Rodzaje i metodyka badań klinicznych

Transkrypt

1 Rodzaje i metodyka badań klinicznych dr med. Jacek Mrukowicz Polski Instytut Evidence Based Medicine Medycyna Praktyczna, Kraków 1

2 Problem ze współczesnym światem nie polega na tym, że ludzie wiedzą za mało, ale że posiadają tak wiele informacji, które niewiele mają wspólnego z prawdą Mark Twain Badania biomedyczne doświadczalne in vitro hodowla komórkowa ex vivo (tkanki, narządy, komórki) na zwierzętach kliniczne - podmiotem są ludzie bad. doświadczalne i na zwierzętach uprawniają do formułowania hipotez zwykle poprzedzają badania kliniczne 2

3 O czym będę mówił? od czego zacząć? pytania kliniczne rodzaje wybranych badań klinicznych schematy jak wybierać? od badań klinicznych do optymalnych decyzji w praktyce klinicznej wytyczne (zalecenia) Jak się przybliżyć do prawdy? zidentyfikować problem kliniczny pytanie kliniczne sensowne, precyzyjne (PICO) istotne dla pacjenta, istotne w praktyce zastosować odpowiednią metodykę, która ograniczy ryzyko wypaczenia obserwacji błąd losowy (random error) błąd systematyczny (bias) 3

4 Reklama leku Udowodniona skuteczność zwiększa syntezę cytokin zwiększa stężenie IgA zwiększa liczbę dobroczynnych bakterii w stolcu Zastępcze punkty końcowe (surrogate outcome measures) Klinicznie istotne (twarde) punkty końcowe zgon, zachorowanie, hospitalizacja, skutki niepożądane, wyzdrowienie, jakość życia Zadanie pytania klinicznego (PICO) amiodaron w resuscytacji po zatrzymaniu krążenia z migotaniem komór NEJM 1999:341;871 Populacja (P): zatrzymanie krążenia, poza szpitalem potwierdzone migotanie komór Interwencja (I) vs. kontrola (C): amiodaron 300 mg lub placebo, inne leki dozwolone Punkty końcowe (O): przyjęcie do szpitala na dalsze leczenie Wyniki: przyjęcie do szpitala 44% vs. 34% na 100 leczonych amiodaronem 10 więcej dojeżdża do szpitala 4

5 Zadanie pytania klinicznego (PICO) amiodaron w resuscytacji po zatrzymaniu krążenia z migotaniem komór NEJM 1999:341;871 Populacja (P): zatrzymanie krążenia, poza szpitalem potwierdzone migotanie komór Interwencja (I) vs. kontrola (C): amiodaron 300 mg lub placebo, inne leki dozwolone Punkty końcowe (O): przyjęcie do szpitala na dalsze leczenie Wyniki: wypisanie ze szpitala: 13,4% vs. 13,2% Pomagamy czy szkodzimy? 5

6 Najpierw zbierz fakty. Potem możesz je zniekształcać do woli. Mark Twain Rodzaje problemów klinicznych leczenie i zapobieganie zapadalność, rokowanie, cz. ryzyka szkodliwość (działania niepożądane) chorobowość, metody diagnostyczne 6

7 Jak wykazać, że lek A zwiększa szansę na poprawę lub wyleczenie? nasi pacjenci lek A Działa czy nie działa? Oto jest pytanie! 7

8 Post hoc, ergo propter hoc? nasi pacjenci lek A Nie dajmy się zwieść pozorom! Badania kliniczne analityczne nasi pacjenci lek A bez leku A grupa kontrolna 8

9 Badania kliniczne analityczne nasi pacjenci lek A błąd selekcji (selection bias)? bez leku A grupa kontrolna Badania z randomizacją (RCT) Grupa eksperymentalna lek A losowa kwalifikacja placebo lub lek B Grupa kontrolna 9

10 Metodyka badań klinicznych czy badacz decydował o ekspozycji? tak nie badanie eksperymentalne badanie obserwacyjne 19 Metodyka badań klinicznych badanie eksperymentalne czy była randomizacja? tak nie RCT Badanie eksperymentalne z grupą kontrolną bez randomizacji 20 10

11 Metodyka badań klinicznych badanie obserwacyjne czy była grupa kontrolna? tak analityczne nie opisowe kohortowe kliniczno-kontrolne przekrojowe przypadek seria przypadków 21 Badania opisowe służą tylko do opisu zjawisk i zmiennych nie można na ich podstawie wnioskować o związkach przyczynowoskutkowych formułować zaleceń dla praktyki lekarskiej pierwszy krok w dochodzeniu prawdy zwrócenie uwagi na potencjalnie ważne zjawiska formułowanie hipotez planowanie bardziej wiarygodnych badań 11

12 A gdzie badania retrospektywne i prospektywne? badanie obserwacyjne czy była grupa kontrolna? tak analityczne nie opisowe kohortowe kliniczno-kontrolne przekrojowe przypadek seria przypadków 24 12

13 Badanie przekrojowe (cross-sectional) ekspozycja populacja choroba czas Badania przekrojowe (cross-sectional) ocena częstości chorób w populacji (chorobowość [prevalence]) ogólnej lub inaczej zdefiniowanej (bad. opisowe) choroby przewlekłe pomocne w planowaniu opieki zdrowotnej ocena dokładności testu diagnostycznego vs złoty standard czułość, swoistość wartości predykcyjne i +, LR 13

14 14

15 Badania przekrojowe (cross-sectional) ocena skojarzenia choroby i ekspozycji na czynnik ryzyka chorzy/narażeni zdrowi/nienarażeni (gr. kontrolna) ocena w jednym czasie 15

16 Badania przekrojowe (cross-sectional) Saikku P. i wsp.: Serological evidence of an association of a novel Chlamydia, TWAR, with chronic coronary heart disease and acute myocardial infarction. Lancet, 1988; 2: Thom D.H. i wsp.: Association of prior infection with Chlamydia pneumoniae and angiographically demonstrated coronary artery disease. JAMA,1992; 268: Kuo C.C. i wsp.: Demonstration of Chlamydia pneumoniae in atherosclerotic lesions of coronary arteries. J. Infect. Dis., 1993;167: Kuo C.C. i wsp.: Chlamydia pneumoniae (TWAR) in coronary arteries of young adults (15 34 years old). Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 1995; 92: Badania przekrojowe (cross-sectional) trudno udowodnić związek przyczynowy który czynnik działał jako pierwszy? wstęp do bardziej wiarygodnych badań (RCT) formułowanie hipotez badawczych 16

17 Badania przekrojowe a RCT Badania przekrojowe a RCT 17

18 Badanie kohortowe (cohort study) ekspozycja choroba populacja czas 18

19 Badania kohortowe (cohort s.) ocena zapadalności w populacji (incidence) pomocne w planowaniu opieki zdrowotnej wyliczenie wielkości próby w RCT szczególny rodzaj: gr. kontrolna w RCT ocena rokowania parametr + i - (gr. kontrolna) można wyodrębniać kilka kohort można badać kilka punktów końcowych związek przyczynowy? (confounding bias) 19

20 Badania kohortowe (cohort s.) ocena czynników ryzyka (szkodliwość) narażeni i nienarażeni (gr. kontrolna) można wyodrębniać kilka kohort można badać kilka punktów końcowych związek przyczynowy? (confounding bias) wstęp do bardziej wiarygodnych badań (RCT) formułowanie hipotez badawczych RCT nie zawsze możliwe np. rzadkie, ciężkie działania niepożądane 20

21 Risk of Celiac Disease Autoimmunity and Timing of Gluten Introduction in the Diet of Infants at Increased Risk of Disease. Norris J.M. i wsp., JAMA, 2005; 293:

22 Szajewska H., Chmielewska A., Med. Prakt. Pediatr. 6/2014, s Badanie opinii Czym chcielibyście się Państwo zajmować w ostatniej części wykładu? Kto chce zajmować się statystyką? Kto nie chce zajmować się statystyką? 22

23 Statystyka nie jest najważniejsza! Po 7. kursie statystyki normalny klinicysta umie zna tyle samo co przed pierwszym kursem Przyczyny: wzory matematyczne są niemożliwe do zapamiętania klasyczne metody statystyczne są całkowicie odizolowane od opieki nad pacjentem opanowanie ich nawet na krótki czas wymaga poświęcenia życia rodzinnego i towarzyskiego, zmniejszenia (znacznego) poczucia własnej wartości jako lekarza oraz całkowitej utraty poczucia humoru Jak sprawdzić czy picie mocnych alkoholi wiąże się z rakiem trzustki? badanie z randomizacją (RCT) badanie kohortowe 23

24 Jak sprawdzić czy picie mocnych alkoholi wiąże się z rakiem trzustki? (badanie kliniczno kontrolne [case-control study]) chorzy zdrowi Jak sprawdzić czy picie mocnych alkoholi wiąże się z rakiem trzustki? (badanie kliniczno kontrolne [case-control study]) chorzy zdrowi narażeni na mocny alkohol nienarażeni 24

25 Jak sprawdzić czy picie mocnych alkoholi wiąże się z rakiem trzustki? (badanie kliniczno kontrolne [case-control study]) chorzy zdrowi narażeni na mocny alkohol nienarażeni Badanie kliniczno-kontrolne (case-control study) ekspozycja populacja bez choroby czas 25

26 Badania RCT/kohortowe vs. kliniczno-kontrolne Pacjenci w bad. kohortowych lub RCT na początku badania bez punktu końcowego poddani działaniu danego czynnika lub interwencji ich losyśledzone w czasie Pacjenci w bad. kliniczno-kontrolnych punkt końcowy już wystąpił cechy tych pacjentów są retrospektywnie porównywane z cechami pacjentów bez punktu końcowego Kiedy sięgnąć po badanie kliniczno-kontrolne? znamy punkt końcowy niekorzystny (zgon, choroba), działania niepożądane występuje rzadko (dużo rzadziej niż ekspozycja) długi okres utajenia (np. nowotwory) można uwzględnić tylko jeden poszukujemy czynników ryzyka można uwzględnić wiele niemożliwe RCT lub kohortowe nieetyczne (szkodliwy efekt narażenia) zbyt drogie (duża liczba pacjentów) zbyt czasochłonne (bardzo długi czas obserwacji) 26

27 Wniosek The use of beta-agonists and the risk of death or near death from asthma; Spitzer i wsp., NEJM 1992; 326: 501 An increased risk of death or near death from asthma was associated with the regular use of inhaled β 2 -agonist bronchodilators, especially fenoterol. Regardless of whether β 2 -agonist are directly responsible for these adverse effects or are simply a marker for more severe asthma, heavy use of these agents should alert clinicians that it is necessary to reevaluate the patient's condition. Rodzaje problemów klinicznych (badań) leczenie i zapobieganie badania z randomizacją (RCT) rokowanie, zapadalność (incidence) badania kohortowe szkodliwość (działania niepożądane) RCT, badania kohortowe, badania klinicznokontrolne chorobowość (prevalence), testy dgn. badania przekrojowe 27

28 Skuteczność hipoosmolarnego DPN w leczeniu odwodnienia w przebiegu ostrej biegunki u dzieci - metaanaliza BMJ 2001; 323: 81 Med. Prakt. Ped. 5/2001 Źródła klinicznie istotnej, wiarygodnej i aktualnej wiedzy Wytyczne/podręczniki Podsumowania/streszczenia Przeglądy i metaanalizy Prace oryginalne 28

29 Dobre intencje lekarzy i biologicznie prawdopodobne teorie nie wystarczają, aby w praktyce trafnie wybrać zasady postępowania, które chronią, promują czy przywracają zdrowie. Iain Chalmers Dziękuję za uwagę! (jacekm@mp.pl) 29