TOMASZ KRAUZE, PRZEMYSŁAW GUZIK*, HENRYK WYSOCKI* ZMIENNOŚĆ RYTMU SERCA: ASPEKTY TECHNICZNE. Streszczenie HEART RATE VARIABILITY: TECHNICAL ASPECTS

Transkrypt

1 Nowiny Lekarskie 2001, 70, 9, TOMASZ KRAUZE, PRZEMYSŁAW GUZIK*, HENRYK WYSOCKI* ZMIENNOŚĆ RYTMU SERCA: ASPEKTY TECHNICZNE Z Zakładu Fizyki Medycznej UAM w Poznaniu Kierownik: prof. dr hab. Ryszard Krzyminiewski *Z Katedry i Kliniki Intensywnej Terapii Kardiologicznej Akademii Medycznej im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: prof. dr hab. Henryk Wysocki Streszczenie SŁOWA KLUCZOWE: zmienność rytmu serca, analiza czasowa, analiza spektralna, układ współczulny, układ przywspółczulny Analiza zmienności rytmu serca (Heart Rate Variability HRV) pozwala w sposób nieinwazyjny ocenić modulujący wpływ współczulnego (Symphatetic Nervous System SNS) i przywspółczulnego (Parasymphatetic Nervous System PNS) układu nerwowego na pracę serca. HRV opiera się na zapisie elektrokardiograficznym (EKG), który następnie poddaje się analizie czasowej, widmowej (częstotliwościowej) lub nieliniowej. Parametry HRV uzyskane z wyżej wymienionych analiz wzajemnie ze sobą korelują. Analizę HRV wykorzystuje się w badaniach klinicznych (np. po zawale serca) oraz w badaniach fizjologicznych. HEART RATE VARIABILITY: TECHNICAL ASPECTS Summary KEY WORDS: heart rate variability, time domain, spectral analysis, sympathetic nervous system, parasympathetic nervous system Heart Rate Variability (HRV) is a noninvasive measure of the influence of the para- (PNS) and sympathetic (SNS) nervous systems on the heart rate. HRV is an ECG based method which is described with the use of time domain or frequency domain or nonlinear analyses. HRV analysis is used in both clinical studies (i.e. post myocardial infection) and in physiological studies as well. 1. Wstęp Praca serca nie podlega naszej woli, wiąże się to z tzw. automatyzmem serca, czyli mechanizmem spontanicznej depolaryzacji komórek bodźcotwórczych. Komórki te rozmieszczone są niemal w całym sercu i uporządkowane w formie ośrodków pierwszo-, drugo- oraz trzeciorzędowych. Najszybciej spontanicznej depolaryzacji ulegają komórki ośrodków wyżej zlokalizowanych. Fala depolaryzacji wyzwolona przez te komórki przebiega przez całe serce, wzbudzając pozostałe ośrodki bodźcotwórcze. Bodźcotwórczy ośrodek pierwszego rzędu to węzeł zatokowy, drugiego rzędu to

2 974 T. Krauze i inni węzeł przedsionkowo-komorowy, trzeciorzędowe ośrodki znajdują się w komorach [1 9]. Ośrodki pierwszo- i drugorzędowe (węzeł zatokowy i przedsionkowokomorowy) znajdują się pod kontrolą autonomicznego układu nerwowego (Autonomic Nervous System ANS). Wpływ ANS na ośrodki komorowe jest niepewny. Na węzeł zatokowy i przedsionkowo-komorowy wpływają również hormony (katecholaminy, hormony tarczycy), jony H +, K +, Ca 2+, Mg 2+ oraz szeregu innych substancji. Chwilowy rytm serca jest więc wypadkową wielu wymienionych wyżej elementów [2, 10]. Spośród czynników zewnętrznych najsilniej na rytm serca wpływa ANS, przy czym zwiększenie napięcia części przywspółczulnej (Parasymphatetic Nervous System PNS) zwalnia, a części współczulnej (Symphatetic Nervous System SNS) przyspiesza częstość pracy serca. Rytm serca zależy od równowagi między obiema składowymi ANS. Mediatorem pobudzenia układu przywspółczulnego jest acetylocholina, a współczulnego norepinefryna, która wpływa na przepuszczalność odpowiednich kanałów jonowych i zmienia szybkość powolnej depolaryzacji spoczynkowej we włóknach węzła zatokowego [9]. Węzeł zatokowy generuje impulsy, które rozchodząc się układem bodźcoprzewodzącym, powodują skurcz mięśnia sercowego. Wewnętrzny rytm wyizolowanego węzła zatokowego w spoczynku wynosi od 90 do 110 impulsów na minutę. W czasie snu przeważa PNS, która zmniejsza częstość depolaryzacji węzła zatokowego, nierzadko do wartości poniżej 60 na minutę. W zależności od fazy oddechu zmienia się modulujący wpływ nerwu błędnego na częstość pracy serca. W trakcie wydechu zwiększa się napięcie PNS i dochodzi do wydłużenia czasu trwania cyklu serca, tj. odstępu między kolejnymi zespołami QRS rytmu zatokowego (normal-to-normal NN). Dotychczas badanie stanu układu autonomicznego polegało m.in. na określeniu stężeń neurohormonów lub ocenie odpowiedzi elektrofizjologicznej i hemodynamicznej na wybrane bodźce. Jedną z nieinwazyjnych metod oceny ANS stał się ostatnio pomiar zmienności odstępów NN (rytm serca) [4, 7]. Zmienność odstępów NN pozwala na ocenę stanu ANS, a szczególnie jego części przywspółczulnej i wykorzystywana jest do przewidywania niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w postaci nagłego zgonu, arytmii komorowych itp. 2. Zmienność rytmu serca (Heart Rate Variability HRV) Zmienność rytmu serca (Heart Rate Variability HRV) mierzy się za pomocą [6]:

3 Zmienność rytmu serca: aspekty techniczne 975 I. Analizy czasowej (metody statystyczne i geometryczne) II. Analizy widmowej (częstotliwościowej) III. Metod nieliniowych. I. Analiza czasowa zmienności rytmu serca Różnice odstępów NN mogą być oceniane kilkoma metodami. Analiza czasowa służy do obliczania zarówno krótkookresowych, jak i długookresowych zmian odstępów NN, np. do oceny dobowej zmienności rytmu serca lub porównania wpływu różnego rodzaju aktywności na zmienność rytmu serca. Warunkiem uzyskania wiarygodnej analizy zmienności rytmu serca jest prawidłowa kwalifikacja wszystkich zespołów QRS oraz artefaktów. W ciągłej rejestracji EKG metodą Holtera, każdy załamek R podlega dokładnej weryfikacji i na tej podstawie zostaje zakwalifikowany do zbioru normalnych odstępów (NN) lub artefaktów. Metody statystyczne Wartości statystyczne są liczone z serii odstępów NN pochodzących wyłącznie z prawidłowego rytmu zatokowego. W większości przypadków seria odstępów NN jest liczona z całego 24-godzinnego zapisu, rzadziej z krótkiego okresu (5 minut lub 1 godzina). Do podstawowych parametrów zmienności rytmu serca w dziedzinie czasowej zaliczamy: SDNN [ms] odchylenie standardowe odstępów NN z całego 24- godzinnego zapisu. Jest to najbardziej użyteczny parametr, opisuje bowiem całkowitą zmienność rytmu serca i umożliwia ocenę szybko zmieniających się składowych. SDNN obliczany z okresu innego niż 24 godzin nie powinien być porównywalny z SDNN dla zapisu 24-godzinnego. Parametr ten zależy od długości zapisu, tzn. wzrasta wraz z długością rejestracji EKG. SDANN [ms] odchylenie standardowe od średniej w kolejnych 5-minutowych seriach odstępów NN z 24-godzinnego zapisu, umożliwia ocenę zmieniających się wolno składowych zmienności rytmu serca. RMSSD [ms] pierwiastek kwadratowy ze średniej sumy kwadratów różnic między kolejnymi odstępami NN. Dotyczy zmienności krótkookresowej, koreluje ze składową wysokich częstotliwości w zakresie analizy widmowej, służy do oceny różnic w kolejnych odstępach NN. ASDNN [ms] wartość średnia z odchyleń standardowych w 24- godzinnym zapisie. NN50 liczba kolejnych odstępów NN różniących się o co najmniej 50 milisekund.

4 976 T. Krauze i inni pnn50 [%] odsetek różnic między kolejnymi odstępami wykraczającymi poza 50 milisekund. Obliczany jest ze wzoru: NN50/całkowita liczba odstępów NN. Wskaźnik ten znamiennie koreluje z RMSSD. Zaletą analizy czasowej jest prostota, a także, w wypadku SDNN, najlepiej sprawdzona wartość rokownicza. Metody geometryczne Techniki geometryczne służą do przedstawienia długookresowej zmienności rytmu serca. Do najbardziej rozpowszechnionych metod geometrycznych zaliczamy: indeks trójkątny oraz trójkątną interpolację odstępów NN (TINN). Indeks trójkątny zmienności rytmu serca jest obliczany jako całkowita liczba wszystkich odstępów NN (podstawa trójkąta Y) podzielona przez liczbę odstępów NN o najczęściej spotykanym czasie trwania (wysokość trójkąta X rys.1). TINN jest natomiast szerokością histogramu odstępów NN otrzymanych przez interpolację trójkątną, wyrażony jest w milisekundach. Sposób obliczania indeksu trójkątnego oraz TINN pozwala na eliminację artefaktów, które lokalizują się poza trójkątem. Zaletą metod geometrycznych jest niezależność od jakości zapisu, natomiast ograniczeniem jest czas rejestracji. Dla poprawnej analizy niezbędna jest duża liczba odstępów NN (minimalny czas zapisu 20 minut), gdyż tylko wówczas można otrzymać wiarygodne wartości przedstawiające długookresową zmienność rytmu serca [5]. Rys. 1. Histogram odstępów NN oraz schemat obliczania TINN (TINN = M N). Oś Y przedstawia całkowitą liczbę odstępów NN, natomiast oś X czasy trwania tychże odstępów. Na podstawie histogramu oblicza się także indeks trójkątny HRV (indeks trójkątny HRV = całkowita liczba wszystkich odstępów NN/Y).

5 Zmienność rytmu serca: aspekty techniczne 977 Innymi metodami geometrycznymi stosowanymi do oceny całkowitej zmienności rytmu serca są: wykres Lorenza lub Poincare. Każdy odstęp NN jest opisany funkcją NN-1, która kształtuje rozmieszczenie wykresu Lorenza. U zdrowych osób jest on długi i szeroki (rys. 2), natomiast w stanach chorobowych staje się krótki i wąski (rys. 3). Rys. 2. Wykres Lorenza (Lorenz plot) u zdrowych osób. Rys. 3. Wykres Lorenza (Lorenz plot) w stanach chorobowych.

6 978 T. Krauze i inni II. Analiza częstotliwościowa zmienności rytmu serca Głównym założeniem analizy częstotliwościowej (widmowej) jest ujawnienie cykliczności ukrytej w serii zmieniających się odstępów NN. Analiza częstotliwościowa może być wykonana za pomocą szybkiej transformacji Fouriera (Fast Fourier Transform) lub metodą autoregresyjną. Stosując każdą z wymienionych metod, uzyskujemy te same składowe widma oraz identyczne trendy zmian wyrażone przy pomocy innych wartości liczbowych. Grupa Robocza Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego i Amerykańskiego Towarzystwa Stymulacji Serca i Elektrofizjologii (Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology) zaleca wykonywanie analizy spektralnej z odcinków 5-minutowej rejestracji EKG. Do oceny całkowitej mocy widma (Total Power) zmienności odstępów NN z przedziałów 5-minutowych stosuje się następujące parametry [8]: HF (High Frequency) składowa mocy widma wysokiej częstotliwości ( Hz). Opisuje zmienność modulowaną przez układ przywspółczulny, powiązaną z oddechem i zmianami ciśnienia tętniczego. LF (Low Frequency) składowa mocy widma niskich częstotliwości ( Hz). Opisuje zmienność modulowaną przez układ współczulny, zwłaszcza gdy jest normalizowana. Istnieją jednak dowody, że zawiera ona także zmienność powiązaną z aktywnością baroreceptorów. VLF (Very Low Frequency) składowa mocy widma bardzo niskich częstotliwości (< 0.04 Hz). Charakteryzuje aktywność chemoreceptorów i baroreceptorów. LF/HF stosunek mocy widma niskich częstotliwości do mocy widma wysokich częstotliwości. HF n. u. znormalizowana składowa mocy widma wysokich częstotliwości: HF/(total power VLF)*100 LF n. u. znormalizowana składowa mocy widma niskich częstotliwości: LF/(total power VLF)*100 Dla zapisów 24-godzinnych wyróżnia się dodatkowo składową mocy widma ultraniskich częstotliwości ULF (Ultra Low Frequency) mieszczącą się poniżej Hz. Wymienione składowe można wyrazić w różnych jednostkach, np. w milisekundach (jednostki amplitudy), w ms 2 (jednostki mocy widma) lub w ms 2 /Hz (jednostki gęstości mocy widma). Zaleca się stosowanie jednostek mocy widma. Wartości mocy widma zmienności rytmu serca nie mają rozkładu normalnego, niektórzy zalecają ich przekształcanie przy pomocy logarytmu naturalnego, co ma ułatwić analizy

7 Zmienność rytmu serca: aspekty techniczne 979 statystyczne. Inny sposób normalizacji poprzez odniesienie poszczególnych składowych do całkowitej mocy widma umożliwia lepsze porównanie zachowania się zmienności rytmu serca w różnych sytuacjach fizjologicznych i klinicznych. Jednostki znormalizowane powinny być podawane łącznie z bezwzględnymi wartościami mocy widma. U zdrowych osób amplituda składowej LF jest większa niż składowej HF. Stosunek LF/HF opisuje współzależność obu typów modulacji wegetatywnej, a według niektórych autorów przede wszystkim aktywność układu współczulnego. Moc widma zmienności rytmu serca jest dynamiczna, zależna od aktywności autonomicznej (rys. 4 oraz rys. 5). I tak, np. gdy oddech jest taktowany metronomem, na widmie otrzymujemy wąski i wysoki pik składowej HF przy jednoczesnym spadku składowej LF. Jeśli częstość oddechów ulegnie zmianie pik HF przesuwa się w kierunku nowej częstości oddechów jest to bodziec zwiększający napięcie układu przywspółczulnego. Rys. 4. Widmo zmienności rytmu serca po przebudzeniu.

8 980 T. Krauze i inni Rys. 5. Widmo zmienności rytmu serca podczas snu. Duże zmiany w widmie obserwujemy przy próbie pochyleniowej (nachylenie głowy do 60 0 ), wówczas składowa HF zmniejsza się, natomiast wzrasta składowa LF stąd stosunek LF/HF także rośnie. W trakcie próby odchyleniowej (tilt test) zwiększa się napięcie układu współczulnego, zwiększa się także składowa LF oraz obniża się napięcie składowej przywspółczulnej. III. Metody nieliniowe analizy zmienności rytmu serca Metody analityczne stanowiące rozwinięcie dynamiki nieliniowej, oparte na teorii chaosu i matematyce fraktali, stworzyły nowe możliwości badania i poznawania charakterystyki zachowania się zmienności rytmu serca. Celem tej metody nie jest ocena wielkości zmienności rytmu serca, lecz umożliwia ona szacowanie właściwości korelacyjnych i stopnia złożoności zmienności rytmu serca, a także innych cech charakterystycznych dynamiki rytmu, których nie można badać metodami opartymi na obliczaniu wartości średnich i wariancji. I tak, na przykład analiza charakterystyki 1/f, czyli nachylenia krzywej typu y = ax -n, dostarczyła w dwóch populacjach informacji prognostycznej wykraczających poza dane, które uzyskuje się przy użyciu tradycyjnych metod pomiaru zmien-

9 Zmienność rytmu serca: aspekty techniczne 981 ności rytmu serca. Z wyników uzyskanych u pacjentów z upośledzoną czynnością lewej komory wynika, że analiza fraktalowa zmienności rytmu serca dostarcza dokładniejszych informacji prognostycznych niż tradycyjne czasowe i częstotliwościowe metody pomiaru. Ostatnio wykazano również, że zmiana właściwości fraktalowych odstępów NN poprzedza migotania komór, mimo iż nie stwierdza się wówczas wyraźnych nieprawidłowości w zakresie tradycyjnych wskaźników zmienności rytmu serca. Warto wspomnieć, że niektóre metody analizy fraktalnej nie wymagają wcześniejszego przetwarzania danych lub manualnej eliminacji pobudzeń przedwczesnych. Metody te wydają się być bardzo obiecujące, nadal jednak brak jest pełnych standardów metod nieliniowych [3]. 3. Wymagania techniczne i zalecenia do analizy widmowej HRV Metody oceny zmienności rytmu serca, a zwłaszcza analizy widmowej, zostały opracowane w celu oceny zjawisk stacjonarnych. Zmienność rytmu serca, będąca odpowiedzią na różnorodne warunki życia, jest zjawiskiem niestacjonarnym. W celu uzyskania rzetelnych i porównywalnych parametrów zmienności rytmu serca konieczna jest optymalizacja warunków i czasu badania. Aby otrzymać wiarygodne wartości liczbowe, analizowany sygnał EKG powinien spełniać kilka warunków. Do oceny czasowych wskaźników zmienności rytmu serca używa się zapisów 24-godzinnych, a najkrótszy dopuszczalny czas badania to 18 godzin z uwzględnieniem nocy i wczesnych godzin porannych. Można też uzyskać widmo dotyczące 24 godzin, jednak analiza widmowa jest bardzo wrażliwa na wszelkie uchybienia w jakości zapisu stąd nie jest to zalecane. Najlepszym sposobem otrzymania wiarygodnych wyników spektralnej zmienności rytmu serca jest uśrednianie wartości otrzymanych w okresach 5-minutowych, jednak eliminuje to chwilowe zmiany wynikające z modulacji składowych autonomicznego układu nerwowego. Krótkie, trwające 5 minut, zbiory odstępów NN używane do analizy widmowej nie powinny być wybierane przypadkowo, lecz zapisywane w standardowych warunkach, np. w pozycji leżącej, po uprzednim 20- minutowym odpoczynku. Często stosuje się pomiar zmienności rytmu serca podczas trwania różnego rodzaju prób prowokacyjnych [1]. Podstawowym warunkiem otrzymania wiarygodnej analizy zmienności rytmu serca jest prawidłowa kwalifikacja wszystkich zespołów QRS oraz artefaktów. Prowadząc kwalifikację należy pamiętać, że nie wystarczy wycięcie odcinków zapisu zakłóconych artefaktami i zachowanie do oceny tylko fragmentów dobrych technicznie, gdyż spowoduje to zaniżenie wskaźników zmienności rytmu serca ze względu na skrócenie

10 982 T. Krauze i inni czasu zapisu. Kolejnym warunkiem jest usunięcie pobudzeń pozazatokowych. Skurcze przedwczesne o różnym czasie sprzężenia i długości przerwy wyrównawczej, arytmie, niestabilność zapisu lub szum informacyjny wpływają na wiarygodność analizy zmienności rytmu serca. W tym celu stosuje się odpowiednie filtry. Często oprogramowanie holterowskie stosuje interpolację, tzn. zamiast pobudzeń pozazatokowych wbudowuje do zbioru odstęp NN będący średnią dwu poprzednich lub poprzedniego i następnego. Istniejące obecnie oprogramowanie pozwala na dokładną weryfikację zatokowych odstępów NN przy pomocy analizy trendów występowania poszczególnych rodzajów arytmii i artefaktów. Wybór analizy zmienności rytmu serca określa najczęściej jej czas trwania. Analiza czasowa wymaga minimum 18-godzinnego zapisu, natomiast w wypadku analizy widmowej trzeba wybrać nie tylko czas trwania, lecz także dokonać wtórnego próbkowania. W celu otrzymania wiarygodnej analizy widmowej częstotliwość próbkowania sygnału powinna przynajmniej wynosić 256 Hz. Rejestrator powinien ponadto spełniać kilka określonych parametrów. Pasmo przenoszenia powinno wynosić 0, Hz i więcej, zakres wysterowania co najmniej 8 mv, rozdzielczość pionowa poniżej 40 µv/bit (cecha 10 mm/mv). 4. Normy zmienności rytmu serca Zmienność rytmu serca zmniejsza się z wiekiem. Z tego względu konieczne było opracowanie norm dla poszczególnych grup wiekowych. Jedno z większych opracowań, wykonane przez Biggera i współpracowników, odnosi się do 272-osobowej grupy osób zdrowych w średnim wieku. Wyniki przedstawiono w tabeli 1. Tab. 1. Normy analizy czasowej zmienności rytmu serca SDNN [ms] 141 ± 39 SDANN [ms] 127 ± 39 RMSSD [ms] 27 ± 12 Indeks trójkątny [ms] 37 ± 15 Normy dla analizy widmowej zapisu trwającego 5 minut zostały przedstawione w tabeli 2.

11 Zmienność rytmu serca: aspekty techniczne 983 Tab. 2. Normy analizy widmowej dla 5-minutowego zapisu TP [ms 2 ] 3966 ± 1018 LF [ms 2 ] 1170 ± 416 HF [ms 2 ] 975 ± 203 LF n.u. 54 ± 4 HF n.u. 29 ± 3 LF/HF 1,5-2,0 5. Korelacje między parametrami zmienności rytmu serca Istnieją trzy podstawowe grupy wysokiej korelacji między parametrami zmienności rytmu serca: SDNN, SDANN, całkowita moc widma (TP), składowa ULF składowa VLF, składowa LF, ASDNN składowa HF, RMSSD, pnn50 Stosunek LF/HF nie koreluje istotnie z żadnym parametrem zmienności rytmu serca zarówno w dziedzinie czasowej jak i w częstotliwościowej. Całkowita moc widma i jej składowe są silnie współzależne z parametrami zmienności rytmu serca w dziedzinie czasowej (współczynnik korelacji wynosi w przybliżeniu 0,9). Istotnie korelują ze sobą następujące parametry: składowa ULF z SDNN i SDANN, składowe VLF i LF z ASDNN, składowa HF z RMSSD i pnn50. Parametr SDNN i pierwiastek kwadratowy całkowitej mocy widma dla 24-godzinnej rejestracji silnie korelują ze sobą. Korelacje pomiędzy parametrami zmienności rytmu serca w dziedzinie czasowej i częstotliwościowej są utrzymane u pacjentów z przebytym zawałem lub przy innych chorobach sercowych. 6. Podsumowanie Jak dotąd pomiar zmienności rytmu serca nie stał się rutynowym narzędziem klinicznym, pomimo bogatego piśmiennictwa (według bazy danych Medline liczba publikacji na temat zmienności rytmu serca od 1988 roku do 1998 roku wzrosła 8-krotnie). Jeżeli liczba badań nad HRV będzie wzrastała podobnie jak w ostatnim dziesięcioleciu, to wkrótce pomiar zmienności rytmu serca stanie się rutynową procedurą kliniczną. Być może w niedalekiej przyszłości zostanie opracowany jeden lub kilka wskaźników zmienności rytmu serca, które pozwolą określić wartość rokowniczą tego badania u osób z nieprawidłowymi wartościami ocenianych parametrów. W tym celu potrzebne są dalsze badania, które określą patofizjologiczną interpretację wyników zmienności rytmu serca [3]. Obecnie badania nad

12 984 T. Krauze i inni znaczeniem klinicznym parametrów HRV prowadzone są u osób z niewydolnością krążenia, upośledzoną czynnością lewej komory i małą zmiennością rytmu serca w pomiarze całodobowym itp. Piśmiennictwo 1. Bigger T.J.: Heart rate variability: technical aspects, Hall J.E., Adair T.A.: Physiology, Lippincott Raven Publishers New York, 5, Heikki V., Huikuri M.D. i wsp.: Pomiar zmienności rytmu serca: narzędzie kliniczne czy zabawka naukowców? JACC-PL, 2000, 4, Levy M.N., Schwartz P.J. (Eds). Vagal Control of the Heart: Experimental Basis and Clinical Implications; Futura: Armonk, NY, Malik M.: Geometrical methods for heart rate variability assessment. Heart Rate Variability, Malik M., Camm AJ.(Eds), Futura Publishing Company, Armonk, NY, p Sayers B.M.: Analysis of heart rate variability. Ergonomics, 1973, 16, Scherer P., Ohler J.P., Hirche H., Hopp H.W.: Definition of a new beat-to-beat parameter of heart rate variability. PACE Pacing Clin Electrophysiol., 1993, 16, 939. Abstract. 8. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology: Heart rate variability. Standards of measurement, physiologic interpretation, and clinical use; Circulation, 1996, 93, Traczyk W.Z.: Fizjologia człowieka w zarysie. PZWL, Warszawa Zipess D.P.: Genesis of Cardiac Arrytmias: Electrophysiological Considerations W: Braunwald E. (red.). Heart Disease vol. 1. A textbook of Cardiovascular Medicine, W.B. Saunders Company Londyn 1997.