Przewlekłe mikro i makroangiopatyczne powikłania cukrzycy Dr hab. n.med. Tomasz Klupa, Uniwersytet Jagielloński, Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych
Przewlekłe powikłania cukrzycy Powikłania naczyniowe Mikroangiopatia Makroangiopatia Neuropatia ze stopą cukrzycową Kardiomiopatia Pneumopatia Zmiany kości i stawów Zmiany skórne
Powikłania naczyniowe cukrzycy Mikroangiopatia Nefropatia Retinopatia Neuropatia ze stopą cukrzycową Makroangiopatia Choroba wieńcowa Udar mózgu Miażdżyca naczyń obwodowych
Ogólna patogeneza powikłań w cukrzycy Czynniki genetyczne Hiperglikemia Powtarzające się ostre zmiany metaboliczne Sumacyjny efekt czasu trwania choroby Patologia Cukrzycowa Kat. Klin. Chor. Metab. Uniwersytet Jagielloński Niezależne od cukrzycy Czynniki przyspieszające (hiperlipidemia, nadciśnienie, itp.)
Czynniki wpływające na rozwój późnych powikłań cukrzycy Genetyczne Predyspozycja do syntezy niepełnowartościowej błony podstawnej kłębka (nefropatia) Metaboliczne Hiperglikemia złe metaboliczne wyrównanie cukrzycy (poziomy >140 mg%, HbA1c >6.5%) aktywacja szlaku poliowego Immunologiczne Hormonalne Niedokrwienno-hipoksemiczne (neuropatia) Środowiskowe Palenie, dieta, nadciśnienie
AGE R AGE Makrofagii Rola końcowych produktów glikacji (AGE) Wewnątrzkomórkowa generacja wolnych rodników i stres oksydacyjny p21 ras / kinaza MAP aktywacja NF - kb ekspresja genów kontrolowanych przez NF - kb generacja cytokin prozapalnych IL-1a IL-6 TNF-a działanie prozakrzepowe czynnika tkankowego trombomoduliny wazokonstrykcja endoteliny zwiększona ekspresja molekuł adhezyjnych ( VCAM-1)
Nefropatia cukrzycowa
Na czym polega przewlekła choroba nerek Przewlekłą chorobę nerek (PChN) definiuje się jako uszkodzenie nerek lub jako obniżenie wartości filtracji kłebuszkowej (GFR) poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 przez co najmniej 3 miesiące z dowodami na uszkodzenie nerek lub bez takich dowodów, bez względu na przyczynę. A.S. Levey i in. Ann Intern Med. 2003; 139: 137 47.
* Dyslipidemię zdefiniowano jako hipertriglicerydemię u pacjentów płci męskiej 1. American Diabetes Association (ADA) [Amerykańskie Stowarzyszenie Diabetologiczne]. National Diabetes Fact Sheet [Ogólnokrajowa broszura o cukrzycy]; aktualizacja na 2011 r. http://www.diabetes.org/diabetesbasics/diabetes-statistics. Dostęp: 8 lutego 2011 r. 2. B.M.Y. Cheung i in. Am J Med 2009;122:443 53. 3. A. Mooradian. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2009:5;150 15. 4. W.B. Kannel. Am Heart J 1985:110;1100 7. Co najmniej 67% wszystkich chorych na cukrzycę typu 2 jest obarczonych ryzykiem upośledzenia czynności nerek Częstość występowania ryzyka upośledzenia czynności nerek Czynniki ryzyka upośledzenia czynności nerek Częstość występowania u chorych na cukrzycę typu 2 [%] 1 Nadciśnienie tętnicze 67 1 2 3 Zła kontrola glikemii Mikroalbuminuria 43 2 30 2 Zasięg ryzyka prawdopodobnie będzie przekraczał 67% wskutek niepełnego nakładania się czynników ryzyka 4 Dyslipidemia 24 * 3,4
UWAGA- leczenie hipoglikemizujące cukrzycowej choroby nerek szerokie spektrum pacjentów w bardzo różnym stanie
PChN a ryzyko zgonu z przyczyn sercowonaczyniowych Normoalbuminuria: 0,7% / rok Mikroalbuminuria: 3% / rok Makroalbuminuria: 3,5% / rok Podwyższone stężenie kreatyniny: 12,1% / rok Dializa: odsetek przeżycia przez 5 lat: 25 45% UKPDS 64; Kidney Int 2003; 63: 225 232. W. Kleophas. Diabetes Forum 2005; 8:25 28.
Podział i przebieg nefropatii cukrzycowej (wg Mogensena) Faza Czas trwania cukrzycy Obraz kliniczny Rokowanie I. Hiperfunkcja i przerost nerek Od początku choroby Zwiększenie filtracji (GFR) do 160 ml/min przepływu osocza (RPF), powiększenie nerek Możliwość cofnięcia II. Subkliniczna z początkiem zmian histologicznych 2-5 lat Zmiany struktury i funkcji błony podstawnej (pogrubienie, zmiana ładunku), powiększenie mezangium, brak mikroalbuminurii Możliwość częściowego cofnięcia III. Początkowa kliniczna nefropatia 5-10 (15) lat Mikroalbuminuria, obniżenie filtracji kłębkowej (ze 160 do 130 ml/min), Wzrost ciśnienia tętniczego krwi Możliwość zahamowania postępu
Podział i przebieg nefropatii cukrzycowej (wg Mogensena) Faza Czas trwania cukrzycy Obraz kliniczny Rokowanie IV. Jawna nefropatia 5-10 (15) lat Stały białkomocz Spadek filtracji kłębkowej i przepływu Wzrost ciśnienia Obrzęki, zaburzenia lipidowe Możliwość zwolnienia przebiegu V. powyżej Niewydolność 15 lat nerek Podwyższone stężenie kreatyniny. Nadciśnienie tętnicze Nieodwracalny, postępujący przebieg do terminalnej niewydolności nerek
Cukrzyca Hipoteza genetycznej podatności na powikłania naczyniowe HIPERGLIKEMIA lub inne czynniki metaboliczne Defekt genetyczny Nieprawidłowa przemiana proteoglikanu w błonie podstawnej (? nieprawidłowy enzym) Normalna przemiana proteoglikanu w błonie podstawnej (? prawidłowy enzym) Defekt biochemiczny Zmieniony ładunek selektywny błony podstawnej Angiopatia Obniżony poziom siarczanu heparanu Obniżony ładunek ujemy błony Przepuszczalność naczyń (albuminuria) Prawidłowy poziom siarczanu heparanu Prawidłowy ładunek ujemy błony Brak przepuszczalności naczyń (brak albuminurii)
Wskaźnik wydalania albumin z moczem stężenia kreatyniny w moczu Możliwy do oznaczenia w jednorazowych próbkach moczu Zakres prawidłowy Mikroalbuminuria Makroalbuminuria Zespół nerczycowy 30 300 20 200 mg/24h mg/min wydalanie albumin 1,9 2,8 2,8 4,0 mężczyźni kobiety Ogólny białkomocz 500 mg/24 godz. wskaźnik: albumina/kreatynina
Neuropatia cukrzycowa
Testy zmienności rytmu serca (ProSciCard) Test prawidłowy Test patologiczny 120 Test spoczynkowy - analiza czasowa HRV 120 Test głębokich oddechów 100 100 80 80 60 60 40 min 0 1 2 3 4 5 40 min 0 0,5 1 1,5 2 140 Test czynnej pionizacji 140 Test Valsalvy 120 120 100 100 80 80 60 60 sek 0 5 10 15 20 25 30 40 0 10 20 30 sek
Badania w kierunku polineuropatii obwodowej
Stopa cukrzycowa - definicja Stopa cukrzycowa Infekcja, owrzodzenie lub / i destrukcja głębokich tkanek w połączeniu z zaburzeniami neurologi-cznymi oraz chorobami naczyń obwodowych, w różnym stopniu zaawansowania, w kończynach dolnych poniżej kostki
Etiologia zespołu stopy cukrzycowej czynnik neuropatyczny (stopa cukrzycowa) - neuropatia ruchowa, czuciowa, autonomiczna - zaburzenia czucia bólu, dotyku, temperatury - specyficzny dla cukrzycy i neuropatii czynnik naczyniowy (stopa niedokrwienna) - niedokrwienie w zakresie małych i dużych naczyń - niespecyficzny dla cukrzycy ale w cukrzycy gorsze rokowanie czynnik mechaniczny - powtarzające się mikrourazy, spowodowane zbyt ciasnymi butami lub urazem cieplnym
Patogeneza owrzodzenia neuropatycznego Cukrzyca Neuropatia czuciowa Neuropatia ruchowa Neuropatia autonomiczna czucia bólu, T, propriocepcji zanik drobnych mięśni stopy osłabienie potliwości zmieniony tor przepływu krwi deformacje stopy sucha skóra poszerzenie żył ciepła stopa ciśnienie stopy modzel stopa wysokiego ryzyka owrzodzenie neuropatyczne powtarzające się mikrourazy (żle dobrane obuwie)
Stopa neuropatyczna: KK,, 47 lat, DM 1-10 lat 2002-07-09
Osteoartropatia Charcota
Retinopatia cukrzycowa
Obraz retinopatii proliferacyjnej
Choroba wieńcowa w cukrzycy
Choroba wieńcowa w cukrzycy Występuje u 75% chorych z cukrzycą 20-30% chorych z chorobą wieńcową ma cukrzycę w 50% stanowi przyczynę zgonów (2-3-krotnie zwiększa ryzyko zgonów u mężczyzn i 3-5-krotnie u kobiet) w 1 typie cukrzycy dotyczy głównie chorych z nefropatią
Specyfika przebiegu choroby wieńcowej w cukrzycy - zawał serca bezbólowa postać zawału serca często zawał powikłany niewydolnością krążenia, wstrząsem kardiogennym często ostre zaburzenia metaboliczne śmiertelność wczesna i późna w zawale 2-3 krotnie większa a u kobiet 6-krotnie
Przeżycie (%) 100 80 60 40 20 Bez cukrzycy, bez przebytego MI Z cukrzycą, bez przebytego MI Bez cukrzycy, z przebytym MI Z cukrzycą, z przebytym MI 0 0 1 2 3 4 8 5 6 7 Lata Krzywe Kaplan-Meiera prawdopodobieństwa zgonu z powodu choroby wieńcowej u 1059 pacjentów z cukrzycą typu 2 i u 1378 pacjentów bez cukrzycy zależnie od przebytego zawału serca (NEJM, 1998, 339, 229).
Reasons for Death in UKPDS Intensive Treatment Arm: 10-Year Follow-up Fatal MI or SD Cancer Other Fatal Stroke Renal Disease Accidents PVD Hypo- or Hyperglycemia N = 2729 231 120 74 43 16 UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853. 5 2 1 (%) (8.4%) (4.4%) (2.9%) (1.6%) (0.6%) (0.2%) (0.07%) (0.04%) 3.3% Renal 15% Other 24% Cancer 8.7% Stroke 2.5% Accidents, PVD, Hypo- and Hyperglycemia 47% MI or SD
Ostry zespół wieńcowy w cukrzycy czynniki rokownicze Niestabilne blaszki miażdżycowe Rozległe, rozsiane zmiany miażdżycowe ze zwapnieniami, często choroba trójnaczyniowa, zwężenie pnia Upośledzenie mikrokrążenia (mikroangiopatia, mikroembolizacja) Zaburzenia rezerwy rozkurczowej naczyń Stan prozakrzepowy Neuropatia układu autonomicznego sercowo-naczyniowego Metaboliczna kardiomiopatia cukrzycowa
Ostry zespół wieńcowy w cukrzycy czynniki rokownicze Insulinooporność Ostra hiperglikemia Dyslipidemia, otyłość Niewydolność nerek Obciążający wywiad: przebyty zawał serca, przebyty udar, przewlekła niewydolność serca
Najważniejsze czynniki ryzyka rozwoju makroangionaptii cukrzycowej Hiperglikemia Zaburzenia lipidowe Nadciśnienie tętnicze Nefropatia cukrzycowa
Pożądane wartości parametrów lipidowych stężenie cholesterolu całkowitego < 4,5 mmol/l (< 175 mg/dl); stężenie cholesterolu frakcji HDL > 1,0 mmol/l (> 40 mg/dl) u mężczyzn i > 1,3 mmol/l (> 50 mg/dl) u kobiet; stężenie triglicerydów < 1,7 mmol/l (< 150 mg/dl); stężenie cholesterolu frakcji LDL < 2,6 mmol/l < 100 mg/dl) [u chorych na cukrzycę i choroby układu krążenia stężenie cholesterolu frakcji LDL powinno wynosić < 70 mg/dl (< 1,9 mmol/l)]; stężenie cholesterolu nie HDL < 3,4 mmol/l (< 130 mg/dl).
Jak często kontrolować lipidy u pacjentów z T2DM jeśli stężenia lipidów znajdują się powyżej normy, zaleca się kontrolę ich wartości co 8 12 tygodni, od momentu rozpoczęcia terapii, aż do osiągnięcia zalecanych stężeń; kontrola co 2 lata u osób z małym ryzykiem rozwoju schorzeń układu sercowo-naczyniowego [stężenie cholesterolu frakcji LDL < 2,6 mmol/l (< 100 mg/dl), stężenie cholesterolu frakcji HDL > 1,0 mmol/l (> 40 mg/dl) u mężczyzn i > 1,3 mmol/l (> 50 mg/dl) u kobiet, stężenie triglicerydów < 1,7 mmol/l (< 150 mg/dl)].
Podsumowanie Mikro i makroangiopatia decydują o znacznie zwięszonej śmiertelności pacjentów z cukrzycą w stosunku do ich rówieśników bez cukrzycy bez tej choroby oraz o upośledzeniu jakości życia chorych z cukrzycą