowe inhibitory proteasomów

POMALIDOMIDE W SZPICZAKU MNOGIM

msmart INDYWIDUALIZACJA TERAPII!!! Wysokie ryzyko (25%) FISH Del 17p t(4;14) t(14;16) del 13 Hypodiploidia PCLI >3% Standardowe ryzyko (75%)** Wszystkie inne, włączając: Hyperdiploidia t(11;14) t(6;14) **Niskie ryzyko gdy β-2 microglobulina > 5.5 (bez niewydolności nerek) lub LDH > powyżej normy i może to być też wysokie ryzyko. www.msmart.org

PACJENCI ZE SZPICZAKIEM ZAKWALIFIKOWANI DO PROCEDURY PRZESZCZEPOWEJ - msmart

PACJENCI ZE SZPICZAKIEM BEZ MOŻLIWOŚCI KAWLIFIKACJI DO PRZESZCZEPU - msmart

ACTA HAEMATOLOGICA POLONICA, 2009, 40, 3, 753-782

Szpiczak mnogi Klinika Hematologii Klinika Nefrologii Klinika Ortopedii MM Klinika Onkologii Klinika Radioterapii

WWW.SZPICZAK.ORG FUNDACJA CENTRUM LECZENIA SZPICZAKA W KRAKOWIE JEST OD LIPCA 2009 ROKU ORGANIZACJĄ POŻYTKU PUBLICZNEGO

Polskiego Towarzystwa Hematol ogów i Transfu Katedra i Klinika Hematologii CollegiumMediumUJ w Krakowie Oddział Krakowski zjol ogów KONSULTANT WOJEWÓDZKI D/S HEMATOLOGII PROF. A.B. SKOTNICKI FUNDACJA CENTRUMLECZENIA SZPICZAKA zapraszają w dniu do sali bibliotecznej w Klinice Hematologii 23 listopada 2009 roku www.szpiczak.org SU ul. Kopernika 17 (poniedziałek) o godzinie 16.00 na wykład y, które wygłos zą: dr med. Katarzyna Pudełek z Instytut u Onkologii w Krakowie Radioterapia terapeutyczna i paliatywna w szpiczaku mnogim oraz dr hab. med. Krzysztof Krzemieniecki z Zakładu Chemioterapii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie "Leczenie p -bólowe w szpiczaku mnogim PROWADZENIE: prof. A.B. SKOTNICKI Za uczestnictwo w wykładach przysługują 3 punkty edukacyjne * PO ZAKOŃCZENIU SPOTKANIA ZAPRASZAMY NA POCZĘSTUNEK *Na podstawie rozporządzenia Ministra Zdrowia z 6 paźd ziernika 2004 roku w sprawie sposobu dopełniania obowiązku doskonalenia zawodowego lekarzy i lekarzy dentystów.

PRZESZŁE SPOTKANIA W RAMACH DZIAŁALNOŚCI CENTRUM LECZENIA SZPICZAKA DATA 11.01.2010 15.02.2010 15.03.2010 19.04.2010 17.05.2010 październik 2010 GODZINA 16:00 MIEJSCE Klinika Hematologii CM UJ TEMAT WYKŁADU Znaczenie badań PET CT w diagnostyce szpiczaka PRELEGENT - dr med. Bogdan Małkowski Zakład Medycyny Nuklearnej CentrumOnkologii w Bydgoszczy dr med. Iwona Chmielarczyk Koszykowska Klinika Hematologii CM UJ Leczenie paliatywne i opieka nad chorymw stanie terminalnym Klinika Hematologii CM UJ Prof. dr hab Undas 16:00 Powikłania zakrzepowo -zatorowe oraz inne zaburzenia hemostazy w szpiczaku mnogim 16:00 Klinika Hematologii CM UJ Zmiany immunologiczne oraz zaburzenia odporności u pacjentów ze szpiczakiemmnogim dr med. Krzysztof Suchnicki Możliwości stosowania suplementówdiety (resweratrol i inne preparaty ziołowe) w szpiczaku mnogim Prof. dr hab. med. ZbigniewJaneczko 16:00 Klinika Hematologii CM UJ Kl inika Hematologii CM UJ Newparadigmin the therapy of multiple myeloma patients Prof. 16:00 Oddział Opieki Paliatywnej 5 Wojskowy Szpital Kliniczny w Krakowie. med. Zakład Kardiologii Doświadczalnej Instytut Kardiologii CM UJ w Krakowie Dolnośląskie Centrum Transplantacji Komórkowych we Wrocławiu Katedra i Zakład Farmakognozji Wydział Farmaceutyczny CM UJ w Krakowie Paul Richardson Harvard, Boston, USA Anetta

FUNDACJA CENTRUM LECZENIA SZPICZAKA W KRAKOWIE W 2010 roku PLANUJE WYDANIE KSIĄŻKI pt. SZPICZAK MNOGI KOMPLEKSOWA TERAPIA. MONOGRAFIA BĘDZIE PRZEZNACZONA DLA LEKARZY, PACJENTÓW, ICH RODZIN I OSÓB ZAINTERESOWANYCH SZPICZAKIEM MNOGIM.

Jaka jest przyszłość chorych na szpiczaka mnogiego w Polsce w 2009 roku? Należy zwiększyć dostępność do leków, które powinny być na stałe używane: THALIDOMIDE, VELCADE, REVLIMID, CAELYX oraz inne. Powinno się wydłużać remisje oraz ulepszać jakość życia chorych (np. zabiegi vertebroplastyki) Należy zwiększyć dostępność do różnych wieloośrodkowych randomizowanych badań klinicznych Wsparcie psychoonkologiczne oraz współpraca z innymi specjalistami

Chory z rozpoznaniem szpiczaka mnogiego powinien przede wszystkim: Dbać o nerki (picie około 3000 ml płynów, unikanie leków nefrotoksycznych np. Ibuprofen, używanie alternatywnych środków kontrastowych przy badaniu przy pomocy rezonansu magnetycznego i tomografii komputerowej) Unikać infekcji (rodzina chorego powinna się regularnie szczepić na grypę, należy myć ręce, banalna infekcja może spowodować sepsę) Wybrać sobie lekarza, który jest zorientowany w optymalnym leczeniu choroby i jest na bieżąco odnośnie nowych sposobów terapii (ważna jest też współpraca z lokalnym nefrologiem, radioterapeutą, ortopedą oraz innymi specjalistami)

PACJENCI ZE SZPICZAKIEM Inhibitory AKT APLIDIN POMALIDOMIDE Inhibitory HSP-90 CARFILZOMIB VORINOSTAT RESVERATROL CNTO-328 LENALIDOMIDE BORTEZOMIB THALIDOMIDE CAELYX Melfalan Sterydy