RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1635820 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 09.06.2004 04766041.0 (13) T3 (51) Int. Cl. A61K31/407 A61P25/18 (2006.01) (2006.01) (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej 21.05.2008 Europejski Biuletyn Patentowy 2008/21 EP 1635820 B1 (54) Tytuł wynalazku: Asenapina do leczenia schizofrenii u pacjenta z nadwagą lub predyspozycją do nadwagi (30) Pierwszeństwo: EP20030101721 12.06.2003 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 22.03.2006 Europejski Biuletyn Patentowy 2006/12 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.10.2008 Wiadomości Urzędu Patentowego 10/2008 (73) Uprawniony z patentu: N.V. Organon, Oss, NL PL/EP 1635820 T3 (72) Twórca (y) wynalazku: TONNAER Jeroen A. D. M. N.V. Organon, Oss, NL (74) Pełnomocnik: Przedsiębiorstwo Rzeczników Patentowych Patpol Sp. z o.o. rzecz. pat. Kossowska Janina 02-770 Warszawa 130 skr. poczt. 37 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
[0001] Wynalazek dotyczy zastosowania asenapiny do wytwarzania leku do leczenia schizofrenii u pacjentów z nadwagą. [0002] Średnia liczba ludzi, która w ciągu swojego życia zostaje dotknięta schizofrenią, mieści się w zakresie około 0,5-1% (Goldber i in., Canadian J. of Psychiatry Vol. 47, str. 833-843; 2002). Choroba ta, gdy nie jest leczona, jest całkowicie wyniszczająca, jeśli chodzi o społeczne i ekonomiczne funkcjonowanie dotkniętej nią osoby. Na szczęście, w ciągu ostatnich 45 lat poczyniono znaczny postęp w jej leczeniu i uzyskano znaczną poprawę zachowań społecznych u wielu pacjentów. Wiąże się to ze stosowaniem skutecznych leków przeciwpsychotycznych, które spowodowały zasadniczą poprawę wyników leczenia. Wykazano, że w przypadku klasycznych środków przeciwpsychotycznych, takich jak chlorpromazyna, haloperidol, spiperon, itd., znaczenie ma blokada receptora dopaminowego, jako mechanizm działania dla uzyskania skutków przeciwpsychotycznych. Jednakże, z lekami tymi wiążą się niedogodności, które stały się wyzwaniem do pokonania przez nowe nowe środki. Tymi skutkami ubocznymi, określanymi wspólnie jako uboczne objawy pozapiramidalne (EPS), jest zespół parkinsonowski, akatyzja, dystonie oraz poważne, a czasami nieodwracalne, zakłócenia w kontrolowaniu mięśni, znane jako opóźniona dyskineza (TD). Starszy lek, klozapina, wykazała, że można uzyskać skutki przeciwpsychotyczne bez częstego wywoływania opisanych uprzednio skutków ubocznych. Doprowadziło to do klasy atypowych środków przeciwpsychotycznych, które są środkami tak skutecznymi jako leki przeciwpsychotyczne pierwszej generacji, ale o mniejszych tendencjach do wywoływania pozapiramidalnych skutków ubocznych i o szerszej skuteczności terapeutycznej. To ostatnie odnosi się do skuteczności przeciwko negatywnym objawom schizofrenii. Atypowe leki przeciwpsychotyczne można podzielić na trzy kategorie w oparciu o profile wiązania z receptorem i występujące skutki uboczne. Do kategorii tych należą (a) stosunkowo czyści antagoniści dopaminy (antagoniści D2, obejmujący sulpiryd i amisulpiryd), (b) antagoniści dopaminy(d2)-serotoniny(5-ht 2 )-norepinefryny (alfa 1) (risperidon, ziprazydon i sertindol) oraz (c) antagoniści wielu receptorów (klozapina, olanzapina i serokwel) (patrz Gerlach i Peacock, International Clinical Psychopharmacology 10 Suppl 3: 39-48, 1995; Tamminga i Lahti, International Clinical Psychopharmacology 11 Suppl 2: 73-76, 1996). Jednakże, te atypowe środki przeciwpsychotyczne powodują znaczny przyrost masy ciała, większy niż towarzyszący konwencjonalnym przeciwpsychotykom i o większym znaczeniu klinicznym. W indywidualnych przypadkach prowadzi to do złej współpracy ze strony pacjenta oraz do innych ubocznych skutków dla zdrowia. Największy przyrost masy ciała jest związany z klozapiną i olanzapiną, zaś najmniejszy z kwetiapiną i ziprazydonem. Risperidonowi towarzyszą umiarkowane zmiany w masie ciała, które nie są związane z dawką. Nawet przy równoważnej skuteczności atypowych środków przeciwpsychotycznych, profil przyrostu masy ciała jest uzasadnionym czynnikiem do rozważenia przy wyborze leczenia (Nasrallah, Psychoneuroendocrinology, Vol. 28, Supp. 1, str. 83-96, 2003; Homel, Casey i Allison, Schizophrenia Research, Vol 55(3), str. 277-284, 2002). Jest to tym bardziej istotne, ponieważ u pacjentów ze schizofrenią powszechnie obserwuje się otyłość. Według niektórych badań, średni indeks masy ciała (BMI) dla pacjentów ze schizofrenią jest znacznie wyższy niż dla pacjentów nie chorujących na schizofrenię (Homel, Casey i Allison, Schizophrenia Research, Vol 55(3), str. 277-284, 2002; Ananth i in., Expert Review of Neurotherapeuthics, Vol 3(1) str. 59-68, 2003). [0003] W opisie patentowym USA 2002/156067 ujawniono skojarzone stosowanie do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego inhibitora wychwytu zwrotnego norepinefryny i środka neuroleptycznego. 1
[0004] Sussman (J. Clin. Psychiatry, Vol. 62, Suppl 23, str. 5-12, 2001) ujawnia skutki w postaci przyrostu masy ciała związane z różnymi środkami przeciwpsychotycznymi. [0005] Russell i Mackell (CNS drugs. Nowa Zelandia, Vol. 15, str. 537-551, 2001) ujawniają, że atypowym środkom przeciwpsychotycznym towarzyszy przyrost masy ciała. [0006] Allison i in. (Am. J. Psychiatry, Vol. 155, str. 1686-1696, 1999) ujawniają wpływ wielu antypsychotyków na masę ciała. [0007] Bazire (Chemist and Druggist, Vol. 3, str. 17-20, 2002) ujawnia, że wiele środków przeciwpsychotycznych ma wpływ na przyrost masy ciała, co uważane jest za główny problem. [0008] Ponieważ nadwaga i otyłość są czynnikami ryzyka dla innych stanów chorobowych, takich jak cukrzyca i zaburzenia sercowo-naczyniowe, oczywista jest potrzeba ulepszonej terapii lekiem dla pacjentów ze schizofrenią i równocześnie z nadwagą. [0009] Stwierdzono obecnie, że leczenie takich pacjentów asenapiną jest bezpieczniejsze niż leczenie jakimkolwiek z większości innych środków przeciwpsychotycznych. [0010] Stosowane tu określenie leczenie odnosi się do środków lub zestawu środków stosowanych i/lub przepisanych przez lekarza w celu zwalczenia objawów lub konsekwencji choroby. Leczenie lekiem oznacza podawanie leku pacjentowi za pomocą znanych w technice dróg, bezpośrednio pacjentowi, lub pośrednio przez wypisanie recepty. Korzyści z ulepszonego leczenia można zaobserwować u poszczególnych pacjentów, na przykład, po przestawieniu na nową terapię z leczenia dowolnym innym środkiem przeciwpsychotycznym z przyrostem masy ciała jako skutkiem ubocznym u danego pacjenta. Korzyści można również zaobserwować jako efekt grupowy, a zatem nie można wykluczyć, że u niektórych pacjentów nadal występuje przyrost masy ciała, ale w porównaniu ze znanym leczeniem cała grupy zdecydowanie wykazuje mniejszy średni przyrost masy ciała. Z uwagi na korzystną własność asenapiny w odniesieniu do masy ciała, jednym z aspektów wynalazku jest leczenie anasepiną pacjenta ze schizofrenią, u którego występował efekt przyrostu masy ciała związany z innym środkiem przeciwpsychotycznym. W tym aspekcie wynalazku, pacjentem niekoniecznie jest pacjent z nadwagą. W innym aspekcie, potrzeba uniknięcia przyrostu masy ciała jako skutku leczenia lekiem jest związana ze szczególnym ryzykiem nadwagi u konkretnego pacjenta, na przykład, zwłaszcza z uwagi na obecność innych czynników ryzyka, na przykład cukrzycy lub choroby sercowonaczyniowej. Źródłem takich czynników ryzyka mogą być skłonności genetyczne lub nawyki zachowaniowe, takie jak palenie lub nagła abstynencja od palenia. A zatem, kolejny aspekt wynalazku dotyczy leczenia asenapiną pacjenta ze schizofrenią, którego należy chronić przed wzrostem masy ciała z uwagi na obecność czynników ryzyka choroby, w której czynnikiem ryzyka jest również nadwaga. Pacjentem z koniecznością unikania wzrostu masy ciała również nie musi być pacjent, u którego już występuje nadwaga. W jeszcze innym aspekcie, u pacjenta unika się przyrostu masy ciała z uwagi na obecność innych czynników, które jako takie zwiększają masę ciała, takich jak abstynencja od nikotyny związana z podjętą decyzją o porzuceniu nałogu palenia. [0011] Schizofrenia jest określana w dziedzinie psychiatrii jako choroba należąca do specyficznej kategorii diagnostycznej z charakterystycznymi zaburzeniami funkcji poznawczych. Diagnozę można postawić w oparciu o kryteria wymieniane w podręcznikach do psychiatrii, na przykład w Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, wydanie 4 (DSM-IV), opublikowane przez American Psychiatric Association, Washington, D.C. (1994). Środek przeciwpsychotyczny jest lekiem o aktywności terapeutycznej i u pacjenta ze schizofrenią lub innymi psychozami może mieć działanie lecznicze lub zapobiegawcze. W niniejszym opisie 2
nie czyni się znaczeniowej różnicy pomiędzy lekiem przeciwpsychotycznym, lekiem neuroleptycznym oraz lekiem przeciwko schizofrenii. W tej dziedzinie terminy te stosuje się wymiennie, aczkolwiek w ostatnich czasach zwykle unika się określenia neuroleptyk, ponieważ jest ono kojarzone z klasycznymi lekami powodującymi najsilniejsze parkinsonowskie skutki uboczne wynikające z nieskompensowanego hamowania neurotransmisji dopaminergicznej w mózgu. [0012] Lek można podawać pacjentowi dowolnym sposobem, którego celem jest spowodowanie, aby lek był dostępny dla receptorów pośredniczących w działaniu terapeutycznym w organizmie. Najpowszechniej znane są tabletki i kapsułki do przyjmowania doustnego. Dla asenapiny sformułowano preparat podjęzykowy, a zatem lek można podawać do jamy ustnej i jest on dostępny dla krążenia ogólnego. Patrz, na przykład WO95/23600. [0013] Określenia otyłość i nadwaga stosowane w tym kontekście dotyczą otyłości i nadwagi według oceny lekarza, a zatem ten termin jest stosowany tu zgodnie ze znaczeniem medycznym, a nie ze znaczeniem odnoszącym się do (nie)pożądanego wyglądu fizycznego człowieka. W celu uzyskania bardziej obiektywnych kryteriów dla nadwagi i otyłości w technice zdefiniowano pomiary ilościowe. Powszechnie stosowanym parametrem jest indeks masy ciała (BMI) określony wzorem G/L 2, w którym G oznacza ciężar ciała w kg, a L wysokość ciała w metrach. Akceptowalny BMI z medycznego punktu widzenia wynosi 25 kg/m 2. Wyższe wartości uważane są za nadwagę. Nadwaga jako czynnik ryzyka dla innych problemów zdrowotnych ma charakter proporcjonalny, to znaczy im wyższa nadwaga, tym większa jest szansa na wystąpienie innych chorób, takich jak cukrzyca i choroba sercowo-naczyniowa. Światowa Organizacja Zdrowia oraz NIH zdefiniowały określenie otyłość jako stan fizyczny charakteryzujący się BMI 30 kg/m 2. Należy zauważyć, że dla jasności określenie nadwaga obejmuje określenie otyłość, przy czym ta ostatnia jest bardziej poważną postacią nadwagi. Ponieważ wpływ nadwagi jest zależny od jej stopnia, do określenia niezdrowej nadwagi stosuje się inne limity niż wymieniona wartość 25 kg/m 2. W literaturze fachowej można znaleźć jako kryteria wyjściowe wartości 26 kg/m 2 i 27,3 kg/m 2 dla otyłości u kobiet i 28 i 27,8 kg/m 2 dla otyłości u mężczyzn. Innym konkretnym wykonaniem niniejszego wynalazku jest zastosowanie asenapiny w sposobach leczenia schizofrenii u pacjentów z nadwagą określoną obiektywnie BMI wybranym spośród 26, 26,5, 27, 27,3, 27,5, 28, 29, 30, 35 lub 40 dla mężczyzn, i/lub 26, 26,5, 27, 27,5, 27,8, 28, 29 30, 35 lub 40 dla kobiet. [0014] Asenapina odnosi się do związku zarejestrowanego pod tą nazwą przez WHO, którego nazwa chemiczna brzmi trans-5-chloro-2-metylo-2,3,3a,12b-tetrahydro-1h-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pirol. Na ogół jest ona dostępna w postaci soli, 1:1 maleinianu, a zatem nazwa asenapina może konkretnie odnosić się do maleinianu soli lub do zasady, albo do dowolnej soli lub hydratu zasady. W niniejszym opisie stosuje się to ostatnie i szersze znaczenie. Określenie to obejmuje również odrębne postaci enancjomeryczne trans- 5-chloro-2-metylo-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino-[4,5-c]pirolu, które w tym samym celu można stosować w czystej postaci. Jeśli wyraźnie nie zaznaczono inaczej, podane ilości asenapiny odnoszą się do zawartości zasady tej substancji. [0015] Asenapinę podaje się pacjentowi w terapeutycznie skutecznej ilości. Określenie terapeutycznie skuteczna ilość oznacza ilość, która jest zdolna do co najmniej częściowego zapobieżenia, odwrócenia, zmniejszenia, złagodzenia lub innego powstrzymania leczonej choroby psychotycznej. Ostateczna dawka, która przynosi ulgę pacjentowi, zależy między innymi od charakterystyki danego pacjenta, takiej jak ogólny 3
stan zdrowia i wiek. Terapeutycznie skuteczną ilość może określić specjalista w tej dziedzinie stosujący nie więcej niż rutynowe eksperymentowanie. [0016] Dawka dzienna stanowi ilość leku podawanego w ciągu 24 godzin w dowolnym preparacie farmaceutycznym. Dla preparatów o przedłużonym uwalnianiu okres przewidziany dla podania skutecznej dawki należy podzielić przez ilość dni i wówczas otrzymuje się wartość dla dawki dziennej leczenia. Asenapinę można skutecznie stosować dla kategorii pacjentów z nadwagą w dziennej dawce w zakresie 0,5 50 mg na pacjenta, przy czym dokładną ilość dobiera się w zależności od drogi podawania, żądanej siły działania, potrzeb danego pacjenta i tolerancji. Na dawkę dzienną może zwłaszcza wpływać masa ciała, ponieważ porcje leku mogą być przechowywane w tkance tłuszczowej, gdzie czasowo nie są dostępne dla receptorów uczestniczących w działaniu antyschizofrenicznym. Korzystny zakres dawki dziennej wynosi 5-20 mg. Dawkę dzienną korzystnie podaje się w postaci preparatu podjęzykowego lub dopoliczkowego w jednej lub więcej dawkach jednostkowych (patrz WO 95/23600) zawierających asenapinę w ilości w zakresie od 1-15 mg, a korzystnie 5 lub 10 mg. [0017] Jednym z aspektów wynalazku jest zastosowanie asenapiny do wytwarzania leku, który zawiera asenapinę i jest odpowiedni do leczenia pacjentów z nadwagą lub pacjentów, u których wystąpił przyrost masy ciała związany z innym środkiem przeciwpsychotycznym, albo pacjentów, których należy chronić przed przyrostem masy ciała w związku z obecnością czynników ryzyka choroby, w której nadwaga również stanowi czynnik ryzyka, bądź też w związku z występowaniem innych czynników zwiększających masę ciała. Przykład [0018] Skuteczność i bezpieczeństwo asenapiny (5 mg, dwa razy dziennie) u pacjentów z zaostrzonymi objawami choroby schizofrenicznej oceniano w randomizowanej, podwójnie ślepej 6-tygodniowej próbie z ustaloną dawką, w porównaniu z risperidonem (3 mg, dwa razy dziennie) i placebo. 42-dniowy okres leczenia składał się z 21-dniowej fazy hospitalizacji oraz 21-dniowej fazy leczenia ambulatoryjnego. [0019] Badanie prowadzono jako badanie wieloośrodkowe. Pacjentów do badania rekrutowano z 27 ośrodków i losowo przypisano do jednej z trzech badanych grup. [0020] Selekcję kandydatów do wprowadzenia do badania przeprowadzono natychmiast po uzyskaniu pisemnej zgody. Badający lub asystent określili, czy pacjent spełnia kryteria DSM-IV dla schizofrenii. W celu potwierdzenia czy pacjent spełnia warunki do losowego udziału w badaniu, w dniu 0, czyli na dzień przed podaniem pierwszej dawki leku, u każdego pacjenta ponownie oceniano stan zdrowia. Do badania wprowadzono łącznie 182 pacjentów, z których 180 podano: 59 asenapinę, 59 risperidon, zaś 62 otrzymywało placebo. [0021] Przy włączaniu do badania brano pod uwagę mężczyzn i kobiety nieciężarne w wieku 18 lat lub powyżej, doświadczających zaostrzonych objawów choroby schizofrenicznej zdiagnozowanych według kryteriów DSM IV, ze schizofrenią typu paranoidalnego [295,30], ze schizofrenią zdezorganizowaną [295,10], ze schizofrenią typu katatonicznego [295,20] lub typu niezróżnicowanego [295,50]. Pacjenci musieli mieć wartości PANSS co najmniej 60 w linii odniesienia. [0022] Asenapinę i placebo przygotowano jako nierozróżnialne tabletki podjęzykowe, zgodnie z WO 95/23600, przykład 1, z przystosowaniem ilości asenapiny w celu otrzymywania właściwych ilości w dawkach jednostkowych. [0023] Po okresie wypłukiwania wynoszącym 3-7 dni, pacjentów w badaniu podzielono losowo na trzy leczone grupy (asenapina, risperidon, placebo). Pacjenci przydzieleni losowo do grupy z asenapiną otrzymy- 4
wali lek testowy zgodnie z następującym schematem: 1 mg dwa razy dziennie dnia 1, 2 mg dwa razy dziennie dnia 2, 3 mg dwa razy dziennie dnia 3, 4 mg dwa razy dziennie dnia 4 oraz 5 mg dwa razy dziennie od dnia 5 do 42. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy z risperidonem otrzymywali lek testowy zgodnie z następującym schematem: 1 mg dwa razy dziennie dnia 1, 2 mg dwa razy dziennie dnia 2, 3 mg dwa razy dziennie od 3 dnia do 42. Pacjentom losowo przydzielonym do grupy z placebo przez cały okres leczenia dwa razy dziennie podawano placebo. Podczas okresu leczenia postępy leczenia oceniano co tydzień, z wyjątkiem oceny oznak sił witalnych u pacjentów hospitalizowanych, której dokonywano codziennie. [0024] Oprócz innych testów oceniano również skuteczność działania na objawy choroby, stosując skalę Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). Masę ciała mierzono w dniu selekcji oraz dnia 42 lub ostatniego dnia badania pacjentów. [0025] Dokonywano demograficznej i innej charakterystyki pacjentów i otrzymano opisowe dane statystyczne dla wieku, masy ciała i wzrostu w leczonej grupie i dane zbiorcze dla wszystkich leczonych grup. Podstawowe charakterystyki w leczonej grupie: wiek, ciężar ciała i wzrost Asenapina 5 mg (N=59) Risperidon 3 mg (N=59) Placebo (N=62) Łącznie (N=180) Wiek (lata) N 59 59 62 180 Średni 39 41 41,5 41 Maksymalny 70 61 68 70 Minimalny 21 22 22 21 Ciężar ciała N 57 58 58 173 (kg) Średni 84,40 82,25 84,15 83,60 Maksymalny 155,0 161,9 150,0 161,9 Minimalny 58,6 57,2 54,9 54,9 Wzrost (cm) N 57 57 59 173 Średni 173 170 173 172 Maksymalny 188 193 189 193 Minimalny 152 150 150 150 BMI* 28,20 28,46 28,12 28,26 *BMI obliczono na podstawie średnich wartości masy i wzrostu Wyniki [0026] Asenapina i risperidon są znacznie bardziej skuteczne niż placebo w zmniejszaniu objawów schizofrenii. Klinicznie istotny przyrost masy ciała (tj., wzrost 7% od wartości wyjściowej) odnotowano u 4% (N=2) pacjentów z asenapiną, u 17% (N=8) pacjentów leczonych risperidonem oraz u 2% (N=1) pacjentów, którym podawano placebo. 5
Tablica: Liczba pacjentów z klinicznie istotną zmianą masyciała od wartości podstawowej w leczonej grupie (wszyscy pacjenci w grupie leczonej) Asenapina 5 mg Risperidon 3 mg Placebo N n % N n % N n % Wzrost 46 2 4,3 47 8 17,0 54 1 1,9 7% Spadek 46 0 0,0 47 1 2,1 54 4 7,4 7% N jest całkowitą liczbą pacjentów z wynikami, a n jest liczbą pacjentów w kategorii [0027] Spośród wszystkich 147 pacjentów we wszystkich leczonych grupach, u których zapisywano wyjściową masę ciała i pod koniec badania, u 11 stwierdzono klinicznie istotny wzrost od wartości wyjściowej masy ciała, a 5 miało klinicznie istotny spadek w porównaniu z wyjściową masą ciała. Procent pacjentów z klinicznie istotnym przyrostem masy ciała od początkowej wartości był najwyższy w grupie z risperidonem (17%), niższy w grupie z asenapiną (4,3%), a najniższy w grupie z placebo (1,9%). U czterech pacjentów stwierdzono wzrost masy ciała powyżej 10% w stosunku do wartości wyjściowej: 1 pacjent z asenapiną, 2 pacjentów z risperidonem i 1 pacjent z placebo. [0028] Pod koniec badania w grupie z risperidonem odnotowano 1,9% wzrost masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej, w porównaniu z 0,5% wzrostem w grupie z asenapiną i 0,3% wzrostem w grupie z placebo. Wniosek końcowy [0029] Niska częstość klinicznie istotnego przyrostu masy ciała i minimalne inne skutki uboczne dowodzą, że asenapina ma korzystny profil korzyść-ryzyko. Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie środka przeciwpsychotycznego, asenapiny, do wytwarzania leku do leczenia schizofrenii u pacjenta, który jest wybrany z grupy obejmującej pacjentów z otyłością, pacjentów z BMI 25, pacjentów z przyrostem masy ciała jako skutkiem przyjmowania innego środka przeciwpsychotycznego, lub pacjentów chorujących na cukrzycę, choroby sercowo-naczyniowe, albo pacjentów z abstynencją od nikotyny. 2. Zastosowanie asenapiny według zastrz. 1, w którym pacjent jest pacjentem z otyłością. 3. Zastosowanie asenapiny według zastrz. 1, w którym pacjent jest pacjentem z BMI 25. 4. Zastosowanie asenapiny według zastrz. 1, w którym pacjent jest pacjentem z przyrostem masy ciała jako skutkiem przyjmowania innego środka przeciwpsychotycznego. 5. Zastosowanie asenapiny według zastrz. 1, w którym pacjent jest pacjentem chorującym na cukrzycę. 6. Zastosowanie asenapiny według zastrz. 1, w którym pacjent jest pacjentem z chorobą sercowonaczyniową. 6
7. Zastosowanie asenapiny według zastrz. 1, w którym pacjent jest pacjentem z abstynencją od nikotyny. 8. Zastosowanie asenapiny według zastrz. 1 albo 3, w którym nadwagę określa się BMI 27,8 dla mężczyzn i 27,3 dla kobiet. 9. Zastosowanie asenapiny według zastrz. 1-8, w którym lek jest przeznaczony do podawania pacjentowi drogą podjęzykową. 7