RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196951 (21) Numer zgłoszenia: 354841 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 05.03.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 05.03.1999, PCT/EP99/01449 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 14.09.2000, WO00/53157 PCT Gazette nr 37/00 (51) Int.Cl. A61K 9/12 (2006.01) A61K 9/72 (2006.01) (54) Proszek do stosowania w inhalatorze suchego proszku, cząsteczki nośnika i sposób wytwarzania nośnika (73) Uprawniony z patentu: CHIESI FARMACEUTICI S.P.A.,Parma,IT (43) Zgłoszenie ogłoszono: 23.02.2004 BUP 04/04 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 29.02.2008 WUP 02/08 (72) Twórca(y) wynalazku: Rossella Musa,Parma,IT Paolo Ventura,Parma,IT Paolo Chiesi,Parma,IT (74) Pełnomocnik: Leokadia Płotczyk, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. PL 196951 B1 (57) 1. Proszek do stosowania w inhalatorze suchego proszku, znamienny tym, że proszek obejmuje składnik czynny i cząsteczki nośnika którym jest laktoza, a cząsteczki nośnika są zmieszane z 0,05-0,5% stearynianu magnezu w stosunku do wagi nośnika, przy czym stearynian magnezu pokrywa cząsteczki nośnika tak, że kąt zwilżania wodą powlekanych cząstek nośnika jest większy niż 36. 13. Cząsteczki nośnika którym jest laktoza, do stosowania w proszku, znamienne tym, że cząsteczki nośnika są zmieszane z 0,1-0,5% wagowych cząsteczek stearynianu magnezu, przy czym środek smarujący pokrywa powierzchnię cząsteczek nośnika tak, że pokryte cząsteczki mają kąt zwilżania wodą większy niż 36. 14. Sposób wytwarzania nośnika którym jest laktoza, do farmaceutycznej kompozycji do inhalacji, znamienny tym, że w mieszalniku miesza się przez co najmniej 30 minut cząsteczki nośnika z 0,05-0,5% stearynianu magnezu w stosunku do wagi nośnika, dla pokrycia powierzchni cząsteczek nośnika stearynianem magnezu tak, że pokryte cząsteczki mają kąt zwilżania wodą większy niż 36.
2 PL 196 951 B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku są ulepszone proszkowe kompozycje farmaceutyczne do stosowania w inhalatorach suchego proszku. Ulepszenie jest związane z mechaniczną stabilnością, działaniem i bezpieczeństwem. Inhalację środkami przeciwastmatycznymi szeroko stosuje się w leczeniu odwracalnej niedrożności dróg oddechowych, zapaleniu i nadreaktywności. Obecnie najszerzej stosowanymi układami do terapii inhalacyjnej są ciśnieniowe inhalatory odmierzające dawkę (MDI) które wykorzystują propelent do wyrzucania kropelek zawierających farmaceutyczny produkt do układu oddechowego. Jednakże pomimo ich praktyczności i popularności, MDI mają pewne wady: i) większość dawki uwalnia ładunek w części ustnej gardła przez odkładanie i tylko mała część penetruje bezpośrednio niższe części płuc; ii) już mała część leku penetrująca drzewo oskrzelowe może być z kolei zredukowana przez słabą technikę inhalacji; iii) co także jest ważne, chlorofluorowęgle (CFC), takie jak freony zawarte jako propelenty w MDI, są niekorzystne z punktu widzenia środowiska, ponieważ mają udowodniony szkodliwy wpływ na ozonową warstwę atmosferyczną. Inhalatory suchego proszku (DPI) stanowią wartościową alternatywę dla MDI do podawania leków do dróg oddechowych. Głównymi zaletami DPI są: i) jako napędzane oddechem układy podawania, nie wymagają koordynacji działania, ponieważ uwalnianie leku zależy od własnej inhalacji pacjenta; ii) nie zawierają propelentów działających jako szkodliwe dla środowiska; iii) ilość osadzona przez odłożenie w części ustnej gardła jest mniejsza. DPI mogą się dzielić na dwa podstawowe typy: i) inhalatory pojedynczej dawki, do podawania pojedynczych podzielonych dawek związku czynnego; ii) wielodawkowe inhalatory suchego proszku (MDPI), napełnione ilościami środków czynnych dostatecznymi dla dłuższych cykli terapii. MDPI uważa się za dogodniejsze dla pacjenta niż DPI pojedynczej dawki, nie tylko dlatego, że zapewniają liczbę dawek dostateczną dla dłuższych cykli terapii, lecz także ze względu na łatwość ich stosowania i niekłopotliwość. Postacie dawki z suchym proszkiem są zwykle wytwarzane przez zmieszanie spoistego mikronizowanego leku z grubymi cząstkami nośnika, co daje uporządkowaną mieszaninę, w której mikronizowane cząstki czynne przywierają do powierzchni cząstek nośnika w urządzeniu inhalacyjnym. Materiał nośnikowy, najczęściej laktoza, czyni mikronizowany proszek mniej spoistym i polepsza jego zdolność do przepływu, ułatwiając manipulację proszkiem podczas procesu wytwarzania (nalewanie, napełnianie itp.). Podczas inhalacji, małe cząstki leku oddzielają się od powierzchni cząstek nośnika i penetrują niższe części płuc, podczas gdy większe cząstki nośnika odkładają się w części ustnej gardła. Redyspersja cząstek leku z powierzchni nośnika jest uważana za najbardziej krytyczny czynnik sterujący dostępnością leku dla płuc. Będzie to zależało od mechanicznej stabilności mieszanki proszkowej i sposobu, w jaki na nią wpływa charakterystyka adhezji pomiędzy lekiem i nośnikiem i zewnętrzne siły konieczne do zerwania niekowalencyjnych wiązań tworzonych pomiędzy przywierającymi cząstkami. Zbyt silne wiązania pomiędzy przywierającymi cząstkami mogą istotnie zapobiec separacji mikronizowanych cząstek leku z powierzchni cząstek nośnika. W szczególności, wydajność procesu redyspersji ściśle zależy od właściwości powierzchni nośnika, rzeczywistych rozmiarów cząstek leku i nośnika i stosunku leku do nośnika. W związku z tym proponowano różne podejścia do modulowania jednego lub wielu tych parametrów dla ułatwienia uwalniania cząstek leku z cząstek nośnika, a wobec tego zwiększenia procentu wdychanej frakcji. W stanie techniki jako rozwiązanie problemu technicznego proponowano także zastosowanie trzeciego składnika, z właściwościami smarującymi lub utrudniającymi przywieranie. Brytyjskie opisy patentowe Fisons'a GB 1242211 i GB 1381872 ujawniają proszki do inhalacji otrzymane przez proste zmieszanie leku o rozmiarach cząstek mniejszych niż 10 μm i grubego nośnika, którego rozmiary cząstek mieszczą się w dobrze zdefiniowanym zakresie. Ujawniono także, że mogą być one przydatne do powlekania powierzchni cząstek i/lub nośnika z farmaceutycznie
PL 196 951 B1 3 dopuszczalną substancją, taką jak kwas stearynowy lub polimery dla uzyskania przedłużonego uwalniania leku. Chiesi w publikacji WO A 87 05213 opisuje nośnik, obejmujący konglomerat stałego rozpuszczalnego w wodzie nośnika i środka smarującego, korzystnie 1% stearynianu magnezu, dla polepszania technologicznych właściwości proszku w taki sposób, aby zapobiec problemom z powtarzalnością spotykanym przy powtarzalnym stosowaniu urządzenia do inhalacji. Staniforth i in. (J. Pharm. Pharmacol. 34, 141-145, 1982) zauważyli, że stearynian magnezu może zmodyfikować adhezję kwasu salicylowego do sacharozy lecz ilość użyta (0,5-4,0%) destabilizuje mieszaninę do stopnia znaczącej segregacji. Kassem (London University Thesis, 1990) badał wpływ 1,5% wagowych stearynianu magnezu lub Aerosilu 200 (nazwa handlowa koloidalnego ditlenku krzemu) na deagregację proszków wytworzonych z siarczanu salbutamolu i laktozy. Chociaż wdychana frakcja wzrasta, gdy doda się stearynian magnezu, opisana ilość jest zbyt duża i redukuje mechaniczną stabilność mieszaniny przed użyciem. Ponadto, stearynian magnezu jest słabo rozpuszczalny w wodzie, i jego obecność w takich ilościach może wywołać niepokój co do potencjalnego podrażnienia lub toksyczności tej zaróbki, której część może być wdychana przez pacjenta wraz ze składnikiem czynnym. Według Stanifortha (WO 96/23485), podane wady można zwalczyć dodając fizjologicznie dopuszczalne/rozpuszczalne w wodzie dodatki z właściwościami utrudniającymi przywieranie, które nie powodując segregacji cząstek czynnych z powierzchni cząstek nośnika podczas wytwarzania suchego proszku i w urządzeniu podającym przed użyciem. W tym dokumencie substancja utrudniająca przywieranie, korzystnie 1-2% leucyny w postaci rozdrobnionej, sprzyja uwalnianiu cząstek czynnych nasycając wysokoenergetyczne miejsca cząstek nośnika. Chociaż ogólnie ujawniono, że stearynian magnezu, będąc silnie powierzchniowo czynnym, powinien być dodawany w szczególnie małych ilościach, zastosowanie takiej zaróbki jest zalecane. Stwierdzono obecnie, i to jest przedmiotem wynalazku, że środek smarujący, taki jak stearynian magnezu, można korzystnie i bezpiecznie stosować jako zaróbkę dla proszkowej kompozycji farmaceutycznej w ilości wagowej opartej na łącznej masie proszku mniejszej niż 0,5%; dla steroidów optymalna ilość dodatku okazała się wynosić 0,25%, podczas gdy dla zasady salbutamolu, okazała się wynosić 0,10%. W przeciwieństwie do opinii dotychczasowych (Peart i in. Pharm. Res. 14, S 142, 1997), 0,1% stearynianu magnezu wystarcza dla zwiększenia w znaczący sposób dawki drobnych cząstek, gdy zamiast siarczanu stosuje się zasadę salbutamolu. Wynalazek dostarcza także sposobu wytwarzania jednorodnego nośnika dla proszków do inhalacji niezależnie od skali wymieszania, który to sposób obejmuje etap powlekania możliwie jak największej powierzchni cząstek nośnika którym jest laktoza, małą ilością środka smarującego. Istotnie stwiedzono, że korzystne jest uzyskanie jak najwyższego stopnia powleczenia powierzchni cząstek nośnika środkiem smarującym dla zwiększenia uwalniania cząstek czynnych, a więc wdychanej frakcji. Według dotychczasowego stanu techniki wiadomo już było, że właściwości warstwotwórcze środków smarujących zależą od czasu mieszania i znacząco wpływają na cechy prasowalności proszków na tabletki, lecz o korzystnej zależności pomiędzy stopniem powlekania i wdychaną frakcją nigdy nie donoszono. Stwierdzono także, i jest to inny aspekt wynalazku, zastosowanie środków smarujących w takiej małej ilości nośnika powlekającego, jest dostateczne dla polepszania zdolności do przepływu proszku bez powodowania problemów z mechaniczną stabilnością przed zastosowaniem. Na koniec stwierdzono, że wprowadzenie stearynianu magnezu w takiej małej ilości jest bezpieczne i nie powoduje żadnych toksykologicznie powiązanych skutków po powtarzalnym podawaniu. Korzystnie nośnik według wynalazku wytwarza się przez zmieszanie cząstek nośnika i cząstek środka smarującego cząstki przez co najmniej 2 minuty w mieszalniku w taki sposób, że nie zachodzi znacząca zmiana rozmiarów cząstek nośnika. Korzystnie, nośnik miesza się przez co najmniej 30 minut stosując mieszalnik z wirującym korpusem z prędkością obrotową pomiędzy 5-100 obrotów na minutę lub mieszalnik z nieruchomym korpusem z prędkością mieszania łopatki lub mieszalnik wysokoobrotowy. Korzystniej, nośnik miesza się przez co najmniej dwie godziny w mieszalniku Turbula przy 16 obrotach na minutę. Korzystnie, cząstki nośnika i cząstki środka smarującego miesza się, aż stopień powleczenia powierzchni cząsteczkowej wynosi więcej niż 10% określonego jako pomiar kąta zwilżania wodą. Korzystnie, cząstki nośnika i cząstki środka smarującego ze stearynianu magnezu miesza się, aż kąt zwilżania wodą powlekanych cząstek nośnika wynosi więcej niż 36, co odpowiada ponad 15%
4 PL 196 951 B1 stopniowi powleczenia powierzchni cząsteczki; korzystniej, kąt zwilżania wodą powinien wynosić ponad 50, co odpowiada ponad 35% stopniowi powleczenia powierzchni cząsteczki. Korzystnie, cząstki nośnika są cząstkami monohydratu α-laktozy. Korzystnie, wszystkie cząstki nośnika mają rozmiary cząstek w zakresie 20-1000 μm, korzystniej w zakresie 90-150 μm. Korzystny środek smarujący jest dowolnego typu stearynianem magnezu, który może być krystaliczny lub bezpostaciowy; jego zastosowanie opisano w odmianach wynalazku poprzez przykłady, które nie ograniczają go w żaden sposób. Inne środki smarujące, takie jak kwas stearynowy, laurylosiarczan sodu, stearylofumaran sodu, alkohol stearylowy, monopalmitynian sacharozy i benzoesan sodu, mogą się okazać odpowiednie w zależności od typu nośnika i użytego leku. Korzystnie, co najmniej 50% wagowych cząstek środka smarującego ma rozmiary cząstek większe niż 4 μm. Korzystnie, co najmniej 60% cząstek środka smarującego ze stearynianu magnezu ma rozmiary cząstek większe niż 5 μm, przy polu powierzchni właściwej w zakresie 0,5-2,5 m 2 /g mierzonej urządzeniem Malvern. Stosunek nośnika i leku, który jest zmieszany będzie zależał od typu urządzenia inhalującego i żądanej dawki. Korzystnie, co najmniej 90% cząstek leku ma rozmiary cząstek mniejsze niż 10 μm, korzystnie mniejsze niż 6 μm. Leki obejmują takie produkty, które typowo podaje się przez inhalację do leczenia chorób dróg oddechowych, to jest agonisty β, takie jak salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina i ich sole, sterydy, takie jak dipropionian beclometasonu, flunisolid, budesonid i inne, takie jak bromek ipratropium. W ogólnym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest także proszkowa kompozycja farmaceutyczna do stosowania w inhalatorze suchego proszku, przy czym proszek obejmuje cząstki czynne i nośnik, gdzie powierzchnia cząstek nośnika niosącego cząstki czynne jest częściowo powlekana warstwą środka smarującego. P r z y k ł a d 1 Określanie odpowiedniej ilości stearynianu magnezu dodawanego do proszku 17,21-dipropionianu beclomethasone (BDP) do inhalacji Próbki nośnika wytworzono przez zmieszanie frakcji 90-150 μm monohydratu α-laktozy (Meggle D 30) z 0,1%, 0,25% lub 0,5% stearynianu magnezu przez kilka godzin w mieszalniku Turbula. Mieszaniny proszków z różnymi stężeniami BDP (100, 200 i 400 μg/dawkę) wytworzono przez zmieszanie nośnika i składnika czynnego przez 30 minut w mieszalniku Turbula przy 32 obrotach na minutę. Urządzenia wielodawkowe (Pulvinal ) napełnione mieszaninami testowano następnie stosując dwuetapowe urządzenie udarowe (TSI), Aparat A (BP 93, dodatek XVII C, A194). Dawkę drobnych cząstek oblicza się jako procent łącznej ilości leku dostarczonej z urządzenia (etap 1 + etap 2), która osiąga etap 2 TSI. Wyniki podsumowano w tabelach 1, 2 i 3 (standardowe odchylenia, S.D., podano w nawiasach). Nie uzyskano znaczącego wzrostu dawki drobnych cząstek przy zwiększaniu stężenia stearynianu magnezu powyżej 0,25%. Preparat (100 μg na dawkę) Stearynian Mg T a b e l a 1 Etap 2 Dostarczona dawka Dawka drobnych cząstek* (BDP %) BDP 1 0,10 26,7 (0,3) 22,5 (3,5) 99,7 (0,6) 21,9 (2,8) BDP 2 0,25 26,8 (0,1) 33,0 (5,6) 95,3 (0,6) 34,5 (6,2) Preparat (200 μg na dawkę) Stearynian Mg T a b e l a 2 Etap 2 Dostarczona dawka Dawka drobnych cząstek* (BDP %) 1 2 3 4 5 6 BDP 1 0 24,8 (0,4) 14,2 (5,7) 192 (14,0) 7,3 (2,6) BDP 2 0,10 26,6 (0,4) 20,3 (4,6) 215 (2,3) 9,5 (2,2)
PL 196 951 B1 5 cd. tabela 2 1 2 3 4 5 6 BDP 3 0,25 26,8 (0,6) 48,0 (8,5) 192 (7,9) 25,0 (3,7) BDP 4 0,50 26,7 (0,2) 32,3 (2,3) 193 (4,6) 16,7 (1,0) Preparat (400 μg na dawkę) Stearynian Mg T a b e l a 3 Etap 2 Dostarczona dawka Dawka drobnych cząstek* (BDP %) BDP 1 0 - - 355 (22,8) 7,3 (0,4) BDP 2 0,10 25,4 (0,3) 100 (11,0) 351 (4,5) 28,7 (3,4) BDP 3 0,25 25,1 (0,4) 142 (22,1) 375 (9,3) 37,9 (5,7) BDP 4 0,50 25,5 (0,3) 98 (44,7) 421 (18,4) 23,2 (10,3) P r z y k ł a d 2 Określanie odpowiedniej ilości stearynianu magnezu dodawanego do proszków zasady salbutamolu do inhalacji Próbki nośnika wytworzono jak podano w przykładzie 1. Proszkowe mieszaniny zawierające 200 μg/dawkę mikronizowanej zasady salbutamolu wytworzono przez zmieszanie nośnika i składnika czynnego przez 30 minut w mieszalniku Turbula przy 32 obrotach na minutę. Proszkowe mieszaniny wprowadzono do inhalatorów i testowano jak w przykładzie 1. Wyniki podsumowano w tabeli 4. 0,1% stearynianu magnezu wystarcza do zwiększenia w znaczący sposób (t = 10,47, p <0,001) dawki drobnych cząstek, gdy stosuje się zasadę salbutamolu zamiast siarczanu; nie otrzyma się wzrostu po zwiększeniu stężenia stearynianu magnezu powyżej tej wartości procentowej. Preparat (200 μg na dawkę) Stearynian Mg T a b e l a 4 Etap 2 Dostarczona dawka Dawka drobnych cząstek* (Salbutamol SALB 1 0 22,4 (0,4) 62,7 (5,3) 185 (5,1) 33,6 (2,9) SALB 2 0,1 26,8 (0,5) 71,3 (3,1) 171 (5,0) 41,8 (0,9) SALB 3 0,25 26,9 (0,2) 71,7 (6,1) 171 (1,7) 41,6 (3,2) SALB 4 0,5 26,5 (0,5) 68,7 (6,4) 172 (6,0) 39,9 (3,5) P r z y k ł a d 3 Określanie odpowiedniej ilości stearynianu magnezu dodawanego do proszków budesonidu do inhalacji Próbkę nośnika wytworzono przez zmieszanie frakcji 90-150 μm monohydratu α-laktozy (Meggle D 30) z 0,25% stearynianem magnezu przez dwie godziny w mieszalniku Turbula T100 przy 16 obrotach na minutę. Proszkowe mieszaniny zawierające 100 μg/dawkę mikronizowanego budesonide wytworzono przez zmieszanie nośnika i składnika czynnego przez 30 minut w mieszalniku Turbula przy 32 obrotach na minutę. Proszkowe mieszaniny wprowadzono do inhalatorów i testowano jak w przykładzie 1. Wyniki podsumowano w tabeli 5. 0,25% stearynianu magnezu znacząco zwiększa dawkę drobnych cząstek budesonidu (t = 8,8, p <0,001);
6 PL 196 951 B1 Preparat (100 μg na dawkę Stearynian Mg T a b e l a 5 Etap 2 Dostarczona dawka Dawka drobnych cząstek* (Budesonide BUD 1 0 22,0-80,0 21,4 (4,7) BUD 2 0,25 21,5-79,3 33,6 (2,6 'Średnie wartości otrzymane z trzech inhalatorów przez uruchomienie 5 porcji z każdego inhalatora. P r z y k ł a d 4 Wytwarzanie nośnika badanie warunków mieszania 40,528 kg (99,75% wagowych) frakcji 90-150 μm monohydratu α-laktozy i 0,102 kg (0,25% wagowych) stearynianu magnezu mieszano w mieszalniku Turbula T 100 przy 16 obrotach na minutę przez kilka godzin. Przy różnych czasach mieszania pobierano próbki i testowano na jednorodność rozłożenia stearynianu magnezu, rozmiarów cząstek, kąta zwilżania wodą i stopnia powleczenia powierzchni cząsteczkowej obliczonej zgodnie z Cassie i in. (Transactions of the Faraday Society 40; 546, 1944). Dla stwierdzenia ważności procesu wytworzono trzy wsady (40 kg) nośnika. Wyniki podano odpowiednio w tabelach 6 i 7. Jednorodny rozkład stearynianu magnezu osiągnięto już przy 60 minutach czasu mieszania (podano średnią wartość, x i współczynnik zmienności, CV%); nie zauważono znaczącej zmiany rozmiarów cząstek zarówno po rozpraszaniu światła Malvern jak i analizie sitowej Alpine. Zwiększając czas mieszania otrzymuje się wzrost stopnia powlekania. Trzy różne wsady dają porównywalne wyniki. Czas Rozmiary cząstek Alpine T a b e l a 6 Rozmiary cząstek Malvern Jednorodność stearynianu Mg Kąt zwilżania wodą Stopień powleczenia min % <80 μm % <90 μm % <80 μm % <90 μm x % CV % stopień % 10' - - - - - - 34 15 20' - - - - - 35 17 30' 1,5 4,8 0,7 2,7 0,228 6,8 36 17 60' 0,3 2,8 0,9 2,6 0,235 6,1 36 17 90' 0,6 3,8 1,0 2,9 0,244 3,7 37 18 120' 0,7 3,4 0,9 2,7 0,239 7,2 39 20 180' 0,8 4,2 0,8 2,6 0,246 2,9 46 29 240' 1,4 6,3 0,8 2,6 - - 48 32 300' 0,7 6,6 0,9 2,6 - - 50 34 360' 0,7 7,0 1,0 2,8 - - 51 36 420' 0,9 7,0 0,9 2,8 ~ - 51 36 480' 0,8 7,5 0,8 2,6 - - 51 36 Kąt zwilżania wodą monohydratu α-laktozy 12 Kąt zwilżania wodą stearynianu magnezu 118
PL 196 951 B1 7 Czas mieszania Rozkład rozmiarów cząstek (Alpine) T a b e l a 7 Rozkład rozmiarów cząstek (Malvern) Jednorodność rozkładu stearynianu magnezu % <80 μm % <90 μm % <80 μm % <90 μm x CV NOŚNIK 1 Kąt zwilżania wodą (stopnie) 10 min 34 20 min 37 30 min 1,5 4,8 0,9 2,7 0,228 6,8 36 60 min 0,3 2,8 0,9 2,6 0,235 6,1 36 90 min 0,6 3,8 1,0 2,9 0,244 3,7 37 120 min 0,7 3,4 0,9 2,7 0,239 7,2 39 NOŚNIK 2 10 min 32 20 min 36 30 min 38 60 min 0,9 7,2 1,0 3,1 0,19 9,6 38 90 min 40 120 min 1,5 8,1 1,1 3,3 0,231 10,4 42 NOŚNIK 3 10 min 32 20 min 31 30 min 33 60 min 0,8 6,9 2,0 4,5 0,237 7,3 38 90 min 42 120 min 0,8 7,3 1,8 4,2 0,229 3,8 42 P r z y k ł a d 6 Zależność pomiędzy różnymi czasami mieszania nośnika i dostarczanymi dawkami drobnych cząstek 40,528 kg (99,75% wagowych) frakcji 90-150 μm monohydratu α-laktozy i 0,102 kg (0,25% wagowych) stearynianu magnezu mieszano przez kilka godzin w mieszalniku Turbula T100 przy 16 obrotach na minutę. Przy różnych czasach mieszania, pobierano próbki 2 kg i mikronizowany BDP dodano do każdej próbki, tak że nominalna masa dostarczana przez inhalator Pulvinal zawierała 200 μg BDP. Proszkowe mieszaniny wprowadzano do inhalatorów i testowano jak podano w przykładzie 1. Wyniki podano w tabeli 8. Zwiększając czas mieszania otrzymuje się znaczący wzrost przy 420 minutach dawki drobnych cząstek (t = 5,2, p <0,001). T a b e l a 8 Preparat (BDP 200 μg/dawkę) BDP 1 BDP 2 BDP Czas mieszania (min) 60 120 420 27,8 (0,6) 28,1 (0,7) 28,2 (0,5) Dawka drobnych cząstek* 34,1 (81) 37,4 (4,7) 49,5 (7,8) Etap 2 63,1 (12,0) 63,5 (8,1) 102,6 (17,1) Dostarczona dawka 188,4 (21,1) 169,7 (7,1) 207,2 (9,0) *Średnie wartości otrzymane z trzech inhalatorów przez uruchomienie 5 porcji z każdego inhalatora.
8 PL 196 951 B1 P r z y k ł a d 7 Wytwarzanie nośnika porównanie pomiędzy różnymi mieszalnikami 40,528 kg (99,75% wagowych) frakcji 90-150 μm monohydratu α-laktozy i 0,102 kg (0,25% wagowych) stearynianu magnezu mieszano w mieszalniku łopatkowym Sigma przez 30 min (kąt zwilżania wodą 53 odpowiadający 38% powłoki cząsteczkowej). Mieszaniny proszkowe zawierające 200 μg/dawkę mikronizowanego BDP wytworzono przez zmieszanie nośnika i składnika czynnego przez 30 minut w mieszalniku Turbula przy 32 obrotach na minutę. Proszkowe mieszaniny wprowadzano do inhalatorów i testowano jak podano w przykładzie 1. Wyniki podsumowano w tabeli 9. Nie zauważono znaczącej różnicy w dawce drobnych cząstek w odniesieniu do proszku otrzymanego z nośnikiem wytworzonym stosując mieszalnik Turbula przy 16 obrotach na minutę przez 2 godziny. Preparat (200 μg na dawkę) T a b e l a 9 Etap 2 Dostarczona dawka Dawka drobnych cząstek (BDP %) Mieszalnik Turbula 25,7 (2,8) 96,2 (7,6) 167,5 (5,7) 57,4 (4,3) Mieszalnik łopatkowy Sigma 26,6 (2,3) 106,2 (11,2) 192,1 (7,0) 55,2 (6,0) P r z y k ł a d 8 Tendencja do segregacji preparatu mieszaniny proszkowej BDP zawierającej 0,25% stearynianu magnezu Składnik Skład BDP Pulvinalu (100, 200 i 400 μg/dawkę) Moc (μg/dawkę) 100 200 400 BDP 0,100 0,200 0,400 Monohydrat α-laktozy 25,832 25,735 25,536 Stearynian magnezu 0,067 0,064 0,064 Tendencję proszku do segregacji oceniono według Stanifortha i in. J. (Pharm. Pharmacol. 34, 700-706, 1982). Około 15 g proszku wprowadzono do małego plastikowego cylindra, 80 mm długości i 12 mm średnicy, zamkniętego na jednym końcu i ewentualnie rozszczepionego wzdłuż osi. Pozwoliło to na ocenę BDP i stearynianu magnezu na tym samym poziomie w tej samej masie mieszaniny luzem. Probówkę zamontowano w wibratorze (Derrinton VP4) i wibrowano przy 50 Hz z przyspieszeniem 2 g przez 10 minut. Probówkę umieszczono następnie w poziomie, podzielono i 15 próbek, każda około 50 mg, dokładnie odważonych, pobrano z całej długości. Próbki zanalizowano na BDP metodą HPLC i na stearynian magnezu metodą absorpcji atomowej. Doświadczenia prowadzono dwukrotnie. Wyniki podano w tabelach 10 i 11. Typowe wartości współczynnika zmienności (CV) próbek BDP wydobytych z mieszanki ocenione jako zadowalające wynoszą 5,0%. Po zastosowaniu zwiększonego obciążenia grawitacyjnego, próbki BDP wykazały CV, które waha się od 2,7% do 7,8%. Pomimo intensywnej wibracji, te różnice nie wzrosły znacząco i są zgodne z dobrym działaniem inhalatora, gdy ocenia się go w kategoriach jednorodności dawki. Próbki pobrane ze szczytu złoża są bardzo podobne do próbki z dna. W przypadku stearynianu magnezu, zmienność pomiędzy próbkami była nieco większa niż dla BDP wskutek niższego stężenia. Jednakże nie zaszła spójna zmiana w jednorodności rozkładu po wibracji i, jak dla BDP, zawartość próbki ze szczytu złoża nie była różna od próbki pobranej z dna. Można stwierdzić, że wykonana mieszanka jest bardzo trwała i nie zachodzi segregacja BDP i stearynianu magnezu.
PL 196 951 B1 9 Próbka Szczyt cylindra T a b e l a 10 Test leku (μg/mg) BDP 400 μg/dawkę BDP 200 μg/dawkę BDP 100 μg/dawkę 1 2 1 2 1 2 1 17,9 17,3 8,6 8,5 4,4 4,4 2 20,5 17,1 7,5 7,6 3,5 3,5 3 16,9 17,6 7,7 7,7 3,7 3,9 4 18, 0 16,9 7,7 7,8 3,8 3,9 5 17,0 17,0 7,5 9,0 4,1 4,2 6 17,2 17,1 7,6 7,8 3,9 3,8 7 17,4 17,6 7,4 8,1 3,7 3,8 8 17,2 17,1 7,6 7,7 4,2 3,8 9 16,8 17,3 7,7 7,6 4,5 3,9 10 16,9 16,5 8,3 8,0 3,6 3,8 11 16,9 18,9 7,8 8,0 4,4 4,0 12 21,1 18,1 7,9 7,9 3,9 3,9 13 17,3 17,5 7,8 7,3 3,9 4,2 14 19,4 17,1 7,7 7,7 4,2 4,1 15 18,0 19,1 7,8 8,0 4,4 3,9 Dno cylindra Średnia 17,9 17,5 7,8 7,9 4,0 3,9 SD 1,4 0,8 0,2 0,4 0,3 0,2 CV 7,6 4,3 2,7 5,0 7,8 4,7 T a b e l a 11 Test magnezu (μg/mg] Próbka BDP 400 μg/dawkę BDP 200 μg/dawkę BDP 100 μg/dawkę Szczyt cylindra 1 2 1 2 1 2 niewibrowane niewibrowane niewibrowane 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 0,115 0,124 0,101 0,101 0,092 0,125 0,082 0,076 0,103 2 0,116 0,122 0,103 0,105 0,091 0,121 0,105 0,073 0,150 3 0,114 0,123 0,107 0,108 0,093 0,125 0,096 0,091 0,104 4 0,113 0,119 0,109 0,100 0,093 0,118 0,107 0,085 0,101 5 0,114 0,126 0,110 0,115 0,089 0,135 0,094 0,083 0,110 6 0,108 0,108 0,107 0,103 0,100 0,208 0,098 0,080 0,109 7 0,111 0,113 0,110 0,111 0,096 0,107 0,104 0,114 0,109 8 0,118 0,108 0,108 0,107 0,096 0,101 0,102 0,076 0,102 9 0,107 0,104 0,106 0,106 0,094 0,102 0,099 0,082 0,103
10 PL 196 951 B1 cd. tabeli 11 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 10 0,113 0,119 0,107 0,094 0,097 0,101 0,104 0,081 0,109 11 0,114 0,120 0,109 0,091 0,094 0,096 0,090 0,086 0,105 12 0,116 0,117 0,105 0,083 0,093 0,098 0,100 0,084 0,107 13 0,112 0,101 0,103 0,114 0,077 0,100 0,092 0,079 0,104 14 0,115 0,104 0,107 0,081 0,095 0,097 0,091 0,072 0,107 15 0,106 0,097 0,102 0,080 0,076 0,100 0,086 0,085 0,103 Dno cylindra Średnia 0,113 0,114 0,106 0,100 0,092 0,116 0,097 0,083 0,109 SD 0,003 0,009 0,003 0,012 0,007 0,028 0,007 0,010 0,012 (CV%) 3,100 8,200 2,700 11,600 7,300 24,600 7,6000 12,000 10,900 P r z y k ł a d 9 Podawanie drobnych cząstek stearynianu magnezu Wsad proszku BDP 400 μg/porcję wytworzono przez zmieszanie leku i nośnika (laktoza/stearynian magnezu 99,75/0,25% wagowych) w warunkach przedstawionych w przykładzie 1. Urządzenia napełniono mieszaniną i podawanie drobnych cząstek stearynianu magnezu określono stosując aparat TSI. Wyniki podano w tabeli 12. T a b e l a 12 Łączny stearynian Mg Łączny stearynian Mg Łączny stearynian Mg etap 2 Średnia 26,40 0,259 68,00 19,0 S.D. 0,31 0,017 4,18 2,3 CV % 1,18 6,520 6,13 12,5 Uwzględniając niskie stężenie stearynianu magnezu w preparacie i ilość znalezioną w etapie 2 TSI, ilość wdychana będzie bardzo niska. Wykazano, że ta ilość jest bezpieczna po badaniach toksyczności na psach. Ponadto prowadzono próby ostrej i długotrwałej tolerancji dla oceny toksyczności stearynianu magnezu u ludzi. W tym ostatnim teście 18 zdrowych ochotników, włączonych w test krzyżowy losowy z podwójną ślepą próbą, otrzymało pojedynczą dawkę zawierającą 25,72 mg laktozy i 0,065 mg stearynianu magnezu przez inhalator Pulvinal. Wprowadzanie 0,25% stearynianu magnezu w proszkowy farmaceutyczny preparat okazało się bezpieczne. W długoterminowym losowym, kontrolowanym teście z równoległą grupą, bezpieczeństwo stearynianu magnezu jako nośnika porównano z bezpieczeństwem laktozy. 28 pacjentów z łagodną astmą traktowano przez 3 miesiące 400 μg BDP przy pomocy Pulvinal, zawierającego 0,065 mg stearynianu magnezu na dawkę, lub innego handlowego DPI, zawierającego 25,536 mg laktozy na dawkę. Biopsje oskrzeli i płukanie oskrzeli przeprowadzone na początku i przed końcem testu nie wykazały akumulacji magnezu w oskrzelach lub w pęcherzykach płucnych dla Pulvinal lub grupy kontrolnej. Zastrzeżenia patentowe 1. Proszek do stosowania w inhalatorze suchego proszku, znamienny tym, że proszek obejmuje składnik czynny i cząsteczki nośnika którym jest laktoza, a cząsteczki nośnika są zmieszane z 0,05-0,5% stearynianu magnezu w stosunku do wagi nośnika, przy czym stearynian magnezu pokrywa cząsteczki nośnika tak, że kąt zwilżania wodą powlekanych cząstek nośnika jest większy niż 36.
PL 196 951 B1 11 2. Proszek według zastrz. 1, znamienny tym, że stearynian magnezu pokrywa cząsteczki nośnika tak, że kąt zwilżania wodą powlekanych cząstek nośnika jest większy niż 50. 3. Proszek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że cząsteczki nośnika są powlekane przez 0,10 do 0,25% wagowych stearynianu magnezu. 4. Proszek według zastrz. 1, znamienny tym, że cząsteczki nośnika są utworzone z monohydratu α-laktozy. 5. Proszek według zastrz. 1-4, znamienny tym, że cząsteczki nośnika mają rozmiary mieszczące się pomiędzy 20 i 1000 μm. 6. Proszek według zastrz. 5, znamienny tym, że cząsteczki nośnika mają rozmiar mieszczący się między 90 i 150 μm. 7. Proszek według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że składnik aktywny ma rozmiar cząsteczek mniejszy niż 10 μm. 8. Proszek według zastrz. 7, znamienny tym, że składnik czynny obejmuje steryd. 9. Proszek według zastrz. 8, znamienny tym, że składnikiem czynnym jest dipropionian beclometasonu lub budesonidu oraz jego epimery lub flunisolid. 10. Proszek według zastrz. 7, znamienny tym, że składnik czynny obejmuje agonistę β 2. 11. Proszek według zastrz. 10, znamienny tym, że agonista β 2 jest wybrany spośród salbutamolu, formoterolu, salmeterolu, terbutaliny i ich soli. 12. Proszek według zastrz. 7, znamienny tym, że składnik czynny obejmuje bromek ipratropium. 13. Cząsteczki nośnika którym jest laktoza, do stosowania w proszku, znamienne tym, że cząsteczki nośnika są zmieszane z 0,1-0,5% wagowych cząsteczek stearynianu magnezu, przy czym środek smarujący pokrywa powierzchnię cząsteczek nośnika tak, że pokryte cząsteczki mają kąt zwilżania wodą większy niż 36. 14. Sposób wytwarzania nośnika którym jest laktoza, do farmaceutycznej kompozycji do inhalacji, znamienny tym, że w mieszalniku miesza się przez co najmniej 30 minut cząsteczki nośnika z 0,05-0,5% stearynianu magnezu w stosunku do wagi nośnika, dla pokrycia powierzchni cząsteczek nośnika stearynianem magnezu tak, że pokryte cząsteczki mają kąt zwilżania wodą większy niż 36. 15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że stosuje się mieszalnik wybrany z grupy obejmującej mieszalnik z wirującym korpusem lub mieszalnik z nieruchomym korpusem z wirującą mieszającą łopatką lub mieszalnik wysokoobrotowy. 16. Sposób według zastrz. 14 albo 15, znamienny tym, że cząsteczki nośnika ze środkiem smarującym miesza się przez co najmniej 60 minut. 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że mieszalnik jest mieszalnikiem Turbula obracającym się z prędkością 16 obrotów na minutę, a czas mieszania wynosi co najmniej 120 minut. 18. Sposób według zastrz. 14 albo 15, znamienny tym, że mieszalnik jest mieszalnikiem wysokoobrotowym a mieszanie prowadzi się przez okres co najmniej 30 minut. 19. Sposób według zastrz. 14 do 18, znamienny tym, że ilość stearynianu magnezu mieści się w zakresie 0,1-0,5% wagowych kompozycji.
12 PL 196 951 B1 Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.