Postępy w biologii i leczeniu chłoniaka Hodgkina

P R A C A P R Z E G L Ą D O W A Krzysztof Warzocha 1, Przemysław Juszczyński 2, Przemysław Biliński 3, Jarosław Czyż 4 1 Klinika Hematologii Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie 2 Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Stany Zjednoczone 3 Oddział Dziennego Leczenia Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie 4 Department of Pathology, Calderdale and Huddersfield NHS Trust, Leeds, Wielka Brytania Postępy w biologii i leczeniu chłoniaka Hodgkina Advances in biology and treatment of Hodgkin lymphoma Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Krzysztof Warzocha Klinika Hematologii, Instytut Hematologii i Transfuzjologii ul. Chocimska 5, 00 957 Warszawa tel.: (022) 849 85 07, faks: (022) 848 89 70 e-mail: warzocha@ihit.waw.pl STRESZCZENIE Artykuł stanowi przegląd aktualnego stanu wiedzy w zakresie biologii i aspektów klinicznych chłoniaka Hodgkina (HL). Pierwszą część pracy poświęcono omówieniu ontogenetycznego pochodzenia komórek Reed-Sternberga (R-S) i Hodgkina (H) oraz mechanizmów odpowiedzialnych za ich transformację nowotworową. W części klinicznej pracy omówiono klasyfikację histopatologiczną i rolę czynników rokowniczych w podejmowaniu decyzji terapeutycznych oraz aktualne zalecenia dotyczące wyboru pierwszorzutowego leczenia chłoniaka Hodgkina. Słowa kluczowe: chłoniak Hodgkina, etiopatogeneza, klasyfikacja, czynniki rokownicze, leczenie Onkologia w Praktyce Klinicznej Tom 1, nr 2, 83 95 Copyright 2005 Via Medica ISSN 1734 3542 www.opk.viamedica.pl ABSTRACT In this paper, the characteristic features of biology and clinical aspects of Hodgkin lymphoma (HL) are updated and reviewed. The first part is focused on the ontogenesis of Reed-Sternberg (R-S) and Hodgkin (H) cells as well as mechanisms involved in their malignant transformation. The clinical part of the review concerns the histopathological classification of HL, prognostic factors role in therapy decision-making process, and current recommendations for choosing the first line treatment of HL. Key words: Hodgkin lymphoma, etiopathogenesis, classification, prognostic factors, treatment Praca została zrealizowana w ramach projektu badawczego własnego, finansowanego przez Ministerstwo Nauki i Informatyzacji 3P05B10425. Chłoniak Hodgkina (HL, Hodgkin lymphoma) jest chorobą nowotworową układu chłonnego, charakteryzującą się obecnością w naciekach ziarniczych komórek Reed-Sternberga (R-S) i Hodgkina (H). Zachorowalność na HL wynosi 2 3 nowe przypadki na 100 000 osób rocznie, nieco większa jest u mężczyzn niż u kobiet. W krajach uprzemysłowionych stwierdza się dwa szczyty zachorowań, pierwszy występuje w wieku 15 35 lat, a drugi po 50 roku życia. W krajach rozwijających się najwięcej zachorowań stwierdza się u dzieci, w latach późniejszych częstość zachorowań spada [1]. Ontogeneza Obraz morfologiczny i architektonika nacieków ziarniczych są szczególną cechą wyróżniającą HL wśród innych chorób limfoproliferacyjnych. Komórki nowotworowe stanowią w nim zdecydowaną mniejszość, a główną masę nacieku tworzą komórki reaktywne i łącznotkankowy zrąb. Z tego względu pochodzenie i biologiczna charakterystyka komórek R-S i H przez wiele lat pozostawały niejasne. Ustalenie pochodzenia komórek R-S i H na podstawie cech immunofenotypowych nie było możliwe, gdyż charakteryzują się one powierzchniową koekspresją 83

ONKOLOGIA W PRAKTYCE KLINICZNEJ 2005, tom 1, nr 2 antygenów T-komórkowych, mieloidalnych, monocytoidalnych i markerów komórek dendrytycznych [2 6]. Po wprowadzeniu techniki mikromanipulacji i analizy molekularnej metodą łańcuchowej reakcji polimerazy kwasów nukleinowych izolowanych z pojedynczej komórki u większości badanych chorych z HL wykazano obecność klonalnego wzoru przegrupowania segmentów V, D i J łańcuchów ciężkich genów immunoglobulinowych (IgH), dowodzącego ich pochodzenia z limfocytów B [7]. Przegrupowane geny łańcucha IgH w komórkach R-S i H charakteryzują się licznymi mutacjami, do których dochodzi w ośrodkach rozmnażania grudek chłonnych [8 10]. Obserwacje te wskazują, że odpowiednikami komórek R-S i H w prawidłowej limfopoezie są limfocyty B ośrodków rozmnażania grudek chłonnych w trakcie hipermutacji somatycznej. Komórki R-S i H wykazują liczne odmienności fenotypowe w stosunku do typowych germinalnych limfocytów B. Jedną z najistotniejszych różnic jest brak ekspresji rearanżowanych genów immunoglobulinowych. Zjawisko to może wynikać z wprowadzanych w fazie hipermutacji somatycznej kodonów nonsensownych terminujących syntezę funkcjonalnego łańcucha białkowego lub z mutacji dotyczących promotorowych części genów dla łańcucha Ig [11]. Brak ekspresji genów immunoglobulinowych w komórkach R-S i H może również wynikać z zaburzeń dotyczących funkcjonowania ich aparatu transkrypcyjnego, spowodowanych brakiem czynników transkrypcyjnych BOB.1, Oct-2 i PU.1 [12 14]. Udokumentowanie limfoidalnego pochodzenia komórek R-S i H znalazło swoje odzwierciedlenie w nowej klasyfikacji chorób rozrostowych układu chłonnego Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization). W klasyfikacji tej zaproponowano nazwę chłoniak Hodgkina zamiast historycznej choroby Hodgkina lub ziarnicy złośliwej [15]. Etiologia W komórkach R-S i H u części chorych na HL wykazano obecność genomu wirusa Epsteina-Barra (EBV) oraz jego produktów białkowych występujących w jądrze (EBNA 1 6) i w błonie komórkowej (LMP1, LMP2A, LMP2B). LMP1 pełni istotną rolę w transformacji nowotworowej, natomiast LMP2A spotyka się w limfocytach pamięci immunologicznej osób zdrowych, które przebyły infekcję EBV. Jego obecność ma istotne implikacje kliniczne. Zainfekowane limfocyty nie są w naturalny sposób eliminowane z organizmu, a czas ich życia jest znacznie wydłużony.w efekcie u osób, które przebyły infekcję EBV, ryzyko zachorowania na HL jest 3-krotnie większe od przewidywanego dla populacji ogólnej [16, 17]. Słabiej poznane są mechanizmy etiopatogenetyczne HL, którego wystąpienie nie było poprzedzone wcześniejszym zakażeniem EBV. W tych przypadkach jednym z częściej identyfikowanych wirusów był herpeswirus HSV-6 i HSV-7, lecz jego genom występował najczęściej w komórkach towarzyszących, a nie w komórkach R-S i H [18, 19]. W jednym przypadku opisano obecność w komórkach R-S i H genomu wirusa odry [20]. Pewną rolę w etiopatogenezie HL mogą odgrywać również czynniki genetyczne. Badania korelacji zachorowań wśród rodzeństwa wskazują na znacznie częstsze występowanie HL u bliźniąt monozygotycznych niż dwuzygotycznych [21]. W przeciwieństwie do chłoniaków nieziarniczych, nie wykazano związku etiopatogenetycznego pomiędzy zachorowaniem na HL a stosowaniem długotrwałej immunosupresji czy promieniowania jonizującego lub oddziaływaniem karcynogenów fizycznych i chemicznych. Patogeneza Jednym z najbardziej charakterystycznych mechanizmów patogenetycznych komórek R-S i H jest niepoddająca się fizjologicznej regulacji, konstytutywna ekspresja czynnika transkrypcyjnego NFkB (nuclear factor kappa B). Badania transfekcyjne wskazują, że mechanizmy prowadzące do jego zwiększonej ekspresji są odpowiedzialne za pierwotną transformację nowotworową w przebiegu HL [22, 23]. Do najlepiej scharakteryzowanych mechanizmów odpowiedzialnych za to zjawisko jest zakażenie EBV. Interakcje wirusowych białek LMP1 i LMP2 z białkami adaptorowymi TRAF-1 i TRAF-2, (tumor necrosis factor receptor associated factor 1 i 2) prowadzą do aktywacji kinazy NIK (NFkB, inducing kinase) fosforylującej kinazę IKK1 (IkB kinase), która z kolei fosforyluje inhibitor IkB [24]. Fosforylacja inhibitora prowadzi do jego degradacji i uwolnienia aktywnego czynnika NFkB. Aktywna forma NFkB zostaje translokowana z cytoplazmy do jądra komórkowego, gdzie wiąże się z sekwencjami regulacyjnymi genów, które podlegają jego kontroli (tab. 1) [25 27]. W przypadkach HL niezwiązanych z EBV zwiększona aktywność czynnika transkrypcyjnego NFkB może wynikać z innych mechanizmów. Wykazano, że może być ona skutkiem mutacji dotyczących genu dla inhibitora IkB powodujących jego inaktywację [28 30]. Innym mechanizmem mogą być aberracje chromosomalne prowadzące do duplikacji fragmentu krótkiego ramienia chromosomu 2 (2p15 16) [31]. W obrębie tego regionu znajduje się locus onkogenu REL, kodującego podjednostkę czynnika transkrypcyjnego NFkB. Naddatki materiału genetycznego dotyczące tego regionu stwierdzono u 54% chorych z HL, a u pacjentów z podtypem NS u 88%. W tym regionie genomu (2p13) znajduje się również locus dla onkogenu BCL11, który w wyniku duplikacji 2p13 ulega koamplifikacji z onkogenem REL [32]. 84

Krzysztof Warzocha i wsp., Chłoniak Hodgkina Tabela 1. Geny ulegające zwiększonej ekspresji w komórkach Reed-Sternberga i Hodgkina pod wpływem czynnika transkrypcyjnego NFkB Table 1. NFkB related genes overexpressed in Reed-Sternberg and Hodgkin cells Gen Fizjologiczna funkcja Znaczenie patogenetyczne w HL Cykliny A, B1, D Promocja cyklu komórkowego z fazy G1 do S i G2 do M Proliferacja niezależna od czynników wzrostu CDK1, CDK2 i CDK6 Promocja cyklu komórkowego z fazy G1 do S i G2 do M Proliferacja niezależna od czynników wzrostu STAT 5, STAT 6 Czynniki transkrypcyjne regulujące wzrost komórek Nasilenie proliferacji komórkowej hematopoetycznych poprzez cykliny D i białka antyapoptotyczne Bcl-x L Białko hamujące uwalnianie cytochromu C Hamowanie apoptozy z mitochondrium i aktywację kaspazy 9 Al/Bfl-1 Białko hamujące uwalnianie cytochromu C Hamowanie apoptozy z mitochondrium i aktywację kaspazy 9 C-IAP2 Inhibitor kaspaz 3 i 9 Hamowanie apoptozy TRAF1 Białko adaptorowe biorące udział Hamowanie apoptozy w wewnątrzkomórkowym przekazywaniu sygnału z receptorów należących do nadrodziny TNF i IL1 IL-13 Cytokina Autokrynowy czynnik wzrostu dla komórek R-S i H TNF, LTa, IL-6 Cytokiny prozapalne Objawy ogólne, niedokrwistość GM-CSF Czynnik wzrostu kolonii granulocytarno-makrofagowych Leukocytoza, eozynofilia CX3CL1 Receptor chemokinowy Rekrutacja limfocytów T CCR7 Receptor chemokinowy Rozsiew do narządów limfatycznych MDC Chemokina Rekrutacja limfocytów Th2 CD86 Ligand dla CD28 i CTLA4 prezentowanych Anergia limfocytów T (?) przez limfocyty T ICAM-1 Białko adhezyjne Rekrutacja limfocytów T CD44 Białko adhezyjne Rozsiew do narządów limfatycznych W komórkach R-S i H istnieją także wtórne mechanizmy zwiększające aktywność czynnika transkrypcyjnego NFkB. Należy do nich aktywacja receptorów dla czynnika martwicy nowotworów (TNF, tumour necrosis factor) i limfotoksyny a (LTa) oraz błonowych białek receptorowych CD40 i CD30, których ekspresja jest typową cechą fenotypową komórek R-S i H. Aktywacja tych receptorów przez ligandy związane z błonami otaczających komórek nacieku ziarniczego lub aktywacja auto-/parakrynna prowadzi do aktywacji kinaz NIK, IKK. W efekcie dochodzi do fosforylacji i degradacji inhibitora IkB. Geny dla TNF, LTa i CD40 pozostają pod kontrolą czynnika transkrypcyjnego NFkB, więc mechanizm ten może prowadzić do zjawiska błędnego koła, podtrzymującego jego stale wysoką aktywność w komórkach R-S i H [33 35]. Bezpośrednim skutkiem zwiększonej aktywności czynnika transkrypcyjnego NFkB są zaburzenia metabolizmu komórkowego, będące skutkiem nadekspresji genów podlegających jego kontroli, w tym regulujących apoptozę i przebieg cyklu komórkowego (tab. 1). W badaniach immunohistochemicznych i mikromacierzy DNA wykazano zależną od czynnika transkrypcyjnego NFkB nadekspresję antyapoptotycznych białek Bcl-x L i A1/Bfl-1 oraz białka c-iap2 będącego inhibitorem kaspaz 3 i 9. Do zahamowania apoptozy prowadzi także nadekspresja białka adaptorowego TRAF1, biorącego udział w wewnątrzkomórkowym przekazywaniu sygnału z receptorów należących do nadrodziny TNF oraz z białka LMP1, kodowanego przez genom EBV [36]. Niemal stałą cechą komórek R-S i H jest nadekspresja białka c-flip, hamującego apoptozę wywoływaną przez Fas [37]. Do wzmożonej aktywności proliferacyjnej komórek R-S i H może natomiast prowadzić zwiększona ekspresja białek odpowiedzialnych za przebieg cyklu komórkowego, w tym cyklin (A, B1, E, D2, D3) oraz kinaz cykli- 85

ONKOLOGIA W PRAKTYCE KLINICZNEJ 2005, tom 1, nr 2 no-zależnych (CDK1, CDK2, CDK6) [38, 39]. Do wzmożonej aktywności proliferacyjnej komórek R-S i H może również prowadzić zależna od NFkB nadekspresja czynnika transkrypcyjnego grupy STAT (signal transducers and activators of transcription) [40] oraz autokrynna stymulacja komórek R-S i H przez IL-13 [41, 42]. Komórki R-S i H wykazują także zaburzenia w funkcjonowaniu nowotworowych białek supresorowych kompleksów p14 ARF -p53-p21 WAF1, p16 INK4a -Rb oraz p27 KIP. Jednak w przeciwieństwie do innych nowotworów zaburzenia polegają na czynnościowej inaktywacji powstałej na skutek zwiększonej ekspresji cyklin typu D, białka mdm2 i SKP2 [39]. Klasyfikacja histopatologiczna Do rozpoznania HL niezbędna jest histopatologiczna ocena preparatu z biopsji chirurgicznej węzła chłonnego lub innego zajętego narządu. Obecnie obowiązująca klasyfikacja WHO wprowadza podział na typowe postaci HL, do których należą: podtyp bogaty w limfocyty (LR, lymphocyte rich), ze stwardnieniem guzkowym (NS, nodular sclerosis), postać mieszanokomórkowa (MC, mixed cellularity) oraz ubogolimfocytarna (LD, lymphocyte depletion). Nieklasyczna postać HL obejmuje podtyp z przewagą limfocytów (NLP, nonclassical lymphocyte predominant) (tab. 2) [15]. Typowe postaci HL charakteryzują się obecnością komórek R-S o wspólnych cechach immunofenotypowych, do których należą obecność powierzchniowych antygenów CD30 i CD15 oraz brak antygenu CD20. Zazwyczaj nie wykazują one również obecności antygenów CD45 i śródbłonkowego antygenu błonowego (EMA, epithelial membrane antygen). Badania molekularne pozwalają na stosunkowo częste stwierdzenie obecności genomu EBV (20 70%). Postać NS jest najczęstsza u osób w wieku dojrzewania i młodych dorosłych, zmiany często lokalizują się w śródpiersiu [43]. Typ MC występuje zazwyczaj u osób dorosłych, stosunkowo często towarzyszy mu zajęcie węzłów chłonnych i narządów jamy brzusznej. Najbardziej wnikliwego diagnozowania wymaga typ LD, gdyż jest on trudny do zróżnicowania z chłoniakiem anaplastycznym wielkokomórkowym linii T. Ten typ HL jest najczęściej spotykany w krajach rozwijających się, występuje zazwyczaj u chorych w starszym wieku, może również towarzyszyć infekcji HIV. W chwili rozpoznania zmiany chorobowe są zwykle zaawansowane, poza limfadenopatią często stwierdza się zajęcie wątroby, śledziony i szpiku [44]. Postać LR występuje u nieco starszych chorych, ze szczytem zachorowań przypadającym na czwartą dekadę życia, głównie u mężczyzn (70%). W chwili rozpoznania obserwuje się zwykle wczesne stadia zaawansowania klinicznego [45]. Nieklasyczna postać HL stanowi około 4 5% wszystkich przypadków tego schorzenia i różni się od postaci typowych biologią. W podtypie NLP obecna jest ziarnina złożona z komórek odczynowych, wśród których znajdują się rozsiane, nieliczne i nietypowe komórki R-S, tak zwane komórki L & H (lymphocytic & histiocytic). Ze względu na wygląd przypominający prażoną kukurydzę nazywa się je popcorn cells. Komórki te wywodzą się z centroblastów ośrodków rozmnażania i charakteryzują się ekspresją powierzchniowych antygenów charakterystycznych dla limfocytów linii B (CD19, CD20, CD22, CD79a, łańcuch J i obecność transkryptów genów immunoglobulinowych w cytoplazmie) oraz CD45 i w około 50% EMA. Nie wykazują natomiast obecności charakterystycznych dla typowych postaci HL antygenów CD15 i CD30 [45 47] (tab. 3). Postać NLP występuje głównie u mężczyzn (ok. 70%), w chwili rozpo- Tabela 3. Różnice fenotypowe między klasycznymi i nieklasyczną postacią chłoniaka Hodgkina Table 3. Fenotypic differences between classical and nonclassical Hodgkin lymphoma Marker Postać klasyczna Postać nieklasyczna CD15 + CD30(Ki-1) + EMA + CD45 + CD20 + CD19 i CD22 Sporadycznie+ Zwykle + Genom EBV Zwykle + Zwykle Tabela 2. Klasyfikacja histopatologiczna chłoniaka Hodgkina według WHO Table 2. Histopathological classification of Hodgkin lymphoma according to WHO Klasyczna postać chłoniaka Hodgkina bogatolimfocytarny (LR, lymphocyte rich) ze stwardnieniem guzkowym (NS, nodular sclerosis) mieszanokomórkowy (MC, mixed cellularity) ubogolimfocytarny (LD, lymphocyte depleted) Nieklasyczna postać chłoniaka Hodgkina z przewagą limfocytów (NLP, non-classical lymphocyte predominant) 86

Krzysztof Warzocha i wsp., Chłoniak Hodgkina znania stwierdza się zazwyczaj wczesne stadia zaawansowania klinicznego choroby. Najczęstsze miejsca lokalizacji to węzły chłonne szyjne, pachwinowe i pachowe. Choroba cechuje się powolnym przebiegiem klinicznym i lepszym rokowaniem niż w postaciach typowych. W jej przebiegu nawroty zdarzają się stosunkowo często, ale dobrze odpowiadają na leczenie [48 50]. U niektórych pacjentów obserwowano transformację NLP w chłoniaka wielkokomórkowego linii B o rozlanym typie wzrostu, zwłaszcza w podtyp bogaty w limfocyty T/histiocyty (T cell/histiocyte-rich B cell lymphoma). Obserwowano również proces odwrotny, a także jednoczesne występowanie obu typów chłoniaka [51]. Czynniki rokownicze Obecnie dobór optymalnej metody leczenia chorego z HL opiera się w znacznym stopniu na ocenie czynników rokowniczych. Podstawowym parametrem jest stopień klinicznego zaawansowania choroby według klasyfikacji Ann Arbor (tab. 4) [52, 53]. Kolejnym parametrem jest duża masa miejscowo wzrastającego guza, tak zwanego bulky tumor. Definiuje się ją jako guz przekraczający w swym najmniejszym wymiarze 10 cm lub jako masywne zajęcie śródpiersia, to jest gdy wskaźnik szerokości śródpiersia do wymiaru poprzecznego klatki piersiowej przekracza 0,33. Duża masa guza zlokalizowana w śródpiersiu wiąże się z większą częstością nawrotów po radioterapii [54 58]. Parametrami laboratoryjnymi korelującymi z ogólną masą komórek nowotworowych są ponadto zwiększone aktywności dehydrogenazy mleczanowej, fosfatazy zasadowej, kinazy tymidylanowej oraz stężenia b 2 -mikroglobuliny [59 61]. Niekorzystnym czynnikiem prognostycznym dla przebiegu klinicznego HL jest pobudzenie układu immunologicznego towarzyszące chorobie nowotworowej. Klinicznym wykładnikiem tego stanu jest obecność objawów ogólnych choroby, w tym gorączki, potów nocnych i utraty masy ciała. Mechanizmami odpowiedzialnymi za ich wystąpienie są zwiększona produkcja i układowe uwalnianie prozapalnych cytokin przez komórki nowotworowe i odczynowe. Osoczowe stężenia TNF, LTa i interleukiny 6 korelują ze stopniem zaawansowania choroby i są uważane za główne mediatory reakcji zapalnej w przebiegu HL. Uczestniczą one również w powstawaniu innych zaburzeń mających znaczenie rokownicze, w tym: niedokrwistości, leukocytozy, limfopenii, eozynofilii, hipoalbuminemii i przyspieszenia OB. Utrzymywanie się objawów ogólnych choroby przyczynia się do postępującego pogarszania się stanu ogólnego pacjenta, parametru o istotnym znaczeniu rokowniczym dla HL [62, 63]. Istotnym czynnikiem rokowniczym w HL, niezależnym od biologicznej charakterystyki nowotworu, jest wiek Tabela 4. Stopień zaawansowania klinicznego chłoniaka Hodgkina według klasyfikacji Ann Arbor Table 4. Clinical staging of Hodgkin lymphoma according to Ann Arbor classification Stopień I/IE II/IIE III/IIIE IV Charakterystyka Zajęcie jednej grupy węzłów lub narządu chłonnego (I), lub jednego narządu pozalimfatycznego (IE) Zajęcie dwóch lub więcej grup węzłów lub narządów chłonnych po jednej stronie przepony (II), ewentualnie z dodatkowym zajęciem jednego narządu pozalimfatycznego po tej samej stronie przepony (IIE) Zajęcie grup węzłów lub narządów chłonnych po obu stronach przepony (III), czemu może towarzyszyć zajęcie jednego narządu pozalimfatycznego (IIIE) Rozsiane zajęcie kilku narządów pozalimfatycznych, z lub bez zajęcia węzłów i narządów chłonnych Dodatkowe oznaczenia: A: brak objawów ogólnych; B: obecność objawów ogólnych choroby, czyli gorączki (> 38 o C) trwającej bez uchwytnej przyczyny dłużej niż 2 tygodnie i/lub potów nocnych i/lub chudnięcia, czyli utraty co najmniej 10% masy ciała w czasie nie dłuższym niż 6 miesięcy; X: obecność bulky tumor chorego [64]. Zmniejszanie dawki cytostatyków oraz wydłużanie okresów pomiędzy kolejnymi cyklami chemioterapii u pacjentów w starszym wieku przyczynia się do częstszych nawrotów i szybszej progresji choroby [65]. Innym niekorzystnym czynnikiem rokowniczym dla HL, o nieznanym mechanizmie patogenetycznym, jest także płeć męska [66, 67]. Większość przedstawionych powyżej parametrów kliniczno- -laboratoryjnych stała się podstawą opracowania modeli prognostycznych HL, pozwalających na wybór optymalnego sposobu leczenia. U pacjentów we wcześniejszych stadiach choroby największe znaczenie przywiązuje się do masy guza, w tym znacznego powiększenia śródpiersia, oraz obecności objawów ogólnych choroby, wartości OB oraz liczby zajętych regionów limfatycznych [68 71]. Na podstawie wyników badań prowadzonych przez European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) możliwe stało się utworzenie systemu prognostycznego pozwalającego na wyodrębnienie grup o dobrym, pośrednim i złym rokowaniu (tab. 5) [72]. Takie podejście do czynników rokowniczych zmieniło definicję stopnia zaawansowania HL, która do niedawna opierała się jedynie na klasyfikacji Ann Arbor. Obecnie za wczesną postać choroby uznaje się stopień zaawansowania I lub II według Ann Arbor, bez objawów ogólnych i bez bulky tumor. Za postać zaawansowaną 87

ONKOLOGIA W PRAKTYCE KLINICZNEJ 2005, tom 1, nr 2 Tabela 5. Indeks rokowniczy dla wczesnej postaci chłoniaka Hodgkina według European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) Table 5. Prognostic Index for early Hodgkin lymphoma according to European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) Rokowanie Bardzo dobre Dobre Złe Czynniki klasyfikujące IA, Płeć żeńska, Wiek < 40 lat Typ LP lub NS Bez bulky tumor Wiek < 50 lat Zajęte < 4 grup węzłów Bez bulky tumor Bez objawów ogólnych i OB < 50 mm Hg lub OB < 30 mm Hg przy obecności objawów ogólnych Typ inny niż MC Wiek 50 lat Zajęte 4 grup węzłów Obecność bulky tumor Obecność objawów ogólnych i OB 30 mm Hg lub bez objawów ogólnych i OB 50 mm Hg Typ MC uznaje się HL w stopniu Ann Arbor I lub II z obecnością objawów ogólnych i/lub bulky tumor oraz każdą postać w stopniu III lub IV według Ann Arbor. W praktyce klinicznej zaawansowany HL nie obejmuje stopnia I według Ann Arbor, bowiem chorzy ci nie spełniają dodatkowych kryteriów jednoczesnego występowania objawów ogólnych i/lub bulky tumor. Obecność tych objawów jest wskazaniem do przeprowadzenia szczegółowej diagnostyki w celu wykluczenia bardziej zaawansowanej postaci choroby. W przeciwieństwie do wczesnej postaci HL ocena rokowania u chorych z zaawansowaną postacią HL opiera się na Międzynarodowym Indeksie Prognostycznym (IPS, International Prognostic Score) (tab. 6) [73]. Uwzględnia on 7 czynników rokowniczych, z których każdy niezależnie wiąże się z krótszym o około 8% czasem wolnym od progresji choroby i całkowitym czasem przeżycia pacjentów. Autorzy wyodrębnili na tej podstawie 2 grupy chorych, w tym niskiego (obecność 0 2 obciążających czynników rokowniczych) i wysokiego (> 2 obciążających czynników rokowniczych) ryzyka. Znaczenie rokownicze IPS zostało potwierdzone także u chorych z HL poddanych autologicznemu przeszczepowi krwiotwórczych komórek macierzystych (auto-sct) [73, 74]. Tabela 6. Międzynarodowy Indeks Prognostyczny dla zaawansowanej postaci chłoniaka Hodgkina Table 6. International Prognostic Score for the advanced Hodgkin lymphoma Czynniki ryzyka Wiek 45 lat Płeć męska Ann Arbor IV Liczba leukocytów > 15 G/L Limfopenia < 0,6 G/L lub 8% WBC Niedokrwistość Hgb < 10,5 G/dl Albuminy < 4 g/dl Grupy ryzyka Niskie ryzyko Wysokie ryzyko 0 2 z wyżej wymienionych czynników 3 7 z wyżej wymienionych czynników Leczenie wczesnej postaci chłoniaka Hodgkina Leczenie wczesnych postaci HL opierało się do niedawna przede wszystkim na radioterapii. Precyzyjna radioterapia zajętych okolic wymagała jednak uzupełnienia diagnostyki o chirurgiczną weryfikację jamy brzusznej, połączoną z usunięciem śledziony oraz pobraniem węzłów chłonnych i wycinków z wątroby. Takie postępowanie diagnostyczne, chociaż bardzo obciążające dla chorego, dostarczało istotnych informacji, które powodowały zmianę oceny stopnia zaawansowania choroby opartej wcześniej na ocenie klinicznej u 25 30% pacjentów [75 78]. Na podstawie szczegółowej diagnostyki radioterapia płaszczowa pozwoliła na uzyskanie 10-letniego przeżycia u blisko 90% pacjentów, a 20-letniego u 65% chorych [79]. Na początku lat 70. ubiegłego stulecia opracowano metodę leczenia pozwalającą na odstąpienie od diagnostycznego zabiegu chirurgicznego obarczonego ryzykiem powikłań. Stało się to możliwe po opublikowaniu wyników badania H2, przeprowadzonego przez EORTC. Włączonych do niego pacjentów poddawano zwiadowczej laparotomii, a następnie naświetlano w standardowy sposób lub otrzymywali oni radioterapię płaszczową poszerzoną o zlokalizowane poniżej przepony węzły okołoaortalne oraz śledzionę. Ostateczne wyniki nie wykazały wpływu laparotomii zwiadowczej na uzyskane efekty leczenia [80]. Potwierdzenie obserwacji, że postępowanie chirurgiczne może być zastąpione rozszerzoną radioterapią lub kojarzeniem jej z chemioterapią przyniosły również badania EORTC-H5 i EORTC-H6 [81]. W ramach jednego z kolejnych badań (EORTC-H7) sprawdzono możliwość odstąpienia zarówno od lapa- 88

Krzysztof Warzocha i wsp., Chłoniak Hodgkina rotomii, jak i chemioterapii u chorych z grupy niskiego ryzyka, niepoddanych wcześniejszej laparotomii. Decyzję o kwalifikacji do grupy niskiego ryzyka oparto na czynnikach prognostycznych opracowanych przez EORTC (tab. 5). Badanie zostało przerwane przedwcześnie ze względu na wysoki odsetek nawrotów wśród pacjentów leczonych wyłącznie radioterapią; 6-letnie przeżycie bez nawrotu choroby wynosiło zaledwie 68% [82]. Podobne wyniki przyniosło badanie Pressa i wsp., w ramach którego chorzy z nadprzeponową lokalizacją zmian byli losowo dobierani do grupy leczonej radioterapią (STLI, subtotal nodal irradiation) lub otrzymywali chemioterapię, a następnie poddawani byli STLI. W grupie, w której stosowano leczenie kombinowane, stwierdzono istotnie dłuższe przeżycie wolne od choroby [83]. Korzystny efekt kojarzenia chemio- i radioterapii wykazało także badanie EORTC-H1, w którym połączenie naświetlań i monoterapii winblastyną w istotny sposób wydłużyło przeżycie wolne od choroby. Wkrótce potem chemioterapię zaczęto rutynowo kojarzyć z radioterapią u pacjentów na wczesnym etapie zaawansowania, szczególnie przy obecności niekorzystnych czynników prognostycznych [84]. Początkowo był to schemat MOPP (mechloretamina, winkrystyna, prokarbazyna, prednizon), potem został on wyparty przez terapię hybrydową lub ABVD (adriamycyna, bleomycyna, winblastyna, dakarbazyna) [85]. Wykazano, że ten sposób postępowania przynosi bardzo dobre wyniki. Czteromiesięczne leczenie ABVD z następową radioterapią wiązało się z 5-letnim przeżyciem całkowitym i wolnym od choroby wynoszącym powyżej 95% [86, 87]. Niestety, długotrwałe obserwacje chorych leczonych w latach 60. i 70. ubiegłego wieku przyniosły alarmujące spostrzeżenia. Śmiertelność z powodu powikłań kardiologicznych, pulmonologicznych oraz wtórnych nowotworów litych, zwłaszcza raka sutka i płuca, po upływie 15 lat przewyższała śmiertelność z powodu HL [88 91]. Powyższe spostrzeżenia skłoniły do zastanowienia się nad alternatywną metodą leczenia wczesnych etapów choroby, w tym nad zastąpieniem szerokopolowej radioterapii naświetlaniem obejmującym pola ograniczone (IF, involved field). Pierwsze randomizowane badanie porównujące radioterapię szerokimi i ograniczonymi polami zostało zapoczątkowane przez ośrodek Stanford pod koniec lat 60. [92]. Od tego czasu przeprowadzono wiele randomizowanych prób analizujących możliwość ograniczenia naświetlanego pola u chorych otrzymujących wcześniej chemioterapię. Metaanalizę porównującą wyniki randomizowanych badań przeprowadzonych u 1974 pacjentów we wczesnym stopniu zaawansowania przeprowadzili Specht i wsp. Wykazali oni, że chemioterapia połączona z następowym zastosowaniem szerokopolowej radioterapii zmniejsza ryzyko nawrotu choroby po 10 latach z 43% do 31% w stosunku do następowej radioterapii ograniczonymi polami, co nie przekłada się jednak na znamienną statystycznie poprawę 10-letniego przeżycia całkowitego [93]. Inne wysiłki zmierzały do zastosowania schematów chemioterapii obarczonych minimalnym ryzykiem późnych powikłań. W badaniu HD7 przeprowadzonym przez GHSG (German Hodgkin Study Group) stwierdzono, że podobne wyniki jak podanie standardowych 4 cykli ABVD daje zastosowanie tylko 2 kursów z następową radioterapią pól nad- i podprzeponowych. Leczenie to okazało się skuteczniejsze i bezpieczniejsze niż subtotalna radioterapia węzłów chłonnych i śledziony [94]. Prowadzi się również badania nad możliwością zastąpienia ABVD poprzez mniej toksyczne schematy terapeutyczne, takie jak EBVP (epirubicyna, bleomycyna, winblastyna, prednizon), VMB (winblastyna, metotreksat, bleomycyna) czy TBV (tiotepa, bleomycyna, winblastyna) [95 97]. Obecnie w grupie chorych z wczesną postacią HL zaleca się podanie krótkotrwałej chemioterapii (2 4 kursów) według programu ABVD oraz radioterapii z ograniczonymi polami wydzielonymi w dawce 20 30 Gy. Nie ustalono dotąd, czy chemioterapia stosowana samodzielnie pozwala na skuteczną kontrolę choroby. Rutynowe łączenie radioterapii z chemioterapią budzi jednak wątpliwości u chorych, u których ryzyko rozsiewu procesu nowotworowego jest niewielkie. Należą do nich osoby z nieklasyczną postacią HL z przewagą limfocytów (NLP), w stopniu zaawansowania klinicznego IA na szyi lub w pachwinie [98]. U pacjentów spełniających powyższe kryteria wysoki odsetek długoletniego przeżycia wolnego od objawów choroby uzyskano po zastosowaniu wyłącznie radioterapii. Należy jednak podkreślić, że osoby spełniające powyższe kryteria stanowią bardzo nieliczną grupę chorych. Leczenie zaawansowanej postaci chłoniaka Hodgkina Poszukiwanie metod leczenia obarczonych najmniejszym ryzykiem odległych powikłań dotyczy przede wszystkim chorych z wczesną postacią HL. Postaci zaawansowane, czyli HL przebiegający z objawami ogólnymi i/lub bulky tumor oraz wszystkie postaci choroby w stopniu III lub IV według Ann Arbor, wymagają bardziej agresywnego postępowania. Pierwszym skutecznym i powszechnie stosowanym w leczeniu uogólnionej postaci HL był schemat MOPP. Choć w większości ośrodków odstąpiono od jego stosowania ze względu na odległą toksyczność, wyniki leczenia tym schematem pozostają nadal bardzo dobre. Odsetek całkowitych remisji wynosił 84%, a 66% le- 89

ONKOLOGIA W PRAKTYCE KLINICZNEJ 2005, tom 1, nr 2 czonych chorych przeżywało bez nawrotu choroby ponad 10 lat [99]. W późniejszych badaniach wykazano, że skuteczniejsze są schematy zawierające antracykliny, w tym ABVD czy też naprzemienny MOPP/ABVD [100]. Efektem prób zastąpienia ABVD mniej toksycznymi schematami terapeutycznymi (EBVP) był w tej grupie chorych krótszy czas przeżycia wolny od choroby [101]. Spośród chorych z zaawansowaną postacią ziarnicy około 20% należy do grupy wysokiego ryzyka według IPS (tab. 6). Odsetek 5-letniego przeżycia w tej grupie nie przekracza 50%, co powoduje, że chorzy ci wymagają szczególnie agresywnej chemioterapii. Interesującą opcją terapeutyczną dla tej grupy pacjentów, a w przyszłości być może dla większości osób z zaawansowaną postacią choroby, jest opracowany przez GHSG schemat BEACOPP (bleomycyna, etopozyd, adriblastyna, cyklofosfamid, winkrystyna, prokarbazyna, prednizon) oraz jego zintensyfikowana wersja eskalowany BEACOPP. Schemat powstał na podstawie COPP/ABVD z wyłączeniem winblastyny i dakarbazyny, ale dodatkowo zastosowano w nim etopozyd. W randomizowanym badaniu klinicznym, w ramach którego 1201 chorym podawano COPP/ABVD oraz standardowy lub intensyfikowany BEACOPP z następową radioterapią obszarów bulky tumor (> 5 cm), wykazano znamiennie wyższy odsetek remisji oraz przeżycie wolne od nawrotu choroby u osób leczonych ostatnim z wymienionych schematów. Pięcioletnie przeżycie wynosiło 83% wśród chorych leczonych COPP/ABVD, 88% po zastosowaniu BEACOPP oraz 91% po podaniu eskalowanego BEACOPP. Należy podkreślić znaczną toksyczność eskalowanego BEACOPP i szczególnie wysokie ryzyko wtórnych ostrych białaczek. Aktualne 5-letnie ryzyko wynosiło odpowiednio 0,4% dla COPP/ABVD, 0,6% dla BEACOPP oraz 2,5% dla eskalowanego BEACOPP [102]. Obecnie trwają badania porównujące skuteczność BEACOPP w porównaniu z ABVD w zaawansowanej postaci HL, w tym u chorych wysokiego ryzyka według IPS. U chorych z zaawansowanym HL o niekorzystnym rokowaniu zadowalające wyniki leczenia można uzyskać także za pomocą schematu Stanford V (mechloretamina, doksorubicyna, winblastyna, winkrystyna, bleomycyna, etopozyd, prednizon, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor]), skojarzonego z konsolidującą radioterapią na okolicę bulky tumor. Pięcioletnie przeżycie bez progresji choroby wyniosło 89%, a przeżycie całkowite dla mediany obserwacji 5,4 roku wyniosło 96%. Zaletą tej metody leczenia jest jej umiarkowana toksyczność, w tym zachowana zdolność do posiadania potomstwa u pacjentów obojga płci. Obecnie trwają randomizowane badania porównujące skuteczność Stanford V z ABVD. Zastosowanie radioterapii jako leczenia konsolidującego u chorych z zaawansowaną postacią HL jest źródłem wielu kontrowersji. W randomizowanym badaniu przeprowadzonym przez Southwest Oncology Group (SWOG) nie wykazano korzyści z dodatkowej radioterapii pierwotnie zajętych lokalizacji u chorych z całkowitą remisją po chemioterapii. Wyjątkiem byli pacjenci z pierwotnie dużą masą guza (> 5 cm) oraz z typem histopatologicznym NS. Różnice w przeżyciu wolnym od choroby nie przekładały się jednak na różnice w czasie całkowitego przeżycia chorych [103]. W podobnym badaniu przeprowadzonym przez EORTC chorzy w III i IV stopniu zaawansowania HL otrzymywali początkowo chemioterapię hybrydową MOPP-ABV, a następnie radioterapię pierwotnie zajętych grup węzłowych albo pozostawali jedynie pod obserwacją. Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy obiema grupami chorych, ale sugerowano, że korzyść z dodatkowej radioterapii mogą uzyskać pacjenci z niepełną remisją po chemioterapii [104]. Inne badania potwierdziły przydatność radioterapii u osób z wyjściową dużą masą guza oraz u tych osób, u których po chemioterapii pozostały aktywne ogniska HL [105 107]. Rutynowa radioterapia wszystkich pierwotnych lokalizacji ziarnicy poprawia wczesne wyniki leczenia, ale w dłuższej perspektywie czasowej wiąże się z wyższą śmiertelnością z powodu jej powikłań. W metaanalizie, którą opublikowali Loeffler i wsp., obejmującej 1740 pacjentów leczonych w ramach 14 różnych protokołów stwierdzono, że dołączenie radioterapii wpływa na lepszą miejscową kontrolę HL, wiąże się natomiast ze skróceniem całkowitego czasu przeżycia chorych [108]. Obecnie w grupie chorych z zaawansowaną postacią HL niskiego ryzyka (0 2 obciążających czynników rokowniczych wg IPS) zaleca się zastosowanie chemioterapii ABVD (4 6 kursów) i uzupełniającej radioterapii z ograniczonymi polami wydzielonymi (20 30 Gy). Radioterapia powinna obejmować okolice pierwotnej lokalizacji ziarnicy w stopniu I lub II według Ann Arbor, a w przypadku III lub IV okolice pierwotnie zajęte przez bulky tumor i/lub obszary aktywnych ognisk HL pozostałych po chemioterapii. Leczenie zaawansowanej postaci HL wysokiego ryzyka (> 2 obciążające czynniki rokownicze wg IPS) opiera się na podaniu 6 8 cykli chemioterapii, z konsolidującą radioterapią opisaną powyżej. Do czasu zakończenia randomizowanych badań klinicznych, porównujących ABVD z BEACOPP lub schematem Stanford V, wyboru określonego schematu chemioterapii powinno się dokonywać indywidualnie, przede wszystkim na podstawie doświadczeń ośrodka leczącego. 90

Krzysztof Warzocha i wsp., Chłoniak Hodgkina Autologiczne przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych Uzasadnieniem do stosowania wysokodawkowanej chemioterapii w leczeniu zaawansowanej postaci HL był przez długi czas wynik opublikowanego w 1993 roku badania British National Lymphoma Investigation (BNLI). Chorych dobierano losowo do grupy otrzymującej wysokodawkowaną chemioterapię według schematu BEAM (karmustyna, etopozyd, cytarabina i melfalan), połączoną z auto-sct, lub do grupy, w której stosowano ten sam zestaw lekowy w standardowych dawkach (mini-beam) bez auto-sct [109]. Znamiennie lepsze wyniki w przeżyciu wolnym od choroby stwierdzono w grupie otrzymującej duże dawki cytostatyków. Dłuższe przeżycie wolne od choroby nie przekładało się jednak na różnice w przeżyciu całkowitym. Należy dodać, że część pacjentów, u których doszło do nawrotu po leczeniu standardowym, leczono później chemioterapią w wysokich dawkach, co nie pozostawało bez wpływu na ostateczne wyniki. W 2002 roku opublikowano wynik drugiego, znacznie większego badania dotyczącego efektów wysokodawkowanej chemioterapii u chorych z HL, które objęło 161 pacjentów z nawrotową postacią choroby. Do analizy włączano osoby, które wykazywały wrażliwość na wcześniejszą chemioterapię w standardowych dawkach. Badanie wykazało istotną korzyść z leczenia wykorzystującego auto-sct w zakresie przeżycia wolnego od choroby. Powyższa obserwacja dotyczyła zarówno pacjentów z wczesnym, jak i późnym nawrotem choroby, jednak korzyści z wysokodawkowanej chemioterapii nie stwierdzano w kolejnych nawrotach choroby. Nie wykazano także wpływu leczenia chemioterapią w wysokich dawkach na całkowity czas przeżycia chorych. Należy jednak podkreślić, że podobnie jak w badaniu BNLI, 47% chorych z nawrotem po leczeniu standardowym poddano auto-sct. Celem jednego z ostatnich opublikowanych badań randomizowanych było wyjaśnienie potencjalnych korzyści auto-sct u chorych wysokiego ryzyka będących w częściowej lub całkowitej remisji po leczeniu konwencjonalnym. Stu sześćdziesięciu trzech chorych będących w całkowitej lub częściowej remisji po czterech cyklach ABVD otrzymało kolejne cykle chemioterapii lub chemioterapię w wysokich dawkach wspomaganą auto-sct. Po 48 miesiącach obserwacji nie stwierdzono żadnych różnic w przeżyciu wolnym od choroby [110]. O ile istnieją poważne dowody na skuteczność wysokich dawek chemioterapii w leczeniu nawrotowej postaci choroby, postępowanie w postaci pierwotnie opornej pozostawia pewne wątpliwości. Jak dotąd, nie przeprowadzono randomizowanych badań klinicznych rozstrzygających o przewadze określonej metody, a praktyka kliniczna opiera się na wynikach analiz retrospektywnych. Dane z rejestrów i podsumowań wieloośrodkowych badań mówią o stosunkowo dobrych wynikach wysokodawkowanej chemioterapii 5 lat przeżywa średnio 36 55% osób, z których 32 38% nie wykazuje objawów choroby [74, 111 113]. Z drugiej strony, według GHSG, tylko 34% pacjentów z pierwotnie oporną postacią choroby jest leczonych z wykorzystaniem auto-sct [111]. W tej sytuacji nie można wykluczyć, że pozytywne wyniki uzyskane u chorych poddanych auto-sct wynikają z preselekcji. Rozstrzygnięciu powyższych wątpliwości służyła retrospektywna analiza przeprowadzona przez Andre i wsp., która wykazała znamiennie dłuższe przeżycie bez choroby i tendencję do wydłużenia całkowitego czasu przeżycia chorych leczonych za pomocą auto-sct [114]. W podsumowaniu należy podkreślić, że obecnie nie ma wskazań do zastosowania auto-sct w I linii leczenia HL, a jedynie w okresie nawrotu choroby i pierwotnej oporności HL. Długotrwałe obserwacje dowodzą, że wysokodawkowana chemioterapia pozwala na uzyskanie 50 55-procentowego przeżycia 5-letniego, a 45 50% pacjentów nie wykazuje w tym czasie nawrotu choroby. Najczęściej wymienianymi czynnikami predykcyjnymi dla wyższej skuteczności auto-sct jest zachowana chemiowrażliwość HL w chwili przeszczepienia oraz mniejsza liczba cykli standardowej chemioterapii poprzedzającej transplantację [115, 116]. W ostatnim okresie obserwuje się również istotne zmniejszenie śmiertelności związanej z procedurą transplantacyjną, co wiąże się z wykorzystywaniem komórek krwiotwórczych pochodzących z krwi obwodowej oraz skuteczniejszym leczeniem wspomagającym [117]. Allogeniczne przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych Zastosowanie alloprzeszczepienia macierzystych komórek krwiotwórczych (allo-sct) w leczeniu HL jest naturalnie ograniczone dostępnością dawców, ale podstawowym czynnikiem ograniczającym jej przydatność jest wysoka śmiertelność okołoprzeszczepowa. Podsumowanie Międzynarodowego Rejestru Przeszczepiania Szpiku wykazało, że aż 35% chorych zmarło w wyniku toksyczności leczenia, prawdopodobieństwo 3-letniego przeżycia całkowitego wynosiło zaledwie 21%, a przeżycia bez choroby tylko 15% [118]. Podobne wyniki przyniosła analiza bazy danych Europejskiego Rejestru Przeszczepiania Krwi i Szpiku [119]. Przytoczone dane wskazują na brak korzyści wynikających z allo-sct w odniesieniu do przeżycia wolnego od choroby i całkowitego czasu przeżycia chorych [120]. 91

ONKOLOGIA W PRAKTYCE KLINICZNEJ 2005, tom 1, nr 2 Przeciwciała monoklonalne Stosunkowo nową metodą leczenia nieklasycznej postaci HL z przewagą limfocytów jest immunoterapia z wykorzystaniem przeciwciała monoklonalnego anty-cd20. Zastosowanie czterech podań przeciwciała w tygodniowych odstępach w monoterapii pozwoliło na uzyskanie aż 86 100% odpowiedzi, z czego prawie połowę stanowiły całkowite remisje. Przy średnim czasie obserwacji dłuższym niż 20 miesięcy u większości chorych nadal nie wykazywano nawrotu choroby [121, 122]. Mniej zaawansowane są prace nad przeciwciałami skierowanymi przeciwko innym antygenom spotykanym w klasycznych postaciach HL, w tym CD25 i CD30. Przeciwciała monoklonalne koniugowane, na przykład z łańcuchem A rycyny lub radioizotopami, lub bispecyficzne, na przykład skierowane jednocześnie przeciwko antygenowi CD30 i CD16, charakteryzują się wysoką skutecznością działania w badaniach in vitro i na modelach zwierzęcych. Próby kliniczne I i II fazy prowadzone u chorych z nawrotowym i lekoopornym HL wiązały się natomiast z częściową lub całkowitą odpowiedzią zaledwie u około 20% chorych. Ograniczeniem zastosowania mysich przeciwciał jest ksenoimmunizacja i pojawienie się w efekcie przeciwciał przeciwko immunoglobulinom mysim w surowicy leczonych chorych, co może wpływać na mniejszą skuteczność takiego postępowania. Zastosowanie przeciwciał humanizowanych pozwoli być może w przyszłości na osiągnięcie większej skuteczności tej metody leczenia [123 126]. Podsumowanie W ostatnich latach dokonał się istotny postęp w poznaniu mechanizmów ontogenetycznych i etiopatogenetycznych HL. Udokumentowano limfoidalne, B-komórkowe pochodzenie komórek R-S i H, a na podstawie różnic cytologicznych i immunofenotypowych wyróżniono typową i nieklasyczną postać choroby. Zidentyfikowano co najmniej dwie grupy czynników etiologicznych HL, w tym postaci zależne od zakażenia EBV i niepozostające z nim w związku przyczynowym. Wykazano, że podstawowym mechanizmem patogenetycznym w transformacji nowotworowej, bez względu na czynnik etiologiczny, jest zwiększona aktywność czynnika transkrypcyjnego NFkB prowadząca do zaburzeń apoptozy i cyklu komórkowego komórek R-S i H. Zwiększona aktywność czynnika transkrypcyjnego NFkB prowadzi także do zwiększonej produkcji i układowego uwalniania cytokin z komórek nowotworowych i odczynowych, które warunkują wystąpienie wielu parametrów kliniczno-laboratoryjnych mających istotne znaczenie rokownicze dla HL. Stały się one podstawą do opracowania modeli prognostycznych dla wczesnej i zaawansowanej postaci choroby, które pozwalają na optymalny wybór terapii zależnie od istniejącej sytuacji klinicznej. W grupie chorych z wczesną postacią HL zaleca się podanie 2 4 kursów chemioterapii według programu ABVD i konsolidującej radioterapii ograniczonej do obszarów pierwotnej lokalizacji choroby. W grupie chorych z zaawansowaną postacią HL niskiego ryzyka zaleca się podanie 4 6 kursów ABVD wraz z uzupełniającą radioterapią ograniczonymi polami wydzielonymi na obszary pierwotnej lokalizacji ziarnicy w stopniu I lub II według Ann Arbor, a w przypadku III lub IV na okolice pierwotnie zajęte przez bulky tumor i/lub obszary aktywnych ognisk ziarnicy pozostałych po chemioterapii. Leczenie zaawansowanej postaci HL wysokiego ryzyka opiera się na podaniu 6 8 cykli chemioterapii (ABVD, BEACOPP, Stanford V), z konsolidującą radioterapią opisaną powyżej. Wskazania do wysokodawkowanej chemioterapii wspomaganej auto-sct ogranicza się do nawrotów i pierwotnie opornych postaci choroby. Zastosowanie allo-sct i przeciwciał monoklonalnych w HL pozostaje wciąż na etapie wczesnych badań klinicznych. Piśmiennictwo 1. Cartwright R.A., Watkins G. Epidemiology of Hodgkin s disease: a review. Hematol. Oncol. 2004; 22: 11 26. 2. Stein H., Hummel M. Cellular origin and clonality of classic Hodgkin s lymphoma: immunophenotypic and molecular studies. Semin. Hematol. 1999; 36: 233 241. 3. Foss H.D., Anagnostopoulos I., Araujo I. i wsp. Anaplastic largecell lymphomas of T-cell and null-cell phenotype express cytotoxic molecules. Blood 1996; 88: 4005 4011. 4. Carbone A., Gloghini A., Gattei V. i wsp. Reed-Sternberg cells of classical Hodgkin s disease react with the plasma cell-specific monoclonal antibody B-B4 and express human syndecan-1. Blood 1997; 89: 3787 3794. 5. Pinkus G.S., Pinkus J.L., Langhoff E. i wsp. Fascin, a sensitive new marker for Reed-Sternberg cells of Hodgkin s disease. Evidence for a dendritic or B cell derivation? Am. J. Pathol. 1997; 150: 543 562. 6. van den Berg A., Visser L., Poppema S. High expression of the CC chemokine TARC in Reed-Sternberg cells. A possible explanation for the characteristic T-cell infiltrate in Hodgkin s lymphoma. Am. J. Pathol. 1999; 154: 1685 1691. 7. Küppers R., Rajewsky K. The origin of Hodgkin and Reed/Sternberg cells in Hodgkin s disease. Annu. Rev. Immunol. 1998; 16: 471 493. 8. Kuppers R., Rajewsky K., Zhao M. i wsp. Hodgkin disease: Hodgkin and Reed-Sternberg cells picked from histological sections show clonal immunoglobulin gene rearrangements and appear to be derived from B cells at various stages of development. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994; 91: 10962 10966. 9. Kanzler H., Hansmann M.L., Kapp U. i wsp. Molecular single cell analysis demonstrates the derivation of a peripheral blood derived cell line (L1236) from the Hodgkin/Reed-Sternberg cells of a Hodgkin s lymphoma patient. Blood 1996; 87: 3429 3436. 10. Kanzler H., Kuppers R., Hansmann M.L., Rajewsky K. Hodgkin and Reed Sternberg cells in Hodgkin s disease represent the outgrowth of a dominant tumor clone derived from (crippled) germinal center B cells. J. Exp. Med. 1996; 184: 1495 1505. 11. Jox A., Zander T., Kuppers R. i wsp. Somatic mutations within the untranslated regions of rearranged Ig genes in a case of classical Hodgkin s disease as a potential cause for the absence of Ig in the lymphoma cells. Blood 1999; 93: 3964 3972. 92

Krzysztof Warzocha i wsp., Chłoniak Hodgkina 12. Re D., Muschen M., Ahmadi T. i wsp. Oct-2 and Bob-1 deficiency in Hodgkin and Reed-Sternberg cells. Cancer Res. 2001; 61: 2080 2084. 13. Stein H., Marafioti T., Foss H.D. i wsp. Down-regulation of BOB.1/OBF. 1 and Oct2 in classical Hodgkin s disease but not in lymphocyte predominant Hodgkin s disease correlates with immunoglobulin transcription. Blood 2001; 97: 496 501. 14. Torlakovic E., Tierens A., Dang H.D. i wsp. The transcription factor PU.l, necessary for B-cell development is expressed in lymphocyte predominance, but not classical Hodgkin s disease. Am. J. Pathol. 2001; 159: 1807 1814. 15. Harris N.L., Jaffe E.S., Diebold J. i wsp. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee Meeting. J. Clin. Oncol. 1999; 17: 3835 3849. 16. Gutensohn N., Cole P. Epidemiology of Hodgkin s disease. Semin. Oncol 1980; 7: 92 102. 17. Hjalgrim H., Askling J., Sorensen P. i wsp. Risk of Hodgkin s disease and other cancers after infectious mononucleosis. J. Natl. Cancer Inst. 2000; 92: 1522 1528. 18. Jarrett R.F., Gledhill S., Qureshi F. i wsp. Identification of human herpesvirus 6-specific DNA sequences in two patients with non- Hodgkin s lymphoma. Leukemia 1988; 2: 496 502. 19. Secchiero P., Bonino L.D., Lusso P. i wsp. Human herpesvirus type 7 in Hodgkin s disease. Br. J. Haematol. 1998; 101: 492 499. 20. Benharroch D., Shemer-Avni Y., Levy A. i wsp. New candidate virus in association with Hodgkin s disease. Leuk. Lymphoma 2003; 44: 605 610. 21. Mack T.M., Cozen W., Shibata D.K. i wsp. Concordance for Hodgkin s disease in identical twins suggesting genetic susceptibility to the young-adult form of the disease. N. Eng. J. Med. 1995; 332: 413 418. 22. Bargou R.C., Leng C., Krappmann D. i wsp. High-level nuclear NFkB and Oct-2 is a common feature of cultured Hodgkin/Reed-sternberg cells. Blood 1996; 87: 4340 4347. 23. Bargou R.C., Emmerich D., Krappman D. Constitutive nuclear factor kb- Rel-A activation is required for proliferation and survival of Hodgkin disease tumor cells. J. Clin. Invest. 1997; 100: 2961 2969. 24. Zandi E., Rothwarf D.M., Delhase M. i wsp. The IkappaB kinase complex (IKK) contains two kinase subunits, IKKalpha and IKK- -beta, necessary for IkappaB phosphorylation and NF-kappaB activation. Cell 1997; 91: 243 252. 25. Regnier C.H., Song H.Y., Gao X. i wsp. Identification and characterization of an IkappaB kinase. Cell 1997; 90: 373 383. 26. DiDonato J.A., Hayakawa M., Rothwarf D.M. i wsp. A cytokine responsive IkappaB kinase that activates the transcription factor NF-kappaB. Nature 1997; 386: 548 555. 27. Mercurio F., Zhu H., Murray B.W. i wsp. IKK-1 and IKK-2: cytokine-activated IkappaB kinases essential for NF-kappaB activation. Science 1997; 278: 860 866. 28. Emmerich F., Meiser M., Hummel M. i wsp. Overexpression of I kappa B alpha without inhibition of NF-kappaB activity and mutations in the I kappa B alpha gene in Reed-Sternberg cells. Blood 1999; 94: 3129 3134. 29. Cabannes E., Khan G., Aillet F., Jarrett R.F., Hay R.T. Mutations in the IkBa gene in Hodgkin s disease suggest a tumour suppressor role for IkBa. Oncogene 1999; 18: 3063 3070. 30. Jungnickel B., Staratschek-Jox A., Bräuninger A. i wsp. Clonal deleterious mutations in the IkBa gene in the malignant cells in Hodgkin s lymphoma. J. Exp. Med. 1999; 191: 395 402. 31. Joos S., Menz C.K., Wrobel G. i wsp. Classical Hodgkin lymphoma is characterized by recurrent copy number gainsof the short arm of chromosome 2. Blood 2002; 99: 1381 1387. 32. Satterwhite E., Sonoki T., Willis T.G. i wsp. The BCL11 gene family: involvement of BCL11A in lymphoid malignancies. Blood 2001; 98: 3413 3420. 33. Carbone A., Gloghini A., Gruss H.J., Pinto A. CD40 ligand is constitutively expressed in a subset of T cell lymphomas and on the microenvironmental reactive T cells of follicular lymphomas and Hodgkin s disease. Am. J. Pathol. 1995; 147: 912 922. 34. Messineo C., Jamerson M.H., Hunter E. i wsp. Gene expression by single Reed-Sternberg cells: pathways of apoptosis and activation. Blood 1998; 91: 2443 2451. 35. Gruss H.J., Ulrich D., Dower S.K., Herrmann F., Brach M.A. Activation of Hodgkin cells via the CD30 receptor induces autocrine secretion of interleukin-6 engaging the NF-kappabeta transcription factor. Blood 1996; 87: 2443 2449. 36. Dürkop H., Foss H.D., Demel G., Klotzbach H., Hahn C., Stein H. Tumor necrosis factor receptor-associated factor 1 Is overexpressed in Reed-Sternberg cells of Hodgkin s disease and Epstein- Barr virus-transformed lymphoid cells. Blood 1999; 93: 617 623. 37. Thomas R.K., Kallenborn A., Wickenhauser C. Constitutive expression of c-flip in Hodgkin and Reed-Sternberg cells. Am. J. Pathol. 2002; 160: 1521 1528. 38. Garcia J.F., Camacho F.I., Morente M. i wsp. Hodgkin and Reed- Sternberg cells harbor alterations in the major tumor suppressor pathways and cell-cycle checkpoints: analyses using tissue microarrays. Blood 2003; 101: 681 689. 39. Hinz M., Löser P., Mathas S. Constitutive NF-kB maintains high expression of a characteristic gene network, including CD40, CD86, and a set of antiapoptotic genes in Hodgkin/Reed-Sternberg cells. Blood 2001; 97: 2798 2807. 40. Hinz M., Lemke P., Löser P. i wsp. Nuclear factor B-dependent gene expression profiling of Hodgkin s disease tumor cells, pathogenetic significance, and link to constitutive signal transducer and activator of transcription 5a activity. J. Exp. Med. 2002; 196: 605 617. 41. Skinnider B.F., Elis A.J., Gascoyne R.D. i wsp. Interleukin 13 and interleukin 13 receptor are frequently expressed by Hodgkin and Reed Sternberg cells of Hodgkin lymphoma. Blood 2001; 97: 250 255. 42. Kapp U., Yeh W.C., Patterson B. i wsp. Interleukin 13 is secreted by and stimulates the growth of Hodgkin and Reed-Sternberg cells. J. Exp. Med. 1999; 189: 1939 1946. 43. Ferry J., Linggood R., Convery K., Efird J., Eliseo O., Harris N. Hodgkin s disease, nodular sclerosis type: Implications of histologic subclassification. Cancer 1993; 71: 457 463. 44. Pelstring R., Zellmer R., Sulak L.E., Banks P., Clare N. Hodgkin s disease in association with human immunodeficiency virus infection. Cancer 1991; 67: 1865 1873. 45. Diehl V., Sextro M., Franklin J. i wsp. Clinical presentation, course, and prognostic factors in lymphocyte-predominant Hodgkin s disease and lymphocyte-rich classical Hodgkin s disease: report from the European Task Force on Lymphoma Project on Lymphocyte-Predominant Hodgkin s Disease. J. Clin. Oncol. 1999; 17: 776 783. 46. Braeuninger A., Kuppers R., Strickler J.G., Wacker H.H., Rajewsky K., Hansmann M.L. Hodgkin and Reed-Sternberg cells in lymphocyte predominant Hodgkin disease represent clonal populations of germinal center-derived tumor B cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997; 94: 9337 9342. 47. Marafioti T., Hummel M., Anagnostopoulos I. i wsp. Origin of nodular lymphocyte-predominant Hodgkin s disease from a clonal expansion of highly mutated germinal-center B cells. N. Engl. J. Med. 1997; 337: 453 458. 48. von Wasielewski R., Werner M., Fischer R. i wsp. Lymphocytepredominant Hodgkin s disease. An immunohistochemical analysis of 208 reviewed Hodgkin s disease cases from the German Hodgkin Study Group. Am. J. Pathol. 1997; 150: 793 803. 49. Bodis S., Kraus M.D., Pinkus G. i wsp. Clinical presentation and outcome in lymphocyte predominant Hodgkin s disease. J. Clin. Oncol. 1997; 9: 3060 3066. 50. Regula D.P., Hoppe R.T., Weiss L.M. Nodular and diffuse types of lymphocyte predominance Hodgkin s disease. N. Engl. J. Med. 1988; 318: 214 219. 51. Kruppers R., Schwering I., Brauninger A., Rajewski K., Hansman M.L. Biology of Hodgkin s lymphoma. Ann. Oncol. 2002; 13: 11 18. 52. Carbone P.P., Kaplan H.A., Musshoff K. i wsp. Report of the committee on Hodgkin s disease staging classification. Cancer Res. 1971; 21:1860 1861. 53. Lister T.A., Crowther D., Sutclife S.B. i wsp. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin s disease: Cotswolds meeting. J. Clin. Oncol. 1989; 11: 1630 1636. 54. Hoppe R.T., Coleman C.N., Cox R.S., Rosenberg S.A., Kaplan H.S. The management of stage I II Hodgkin s disease with irradiation alone or combined modality therapy: the Stanford experience. Blood 1982; 59: 455 465. 55. Mauch P., Tarbell N., Weinstein H. i wsp. Stage IA and IIA supradiaphragmatic Hodgkin s disease: prognostic factors in surgically staged patients treated with mantle and paraaortic irradiation. J. Clin. Oncol. 1988; 6: 1576 1583. 56. Specht L., Nordentoft A.M., Cold S., Clausen N.T., Nissen N.I. Tumor burden as the most important prognostic factor in early stage Hodgkin s disease. Relations to other prognostic factors and implications for choice of treatment. Cancer 1988; 61: 1719 1727. 93