Od prewencji do ablacji: nowoczesne leczenie migotania przedsionków - zmiany w stosunku do wcześniejszych wytycznych wg ESC, cz. I Nowoczesne leczenie pacjenta z migotaniem przedsionków to złożony proces. Wymaga on stratyfikacji ryzyka, podjęcia decyzji o rozpoczęciu prewencji farmakologicznej, wyborze strategii kontroli rytmu lub częstości pracy serca i rozważenia wskazań do leczenia zabiegowego. Poniższy artykuł przedstawia kluczowe elementy kompleksowej opieki nad chorym z migotaniem przedsionków w kontekście ostatnich wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Autorzy: Maciej Bartoszek, Łukasz Kołtowski I Katedra i Klinika Kardiologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Czym jest migotanie przedsionków? Migotaniem przedsionków (ang. atrial fibrillation, AF) nazywamy nieskoordynowane, chaotyczne skurcze przedsionków. AF stanowi najczęstsze zaburzenie rytmu serca u pacjentów po 65 roku życia. W Polsce częstość AF oceniana jest na 1,5-2% populacji ogólnej. Powstanie AF jest związane z mechanizmem mnogich fal nawrotnych (tzw. mikroreentry). Krążące fale powodują stałe pobudzenie części mięśniówki przedsionków (część mięśnia przedsionków pozostaje w stanie skurczu niezależnie od fazy cyklu serca). Oprócz fal nawrotnych, mogą istnieć zewnętrzne (ektopowe) źródła pobudzenia z: żyły płucnej, żyły głównej dolnej, więzadła Marshalla, tylnej ściany lewego przedsionka, grzebienia granicznego, zatoki wieńcowej. Dlaczego ta arytmia jest taka groźna? Migotanie przedsionków może doprowadzić do powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym: udaru mózgu (5-krotny wzrost ryzyka), zastoinowej niewydolności serca (3-krotny wzrost ryzyka), a w stosunku do populacji ogólnej prowadzi do 2-krotnego wzrostu śmiertelności. Badania przesiewowe w migotaniu przedsionków W celu zapobiegania udarom mózgu priorytetem jest wczesne rozpoznanie AF.[i] Na podstawie wyników badań u chorych z implantowanymi urządzeniami[ii] i danych z elektrokardiogramów (EKG) holterowskich[iii] stwierdzono, że nawet krótkie epizody ("nieme") AF zwiększają ryzyko udaru. W związku z tym zaleca się przeprowadzać badania przesiewowe w kierunku AF: palpacyjną ocenę pulsu i rejestrację EKG w celu potwierdzenia arytmii. [iv] [v] 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/10
Profilaktyka udaru mózgu, ocena ryzyka udaru (skala CHA 2 DS 2 -VASC) Skala CHA 2 DS 2 -VASC jest najnowszą i zalecaną obecnie skalą ryzyka dla chorych z AF. W porównaniu ze starą skalą CHADS 2 jest skuteczniejsza w identyfikacji chorych z AF niskiego ryzyka i chorych, u których prawdopodobieństwo wystąpienia udaru lub incydentu zakrzepowo-zatorowego jest wysokie. Z punktu widzenia lekarza praktyka najważniejsza jest identyfikacja pacjentów,,naprawdę" niskiego ryzyka, którzy nie wymagają żadnej terapii przeciwzakrzepowej: pacjent w wieku poniżej 65 roku z izolowanym AF. Ma to na celu chronić tych pacjentów przed niepotrzebnym przepisywaniem leków, których szkody wynikające z działań niepożądanych nie przewyższają korzyści związanych z redukcją ryzyka zakrzepowo-zatorowego. Warto podkreślić, że większość ekspertów jest zgodna, że skala CHADS 2 nie obejmuje wielu powszechnych czynników ryzyka udaru,[vi] [vii] w tym choroby naczyń będącej niezależnym czynnikiem ryzyka udaru w AF.[iii] [iv] [viii] [ix] [x] Ponadto skala CHADS 2 nie uwzględnia faktu, że ryzyko udaru jest podwyższone również powyżej 65. roku życia i jest jeszcze wyższe powyżej 75. roku życia.[xi] U wielu pacjentów zaklasyfikowanych jako chorzy,,małego ryzyka" przy użyciu skali CHADS 2 (wynik = 0) częstość udarów wynosi 1,5% przez rok[xii] - np. pacjent w 65-74 roku życia - stąd wynik 0 w skali CHADS 2 nie identyfikuje chorych,,naprawdę niskiego ryzyka".[xiii] Wytyczne ESC z 2010 roku dotyczące postępowania w AF [1] rekomendują ocenę opartą na skali CHA 2 DS 2 -VASC. Przypomnijmy na jej akronim składają się następujące czynniki ryzyka: C- zastoinowa niewydolność serca/niewydolność lewej komory, H- nadciśnienie tętnicze, A- wiek >= 75 lat (2 punkty), D- cukrzyca, S- udar (2 punkty), V- choroby naczyń, A- wiek 65-74 lat i Sc- płeć żeńska. Leczenia przeciwzakrzepowego nie zaleca się u chorych z AF (niezależnie od płci) w wieku poniżej 65 lat i z tzw.,,izolowanym AF" (czyli naprawdę niskiego ryzyka), ponieważ u tych pacjentów bezwzględna częstość udaru jest bardzo niska. Litera,,C" w skrócie CHA 2 DS 2 -VASC odnosi się do skurczowej dysfunkcji mięśnia sercowego umiarkowanego i dużego stopnia lub pacjentów z ostatnio rozpoznaną zdekompensowaną niewydolnością serca wymagającą hospitalizacji. Płeć żeńska niezależnie podwyższa całkowite ryzyko udaru. Kobiety, u których płeć jest jedynym czynnikiem ryzyka (CHA 2 DS 2 -VASC = 1), nie wymagają antykoagulacji. Choroby tarczycy (lub nadczynność tarczycy) nie zostały uznane za niezależny czynnik ryzyka udaru w analizie wieloczynnikowej. Wartość skali CHA 2 DS 2 -VASC potwierdzono w licznych badaniach kohortowych. W porównaniu do skali CHADS 2 lepiej identyfikuje pacjentów z AF,,naprawdę niskiego ryzyka" oraz wyodrębnia chorych, u których dojdzie do udaru lub zakrzepicy. Wśród pacjentów z wynikiem 0 w skali CHADS2 częstość zdarzeń niepożądanych w skali roku waha się w zakresie: od 0,84% 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/10
(CHA 2 DS 2 -VASC= 0), 1,75% (CHA 2 DS 2 -VASC= 1), 2,69% (CHA 2 DS 2 -VASC= 2) do 3,2% (CHA 2 DS 2 -VASC= 3). Ponadto, skala CHA 2 DS 2 -VASC szczegółowo analizuje ryzyko udaru u pacjentów,,niskiego ryzyka" po ablacji. Pacjenci z AF i ciężką niewydolnością nerek stanowią grupę wysokiego ryzyka udaru, zgonu, zdarzeń wieńcowych i poważnych powikłań krwotocznych. Tej grupy chorych nie zbadano w wystarczający sposób i często wyłączano ją z badań klinicznych. Istnieje prawdopodobieństwo, że funkcja nerek nie pozostanie stabilna w przypadku terapii lekowej, zwłaszcza u chorych w podeszłym wieku z licznymi chorobami współistniejącymi. Zapobieganie udarom poprzez terapię antagonistami witaminy K jest skuteczne, jeśli indywidualny średni czas z INR w zakresie terapeutycznym (TTR) jest wysoki i wynosi np. ponad 70%. Stąd przy zastosowaniu antagonistów witaminy K należy skupić się na kontroli wskaźnika INR i osiągnięciu wysokiego odsetka TTR. Ocena ryzyka powikłań krwotocznych (skala HAS- BLED) Profilaktyka choroby zakrzepowo-zatorowej powinna być wdrożona na podstawie zbalansowania ryzyka udaru wobec ryzyka powikłań krwotocznych, głównie krwawienia śródczaszkowego (ICH). Dostępne skale oceny ryzyka powikłań krwotocznych, które zweryfikowano na podstawie badań u chorych z AF to: HEMORR 2 HAGES, HAS-BLED oraz ATRIA. Wytyczne ESC z 2010 roku, EHRA oraz wytyczne Kanadyjskiego Towarzystwa Sercowo-Naczyniowego preferują i zalecają stosowanie prostej skali HAS-BLED, która ma wyższą wartość predykcyjną niż ATRIA. Na czynniki ryzyka rozważane w skali HAS- BLED można aktywnie wpłynąć w celu ich zminimalizowania. Skala HAS-BLED została zweryfikowana w kilku niezależnych badaniach kohortowych i dobrze koreluje z 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/10
ryzykiem krwawień śródczaszkowych (ICH). U wszystkich pacjentów z AF zalecana jest ocena ryzyka powikłań krwotocznych za pomocą skali HAS-BLED. Powodem do stosowania skali HAS-BLED jest umożliwienie klinicystom oceny ryzyka powikłań krwotocznych w trakcie leczenia przeciwkrzepliwego. U chorych z wynikiem >= 3 - wysokie ryzyka krwawienia - szczególnie ważne jest podjęcie próby wyeliminowania potencjalnie odwracalnych czynników, takich jak: niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID), niestabilne INR itp. Ostatnio zweryfikowano praktyczną wartość skali CHA 2 DS 2 -VASC i HAS-BLED przy podejmowaniu decyzji o profilaktyce zakrzepowo-zatorowej w AF niezwiązanym z wadą zastawkową. U pacjentów z wysoką punktacją w skali HAS-BLED korzyść kliniczna z zastosowania warfaryny i obniżenie ryzyka udaru istotnie przewyższała nieznaczny wzrost ryzyka dużych krwawień. Podobne wyniki uzyskano przez Friberga i wsp. Wyjątkiem, w którym ryzyko powikłań krwotocznych przewyższało korzyści terapii przeciwzakrzepowej, były osoby z bardzo niskim ryzykiem udaru niedokrwiennego (w skali CHA2DS2-VASC= 0) oraz umiarkowanym lub wysokim ryzykiem powikłań krwotocznych. Leczenie przeciwzakrzepowe Nowe doustne leki przeciwzakrzepowe Do grupy nowych doustnych leków przeciwzakrzepowych zalicza się: doustne bezpośrednie inhibitory trombiny (np. dabigatran) oraz doustne bezpośrednie inhibitory czynnika Xa (np. riwaroksaban, apiksaban i niedawno zarejestrowany edoskaban). Leki te blokują aktywność pojedynczego etapu krzepnięcia. Eteksylat dabigatranu (bezpośredni inhibitor trombiny) Badanie RE-LY porównywało eteksylat dabigatranu (dwie dawki 110 mg i 150 mg) z warfaryną (w dawce utrzymującej INR w przedziale 2,0-3,0). Punktem końcowym, oceniającym skuteczność 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/10
leczenia, była częstość udarów i zatorów obwodowych. Dawka 150 mg dabigatranu okazała się skuteczniejsza od warfaryny przy braku istotnych różnic w częstości dużych krwawień. Dawka 110 mg okazała podobną skuteczność jak warfaryna, ale z 20% niższym ryzykiem dużych krwawień. Częstość udarów krwotocznych i ICH była mniejsza przy zastosowaniu obu dawek dabigatranu, przy wyższym odsetku krwawień z przewodu pokarmowego przy dawce 150 mg. Przy dawce 150 mg zmniejszyła się istotnie częstość udarów niedokrwiennych, śmiertelność całkowita oraz śmiertelność naczyniowa. Uprzednie stosowanie antagonistów witaminy K nie wpływało na korzyści lub bezpieczeństwo podawania dabigatranu. Odnotowano nieistotny wzrost (o 28%) częstości zawałów serca (MI) po zastosowaniu dabigatranu. Metaanaliza 7 badań z zastosowaniem dabigatranu (AF, zakrzepica żylna itp.) wykazała istotny 33% wzrost częstości MI, ale 11% zmniejszenie śmiertelności ogólnej przy porównaniu dabigatranu z warfaryną. Doniesienia te mogą wskazywać na wyższy efekt protekcyjny warfaryny w zapobieganiu zawałom. Dabigatran został zatwierdzony zarówno przez agencję Food and Drug Administration (FDA), jak i European Medicines Agency (EMA) do prewencji udarów i zatorów obwodowych. Riwaroksaban (bezpośredni inhibitor czynnika Xa) W badaniu ROCKET-AF porównano riwaroksaban w dawce 20 mg do warfaryny. Riwaroksaban nie był gorszy od warfaryny w odniesieniu do częstości epizodów zakrzepowych. Nie wystąpiło obniżenie częstości zgonów lub udarów niedokrwiennych, ale stwierdzono istotne zmniejszenie udarów krwotocznych i krwawień śródczaszkowych. Podczas stosowania riwaroksabanu odnotowano istotną redukcję krwawień zakończonych zgonem, przy jednoczesnym wzroście krwawień z przewodu pokarmowego oraz krwawień wymagających transfuzji. Riwaroksaban został zatwierdzony do prewencji udarów w AF niezwiązanym z wadą zastawkową zarówno przez FDA, jak i EMA. Apiksaban (bezpośredni inhibitor czynnika Xa) W badaniu AVERROES porównano terapię apiksabanem w dawce 5 mg lub 2,5 mg do terapii kwasem acetylosalicylowym (pacjenci, którzy nie mogli przyjmować warfaryny). Badanie zostało przerwane przedwcześnie po 1-letniej obserwacji, ze względu na istotną 55% redukcję częstości występowania udarów lub zatorów obwodowych podczas stosowania apiksabanu, przy braku różnic w częstości dużych krwawień lub ICH. W badaniu ARISTOTLE porównano terapię apiksabanem do terapii warafaryną. Odnotowano istotne 21% zmniejszenie częstości wystąpienia udaru lub zatoru obwodowego podczas stosowania apiksabanu. Ponadto w tej grupie stwierdzono 31% redukcję dużych krwawień oraz istotne 11% zmniejszenie śmiertelności ogólnej. Częstość udarów krwotocznych oraz ICH (ale nie udarów niedokrwiennych) była istotnie niższa w grupie leczonej apiksabanem. Częstość krwawień z przewodu pokarmowego była porównywalna w obu grupach. W momencie publikacji wytycznych apiskaban nie miał rejestracji agencji FDA i EMA (otrzymał je w 2012 roku; lek nie jest refundowany w Polsce - red.). Włączono go jednak do wytycznych, ponieważ wyniki badań klinicznych przemawiały na korzyść kliniczną z jego stosowania. Edoksaban (bezpośredni inhibitor czynnika Xa) 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/10
Edoksaban jest najnowszym zarejestrowanym lekiem spośród nowych doustnych antykoagulantów (na razie tylko przez FDA). Jednocześnie jest najlepiej przebadaną molekułą wśród populacji pacjentów z niezastawkowym AF. Łącznie w badaniu ENGAGE-AF TIMI 48 udział wzięło 21 105 chorych. Endoksaban podawany był w dawce 30 mg lub 60 mg i porównywany z warfaryną dawkowaną wg INR (randomizacja 1:1:1). Obie dawki okazały się równie skuteczne jak warfaryna w prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych przy istotnie niższym ryzyku powikłań krwotocznych (3,43% warfaryna vs. 2.75% edoksaban 60 mg (HR: 0,80; 95% CI: 0,71-0,91; p<0.001) i 1.61% edksaban 30 mg (HR: 0,47; 95% CI: 0,41-0,55; p<0,001). Nie wątpliwie jest to ciekawa molekuła szczególnie dla chorych o wysokim ryzyku krwawienia. Praktyczne uwagi przy stosowaniu nowych leków przeciwzakrzepowych (NOAC - New Oral AntiCoagulants) 1) Wszystkie dotychczas przebadane NOAC nie okazały się gorsze od antagonistów witaminy K, a są bezpieczniejsze i zmniejszają częstość krwawień śródczaszkowych. Zaleca się stosowanie NOAC jako metodę korzystniejszą w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K. 2) Częstość dużych powikłań krwotocznych wydaje się mniejsza przy zastosowaniu dabigatranu (w dawce D110). apiksabanu oraz edoskabanu. 3) Żaden z leków NOAC nie posiada dedykowanego antidotum. Zabezpieczenie powikłań krwotocznych opiera się głównie na leczeniu zachowawczym, jednak leki te mają stosunkowo krótki okres półtrwania (5-17 godzin). W niewielkich badaniu wskazywano na normalizację testów krzepnięcia po zastosowaniu koncentratu nieaktywowanego kompleksu protrombiny (Cofact(R) Sanquin) w grupie zdrowych młodych ochotników przyjmujących riwaroksaban, ale efektu tego nie obserwowano w przypadku dabigatranu. 4) Przy zmianie terapii z NOAC na antagonistów witaminy K (np. dabigatranu na warfarynę) konieczne jest łączne stosowanie obu leków przez 2-3 dni, ponieważ przy zastosowaniu antagonistów witaminy K terapeutyczny poziom antykoagulacyjny zostanie osiągnięty dopiero po kilku dniach. 5) Bardzo ważne jest skrupulatne przestrzeganie przez pacjenta zasad dawkowania leków. NOAC mają krótki okres półtrwania i ominięcie więcej niż jednaj dawki powoduje brak zabezpieczenia przeciwzakrzepowego. 6) Podczas stosowaniu NOAC niezbędna jest 1 raz w roku ocena funkcji nerek (pomiar CrCl), zwłaszcza u chorych przyjmujących dabigatran. U chorych z umiarkowaną niewydolnością nerek ocena ta powinna odbywać się 2-3 razy w roku. 7) Leki z grupy NOAC charakteryzują się szybkim początkiem działania przeciwzakrzepowego. 8) Podczas podawania NOAC nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku do specyficznego testu krzepnięcia (jak np. warfaryna - INR). 9) Elektywna kardiowersja może być wykonana podczas przyjmowania dabigatranu (brak danych o riwaroksabanie i apiksabanie). Niezbędny jest 3-tygodniowy okres terapeutycznej antykoagulacji przed kardiowersją, a po zabiegu kontynuacja leczenia przeciwzakrzepowego przez minimum 4 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 6/10
tygodnie. (nie ma możliwości sprawdzenia skuteczności leczenia przeciwzakrzepowego) 10) Jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych i NOAC istotnie zwiększa ryzyko powikłań krwotocznych. 11) U chorych z AF oraz ostrym zespołem wieńcowym (OZW) lub poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) czy stentowaniu należy kierować się zaleceniami z wytycznych ESC z 2010 roku: okres potrójnej terapii (doustny antykoagulant (OAC) z kwasem acetylosalicylowym i klopidogrelem), następnie łączne stosowanie OAC i pojedynczego leku przeciwpłytkowego, a po roku kontynuacja terapii OAC. 12) U chorych przyjmujących NOAC może wystąpić udar niedokrwienny. Jeśli poziom aptt/pt jest wydłużony, a pacjent przyjmuje dabigatran/riwaroksaban zakładamy, że jest skutecznie leczony przeciwzakrzepowo i nie powinno się go poddawać terapii trombolitycznej. 13) Jeśli ostry udar niedokrwienny wystąpi u chorego przyjmującego riwaroksaban lub apiksaban (oba leki w badaniach nie zmniejszały ryzyka udaru niedokrwiennego) klinicysta może rozważyć zmianę na dabigatran w dawce 150 mg - lek w takiej dawce powodował istotne zmniejszenie ryzyka udarów niedokrwiennych, jak i krwotocznych. 14) Brak danych wskazujących na przewagę jednego z NOAC, dlatego przy wyborze terapii należy brać pod uwagę dane kliniczne pacjenta, przestrzeganie przez chorego zaleceń lekarskich (compliance), tolerancję i koszt leku. 2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 7/10
2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 8/10
2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 9/10
2000-2015 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 10/10