Białko C-reaktywne w cukrzycy

Transkrypt

1 Aneta Fronczyk, Liliana Majkowska PRACA POGLĄDOWA Klinika Endokrynologii, Nadciśnienia i Chorób Przemiany Materii Pomorskiej Akademii Nauk w Szczecinie Białko C-reaktywne w cukrzycy C-reactive protein in diabetes Aneta Fronczyk W 2001 roku ukończyła Wydział Lekarski Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie. Od 2003 roku pracuje jako lekarz rezydent w Klinice Endokrynologii, Nadciśnienia i Chorób Przemiany Materii w Szczecinie. Liliana Majkowska Ukończyła Wydział Lekarski Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie, gdzie od kilkunastu lat pracuje w Klinice Endokrynologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Przemiany Materii. Posiadane specjalizacje: II o choroby wewnętrzne, endokrynologia, diabetologia. Konsultant ds. diabetologii w województwie zachodniopomorskim, przewodnicząca Zachodniopomorskiego Oddziału Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, członek Europejskiego Towarzystwa do Badań nad cukrzycą (EASD, European Association for the Study of Diabetes). Wcześniejsze zainteresowania naukowe procesy autoimmunologiczne w cukrzycy typu 1 (praca doktorska, I nagroda naukowa na zjeździe PTD w Krakowie, udział w międzynarodowym programie standaryzacji metody oznaczania przeciwciał przeciwwyspowych ICA), w ostatnich latach problemy insulinooporności i nadciśnienia tętniczego w otyłości i cukrzycy typu 2 (praca habilitacyjna). Aktualna tematyka badawcza nadciśnienie tętnicze w cukrzycy, powikłania cukrzycy. Staże zagraniczne w ośrodkach diabetologicznych w Kopenhadze i Düsseldorfie. Abstract The C-reactive protein is a sensitive diagnostic and prognostic marker of inflammatory processes independent from etiology, and recently accepted as a risk factor of cardiovascular disease. In diabetes mellitus and in the glucose intolerance, increased concentration of C-reactive protein can be observed. In this paper the role of the inflammatory factors in development and pathogenesis of diabetes melli- tus complications are discussed. Relationship between C-reactive protein and macroangiopathy, microangiopathy and conventional risk factors of development of diabetic complications are described as well as the role of inflammatory markers in the prediabetic state is emphasized. key words: C-reactive protein, diabetes mellitus, complications of diabetes mellitus Właściwości biologiczne białka CRP Białko C-reaktywne (CRP, C-reactive protein) należy do białek ostrej fazy, heterogennej strukturalnie i czynnościowo grupy białek, które odgrywają istotną Adres do korespondencji: lek. Aneta Fronczyk Klinika Endokrynologii, Nadciśnienia i Chorób Przemiany Materii PAM ul. Arkońska 4, Szczecin tel. (0 91) , faks (0 91) Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2004, 4, 4, Copyright 2004 Via Medica, ISSN rolę w nieswoistym mechanizmie obronnym, jakim jest reakcja ostrej fazy, czyli zespół zmian miejscowych i uogólnionych, powstałych w odpowiedzi organizmu na zaburzenie jego homeostazy poprzez działanie czynników uszkadzających: zakażeń wirusowych i bakteryjnych, martwicy, zaburzeń immunologicznych, oparzeń czy rozległych urazów. Białko C-reaktywne opisano po raz pierwszy 70 lat temu w grupie chorych z pneumokokowym zapaleniem płuc i nazwano tak ze względu na obserwowaną zdolność wiązania pneumokokowego polisacharydu typu C [1]. Podobnie jak inne białka ostrej fazy, jest ono produktem 255

2 Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2004, tom 4, nr 4 hepatocytów, a bezpośrednim stymulatorem jego syntezy jest interleukina 6 (Il-6), cytokina produkowana głównie przez aktywowane limfocyty T, monocyty, makrofagi i fibroblasty oraz w około 30% przez adipocyty. Białko CRP jest obecne w surowicy osób zdrowych w śladowych ilościach, jego stężenie nie przekracza 5 mg/l i nie wykazuje zmienności dobowej [2]. Charakterystyczna jest dla niego szybka reakcja na działanie czynników uszkadzających. W odróżnieniu od pozostałych białek ostrej fazy, takich jak mukoid, fibrynogen, haptoglobina, a 1 -antychymotrypsyna, a 1 -antytrypsyna, które zwiększają swoje stężenie w ciągu 1 2 dni, stężenie CRP wzrasta w ciągu kilku godzin nawet kilkaset razy, co jest wykorzystywane we wczesnej diagnostyce wielu chorób. Krótki czas półtrwania, wynoszący średnio 6 godzin, powoduje, że stężenie tego białka zależy wyłącznie od syntezy i szybko maleje po zaprzestaniu działania czynnika uszkadzającego [3]. Powyższe cechy sprawiają, że CRP jest czułym, ale nieswoistym wskaźnikiem diagnostycznym i rokowniczym procesów zapalnych, niezależnie od etiologii. Dodatkowo łatwość oznaczenia CRP metodą wysokoczułą (tzw. hs-crp), za pomocą dostępnych testów, sprawia, że białko to ma największe znaczenie spośród pozostałych markerów stanu zapalnego [4]. Białko CRP a miażdżyca Od niedawna białko CRP jest także uznanym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Wynika to z aktualnego spojrzenia na proces miażdżycy, w patogenezie której podkreśla się rolę procesu zapalnego. Rozwój blaszki miażdżycowej w powszechnie przyjętej teorii Rossa jest wynikiem przewlekłego zapalenia w obrębie błony wewnętrznej ściany naczynia w odpowiedzi na uszkodzenie: hiperlipidemię, hiperglikemię czy nadciśnienie tętnicze [5]. Uważa się, że stan zapalny odgrywa zasadniczą rolę w kilku etapach powstawania miażdżycy, włączając w to tworzenie depozytów z komórek piankowatych, zmiany włóknisto-proliferacyjne prowadzące do utworzenia blaszki miażdżycowej, a także ostre pęknięcie blaszki miażdżycowej, z wtórnym powstaniem wewnątrznaczyniowej skrzepliny w miejscu pęknięcia, co jest przyczyną większości ostrych incydentów wieńcowych, czyli zawałów serca, niestabilnej dławicy piersiowej, nagłych zgonów sercowych, a także udarów niedokrwiennych mózgu. Stężenie białek ostrej fazy, w tym CRP, jest więc wyrazem aktywności procesu miażdżycowego w ścianie naczyń, a tym samym ma wartość prognostyczną w przewidywaniu ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych [6 8]. Białko CRP w cukrzycy Białko CRP a powikłania o charakterze makroangiopatii Ostatnio podkreśla się rolę czynników zapalnych także w patogenezie i rozwoju powikłań cukrzycy. Podwyższone stężenia białek ostrej fazy obserwuje się zarówno u osób chorych na cukrzycę typu 2, jak i u osób charakteryzujących się upośledzoną tolerancją glukozy, jednak mechanizmy łączące zapalenie z cukrzycą typu 2 są nadal w dużej mierze nieznane [8 15]. Postuluje się, że podwyższone stężenie białka CRP może wynikać ze związku cukrzycy typu 2 z otyłością, w przebiegu której dochodzi do zwiększenia aktywności cytokininowej brzusznej tkanki tłuszczowej, co poprzez wpływ interleukiny 6 prowadzi do zwiększonej syntezy w wątrobie białka CRP i innych markerów stanu zapalnego [15]. Ponadto hiperglikemia jest czynnikiem indukującym przewlekły proces zapalny, czego wyrazem jest wzrost stężenia białka CRP w surowicy krwi. W warunkach hiperglikemii dochodzi bowiem do nasilenia glikacji białek, aktywacji komórek śródbłonka, granulocytów obojętnochłonnych, monocytów, limfocytów i płytek krwi, co inicjuje miejscowy stan zapalny, powodujący utworzenie blaszki miażdżycowej [16]. To tłumaczyłoby zwiększone ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego u chorych na cukrzycę w porównaniu z osobami bez cukrzycy. W wielu badaniach potwierdzono istnienie powiązań między białkiem CRP i innymi czynnikami ryzyka rozwoju makroangiopatii. W cukrzycy typu 2 najczęściej opisuje się dodatnią korelację między stężeniem białka CRP a wskaźnikiem masy ciała (BMI, body mass index), glikemią na czczo, stężeniem HBA 1c oraz stężeniem triglicerydów [8, 11, 13, 15, 16 19]. Frohlich i wsp. odnotowali ponadto dodatnią korelację między stężeniem białka CRP a stężeniem cholesterolu całkowitego i kwasu moczowego w surowicy, a także ujemną korelację między stężeniem CRP a stężeniem cholesterolu frakcji HDL [13]. Wydaje się, że obecność powyższych powiązań między stężeniem CRP a innymi składowymi zespołu polimetabolicznego potwierdza rolę procesu zapalnego w rozwoju powikłań cukrzycy. Związek między podwyższonymi stężeniami białka CRP a powikłaniami o charakterze makroangiopatii u chorych na cukrzycę typu 2 nie jest jednak całkiem jednoznaczny. Streja i wsp. nie stwierdzili bezpośredniej korelacji między powikłaniami o charakterze makroangiopatii a podwyższonym stężeniem białka CRP u pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 [17]. W badaniu Stelmaszyńskiego i wsp., w którym porównano stężenie CRP u chorych na cukrzycę typu 2 (z obecnymi powikłaniami o typie makroangiopatii i bez takich powikłań) 256

3 Aneta Fronczyk, Liliana Majkowska, Białko C-reaktywne w cukrzycy oraz u osób cechujących się chorobą niedokrwienną serca bez cukrzycy, także nie zanotowano istotnych różnic stężenia białka CRP między badanymi grupami, choć oznaczone stężenia CRP były znamiennie większe we wszystkich badanych grupach niż w grupie kontrolnej, którą stanowili zdrowi osobnicy, bez chorób układu sercowo-naczyniowego i bez cukrzycy [12]. Oceniając związek CRP z innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, stwierdzono, że w grupie chorych na cukrzycę (niezależnie od obecności powikłań o charakterze makroangiopatii lub ich braku) stężenie CRP koreluje dodatnio z BMI i glikemią na czczo, natomiast w grupie chorych na cukrzycę bez objawów makroangiopatii stężenie CRP koreluje dodatnio ze stężeniem HbA 1c i triglicerydów. W grupie osób z chorobą niedokrwienną serca bez cukrzycy podwyższone stężenie CRP wykazywało związek z podwyższonym stężeniem cholesterolu całkowitego i cholesterolu frakcji LDL oraz obniżonym stężeniem cholesterolu frakcji HDL. Powyższe wyniki sugerują, że aktywność procesu zapalnego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca wykazuje związek głównie ze stopniem nasilenia zaburzeń gospodarki lipidowej, zaś u chorych na cukrzycę z nasileniem hiperglikemii [12]. Równocześnie znane są doniesienia wskazujące na fakt, że poprawa kontroli glikemii u chorych na cukrzycę, wyrażona spadkiem hemoglobiny glikowanej, nie prowadzi do obniżenia stężenia białek ostrej fazy. Być może przetrwałe podwyższenie stężenia białka CRP, obserwowane u tych chorych, wynika z innych przyczyn na przykład ze zwiększonej skłonności pacjentów chorych na cukrzycę do infekcji i przede wszystkim z dodatniej korelacji między stężeniem CRP a przewlekłymi powikłaniami cukrzycy [9]. Potwierdzałyby to wyniki uzyskane przez Forda, który wykazał brak istotnego spadku stężenia CRP, mimo obniżenia wartości BMI u chorych na cukrzycę typu 2 do wartości prawidłowych [11]. Sugeruje to, że podwyższone stężenie białka CRP u chorych na cukrzycę nie wynika wyłącznie z istniejącej otyłości. Podwyższone stężenie białka CRP stwierdza się nie tylko w cukrzycy typu 2, ale także w niemającej związku z otyłością cukrzycy typu 1 [20, 21]. Dotyczy to zarówno pacjentów chorych na cukrzycę typu 1 bez przewlekłych powikłań (z normoalbuminurią, bez zmian cukrzycowych na dnie oczu oraz bez danych świadczących o chorobach układu sercowo-naczyniowego lub polineuropatii), jak i z jednym lub kilkoma powikłaniami cukrzycy o charakterze makro- lub mikroangiopatii [20, 21]. U chorych na cukrzycę typu 1 również stwierdzono dodatnią korelację między podwyższonym stężeniem białka CRP a czasem trwania cukrzycy, kontrolą glikemii, BMI, stężeniem triglicerydów, obniżonym stężeniem cholesterolu frakcji HDL, wartościami ciśnienia skurczowego, a także stężeniem cząsteczek adhezji naczyniowej (VCAM-1, vascullar cell adhesion molecule) i E-selektyny (rozpuszczalnych cząsteczek adhezyjnych), będących przypuszczalnymi markerami dysfunkcji śródbłonka. Obserwowane u chorych na cukrzycę powiązania między konwencjonalnymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego i markerami dysfunkcji śródbłonka a markerami stanu zapalnego sugerują, że uszkodzenie funkcji śródbłonka generowane przez hiperglikemię i końcowe produkty glikacji jest ważną składową subklinicznego stanu zapalnego w obrębie ściany naczyniowej [20]. Rola CRP w okresie przedcukrzycowym Haffner stwierdził, że subkliniczny stan zapalny jest najprawdopodobniej także podstawą zmian miażdżycowych w tzw. okresie przedcukrzycowym [22]. Doszedł on do wniosku, że chociaż cukrzyca wiąże się ze zwiększoną częstością występowania chorób układu sercowo-naczyniowego, bezpośrednia korelacja między poziomami glikemii a powikłaniami sercowo-naczyniowymi jest niewielka. Badając pacjentów z początkowo prawidłową tolerancją glukozy, u których w późniejszym czasie rozwinęła się cukrzyca typu 2, Haffner zaobserwował, że już w okresie prawidłowej tolerancji glukozy występowały u nich większe stężenia triglicerydów, wartości ciśnienia skurczowego oraz mniejsze stężenie cholesterolu frakcji HDL, w porównaniu z osobami, u których w późniejszym okresie nie doszło do rozwoju cukrzycy. Według tego autora tradycyjne czynniki ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych korelują dodatnio z podwyższonymi stężeniami białka CRP, fibrynogenu i innych markerów stanu zapalnego, co wydaje się potwierdzać tło zapalne zmian miażdżycowych w okresie przedcukrzycowym. Festa i wsp. również wykazali wyższe stężenia białka CRP u osób w okresie przedcukrzycowym [23]. Powyższe dane potwierdzają, że już w tym okresie w związku z podwyższonym stężeniem białka CRP, będącym markerem pogorszenia funkcji śródbłonka pacjenci należą do grupy zwiększonego ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Wysokie stężenia białka CRP mogą mieć znaczenie prognostyczne dla rozwoju powikłań cukrzycy. Analizując związek cukrzycy z markerami stanu zapalnego w kilku prospektywnych badaniach przeprowadzonych w ostatnich latach, wykazano, że białko CRP jest czynnikiem prognostycznym dla rozwoju cukrzycy typu 2, a stan zapalny może odgrywać rolę w patogenezie tej choroby. Najczęściej postuluje się, że podwyższone stężenie CRP generuje stres oksydacyjny, poprzedzający stan przewlekłego zapalenia o niewielkim nasileniu, który uszkadza endocytozę insuliny w komórkach śródbłonka naczyń tętniczych i żylnych, co może prowadzić do jego dysfunkcji i insulinooporności [24]. Pogorszenie czynności śródbłonka w okresie przewlekłego zapalenia, najprawdopodobniej indukujące rozwój insulinooporności, 257

4 Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2004, tom 4, nr 4 opisali także Yudkin i wsp., którzy wykazali wyraźną korelację między stężeniem białka CRP w surowicy a insulinoopornością i markerami śródbłonkowej dysfunkcji, takimi jak stężenie czynnika von Willebranda, tkankowego aktywatora plazminogenu i fibronektyny w surowicy krwi [25]. Do podobnych wniosków doszli Gopaul i wsp., oznaczając w surowicy krwi stężenie wskaźnika stresu oksydacyjnego (tzw. 8-epi-PGF-2a) u osób z prawidłową tolerancją glukozy, upośledzoną tolerancją glukozy, świeżo rozpoznaną cukrzycą i cukrzycą typu 2 rozpoznaną wcześniej [26]. Stwierdzili oni podwyższone stężenie tej cząstki u osób z upośledzoną tolerancją glukozy w stosunku do grupy kontrolnej (osób z prawidłowym metabolizmem glukozy), a nawet w stosunku do osób z wcześniej lub ze świeżo zdiagnozowaną cukrzycą. Dysfunkcja śródbłonka, oceniona na podstawie nieinwazyjnego cyfrowego fotopletyzmografu fali pulsu, oraz insulinooporność tkanek obwodowych były dodatnio skorelowane ze stresem oksydacyjnym i największe w grupie osób charakteryzujących się upośledzoną tolerancją glukozy. Potwierdza to hipotezę, że działanie stresu oksydacyjnego może być wczesnym etapem cukrzycy typu 2, wyprzedzającym rozwój dysfunkcji śródbłonka i rozwój insulinooporności. Tym samym podwyższone stężenie białka CRP można uznać za niezależny czynnik ryzyka rozwoju cukrzycy. Teorię tę potwierdza także badanie przeprowadzone przez Nakanishi i wsp. [19]. Objęli oni kilkuletnią obserwacją blisko 1000 Japończyków żyjących w Stanach Zjednoczonych, niechorujących dotychczas na cukrzycę, u których podczas kolejnych wizyt wykonywano doustny test obciążenia glukozą. Ocena stężenia CRP w tej grupie badanej wykazała porównywalne wartości tego białka w stosunku do rasy białej, jednak 2-krotnie większe niż wartości stwierdzane wśród mieszkańców Japonii, co najprawdopodobniej wiązało się z zachodnim trybem życia, a zwłaszcza z dietą bogatotłuszczową. Ponadto stwierdzono, że u pacjentów z wysokim stężeniem białka CRP odsetek zachorowań na cukrzycę typu 2 był znacząco większy niż u osób z niskim stężeniem CRP, niezależnie od płci. Powyższe dane wydają się potwierdzać udział białka CRP w patogenezie cukrzycy. Białko CRP a powikłania o charakterze mikroangiopatii Dużo mniej badań poświęcono do tej pory ocenie związku między białkiem CRP a powikłaniami o charakterze mikroangiopatii. Streja i wsp., porównując stężenia białek ostrej fazy (CRP i fibrynogenu), stwierdzili, że były one istotnie większe u chorych na cukrzycę typu 2 powikłaną retinopatią i nefropatią niż u osób chorych na cukrzycę bez powikłań o charakterze mikroangiopatii [17]. Zaobserwowano jednak, że fibrynogen wykazuje silniejszą korelację z wydalaniem albumin z moczem, ocenianym na podstawie wartości ACR (stosunek albumin do kreatyniny w moczu) niż białko C-reaktywne. W przypadkach prawidłowego stężenia fibrynogenu nie obserwowano już dodatniej korelacji między stężeniem CRP a mikroalbuminurią. Messerli i wsp. wysunęli hipotezę, że zależność między stężeniem CRP a wydalaniem albumin z moczem wynika z jego powiązań z elementami zespołu metabolicznego. Wykazano, że stężenie CRP, niezależnie od innych czynników, prognozuje wystąpienie albuminurii w przyszłości [27]. U pacjentów z podwyższonym stężeniem CRP i jednocześnie z zespołem metabolicznym ryzyko wystąpienia nefropatii cukrzycowej jest 4-krotnie większe niż u osób z izolowanym podwyższonym stężeniem CRP lub izolowanym zespołem metabolicznym. Według tych autorów mikroalbuminuria jest nie tylko oznaką zwiększonej przepuszczalności błony kłębuszków nerkowych, ale może być również traktowana jako marker uogólnionej dysfunkcji śródbłonka i przedklinicznego stanu miażdżycowego. Wydaje się więc, że zaburzenie czynności śródbłonka odgrywa zasadniczą rolę w zapoczątkowywaniu i rozwoju powikłań cukrzycy i jest wspólnym mianownikiem dla wszystkich składowych zespołu metabolicznego (nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii, insulinooporności i otyłości). Według Saraheimo i wsp. [28] u chorych na cukrzycę typu 1 stężenie CRP jest większe wśród osób z mikro- i makroalbuminurią niż u osób z normoalbuminurią, co może świadczyć o znacznym udziale przewlekłego stanu zapalnego w patogenezie nefropatii cukrzycowej, tym bardziej że w badaniu tym stwierdzono także dodatnią korelację między interleukiną 6 a czasem trwania cukrzycy. Wydaje się więc, że wraz ze wzrostem ekspozycji komórek śródbłonka na działanie hiperglikemii i końcowych produktów glikacji poprzez stan zapalny dochodzi do postępującego uszkodzenia nerek. Festa i wsp. [29] również stwierdzili podwyższone stężenia markerów zapalnych (CRP i fibrynogenu) u osób cechujących się mikroalbuminurią w porównaniu z osobami z normoalbuminurią. Także McDonald i wsp. [18] oraz Navarro i wsp. [30] wykazali podwyższone stężenia CRP u pacjentów cechujących się białkomoczem. Natomiast Myrup i wsp. [31] stwierdzili, że w grupie chorych na cukrzycę powikłaną makro- lub mikroangiopatią, w grupie chorych na cukrzycę z normoalbuminurią oraz w grupie kontrolnej osób niechorujących na cukrzycę wartości CRP były porównywalne. Podsumowanie Istnieje wiele powiązań między cukrzycą a markerami stanu zapalnego. Po pierwsze, czynnikiem wiążącym cukrzycę typu 2 i białko CRP jest otyłość i związana z nią aktywność metaboliczna (IL-6). Po drugie, cukrzy

5 Aneta Fronczyk, Liliana Majkowska, Białko C-reaktywne w cukrzycy ca poprzez działanie hiperglikemii na śródbłonek naczyń indukuje przewlekły miejscowy stan zapalny, czego wyrazem jest wzrost białka CRP markera zmian miażdżycowych w cukrzycy. Po trzecie, białko CRP można traktować jako czynnik ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2, w mechanizmie uszkodzenia śródbłonka naczyń i rozwoju insulinooporności, niezależnie od otyłości. Dalsze powiązania między białkiem CRP a patogenezą cukrzycy i jej powikłaniami zarówno o charakterze makro-, jak i mikroangiopatii, będą prawdopodobnie przedmiotem wielu kolejnych badań. Streszczenie Białko C-reaktywne (CRP) jest czułym wskaźnikiem diagnostycznym i rokowniczym procesów zapalnych, niezależnie od etiologii, a od niedawna także uznanym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. W cukrzycy i w upośledzonej tolerancji glukozy obserwuje się podwyższone stężenie CRP. W niniejszej pracy opisano rolę czynników zapalnych w patogenezie i rozwoju powikłań cukrzycy. Kolejno przedstawiono korelację między CRP a powikłaniami o charakterze makroangiopatii, mikroangiopatii i konwencjonalnymi czynnikami ryzyka rozwoju powikłań cukrzycy oraz podkreślono rolę markerów zapalnych w okresie przedcukrzycowym. słowa kluczowe: białko CRP, cukrzyca, powikłania cukrzycy Piśmiennictwo 1. Tillot W.S, Francis T. Serological reactions in pneumonia with a non-protein somatic fraction of pneumococcus. J. Exp. Med. 1930; 52: Marcinkowski M. Rola procesów zapalnych w chorobie niedokrwiennej serca. Bad. i Diagn. 2002; 8: Ossi H. Spełnione marzenie diagnostyki szybki test CRP. Przew. Lek.1999; 8: Rifai N., Tracy R.P., Ridker P.M. Cinical efficacy of an automated high-sensitivity C-reactive protein assay. Clin. Chem. 1999; 45: Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N. Engl. J. Med. 1999; 340: Ridker P.M., Cushmann M., Stampfer M.J., Tracy R.P., Henekens C.H. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease. Circulation 1998; 98: Danesh J., Collins R., Appleby P., Peto R. Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin or leukocyte count with coronary disease. JAMA 1998; 279: Koenig W., Sund M., Frohlich W., Fischer H.G, Lower H., Doring A. C-reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men. Circulation 1999; 99: Ebeling P., Teppo A.M., Heikki A. i wsp. Concentration of the complement activation product, acylation stimulating protein, is related to C-reactive protein in patients with type 2 diabetes. Metabolism 2001; 3: Haffner S.M., D Agostino R. Jr., Festa A., Bergman R.N., Mykkanen L., Karter A., Saad M.F., Wagenknecht L.E. Low insulin sensitivity (S(i)=0) in diabetic and nondiabetic subjects in the insulin resistance atherosclerosis study: is it associated with components of the metabolic syndrome and nontraditional risk factors? Diabetes Care 2003; 26: Ford E.S. Body mass index, diabetes, and C-reactive protein among U.S. adults. Diabetes Care 1999; 22: Stelmaszyński M., Rogowicz A., Piłaciński S., Zozulińska D., Wierusz-Wysocka B. Białko C-reaktywne a czynniki ryzyka miażdżycy u chorych na cukrzycę typu 2 oraz u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Nowiny Lekarskie 2001; supl. II: Frohlich M., Imhof A., Berg G. i wsp. Association between C-reactive protein and features of metabolic syndrome: a population-based study. Diabetes Care 2000; 23: Pisarczyk-Wiza D., Zozulińska D., Majchrzak A., Sobieska M., Wiktorowicz K., Wierusz-Wysocka B. Ocena wybranych białek ostrej fazy u otyłych chorych na cukrzycę. Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2002; 2: Stears A.J., Byrne C.D. Adipocyte metabolism and the metabolic syndrome. Diabetes, Obesity and Metabolism 2001; 3: Brownlee M. Glycation and diabetic complication. Diabetes Care 1994; 43: Streja D., Cressey P., Rabkin S.W. Associations between inflammatory markers, traditional risk factors, and complications in patients with type 2 diabetes mellitus. J. Diabetes Complications 2003; 17: McDonald S.P., Maguire G.P., Duarte N., Wang X.L., Hoy W.E. C-reactive protein, cardiovascular risk, and renal disease in a remote Australian Aboriginal community. Clin. Sci. (Lond). 2003; 106: Nakanishi S., Yamane K., Kamei N., Okubo M., Kohno N. Elevated C-reactive protein is a risk factor for the development of type 2 diabetes in Japanese Americans. Diabetes Care 2003; 26: Schram T., Chaturvedi N., Schalkwijk C., Giorgino F., Ebeling P., Fuller J., Stehouwer G. Vascular risk factors and markers of endothelial function as determinants of inflammatory markers in type 1 diabetes. Diabetes Care 2003; 26: Gomes M.B., Piccirillo L.J., Nogueira V.G., Matos H.J. Acute- -phase proteins among patients with type 1 diabetes. Diabetes Metab. 2003; 29: Haffner S.M. Insulin resistance, inflammation, and the prediabetic state. Am. J. Cardiol. 2003; 2(4A):18J 26J. 23. Festa A., Hanley A., Tracy R., D Augustino R., Haffner F. Inflammation in the prediabetic state is related to increased insulin resistance rather than decreased insulin secretion. Circulation 2003; 108: Bertelsen M., Anggard E.E., Carrier M.J. Oxidative stress impairs insulin internalization in endothelial cells in vitro. Diabetologia 2001; 44: Yudkin J.S., Stehouwer C.D.A, Emeis J.J. i wsp. C-reactive protein in healthy subjects: associations with obesity, insulin resistance and endothelial dysfunction. A potential role for cytokines originating from adipose tissue? Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999; 19: Gopaul N.K., Manraj M.D., Hebe A., Lee Kwai Yan S., Johnston A., Carrier M.J., Anggard E.E. Oxidative stress could precede endothelial dysfunction and insulin resistance in Indian Mauritians with impaired glucose metabolism. Diabetologia 2001; 44: Messerli A.W., Seshadri N., Pearce G.L., Sachar R., Hoogwerf B.J., Sprecher D.L. Relation of albumin/creatinine ratio to C-reactive protein and to the metabolic syndrome. Am. J. Cardiol. 2003; 92: Saraheimo M., Teppo A.M., Forsblom C., Fagerudd J., Groop P.H. Diabetic Nephropathy is associated with low-grade inflammation in type 1 diabetic patients. Diabetologia 2003; 46:

6 Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2004, tom 4, nr Festa A., D Augustino R., Howard G. i wsp. Inflammation and microalbuminuria in nondiabetic and type 2 diabetic subjects: The insulin resistance atherosclerosis study. Kidney Int. 2000; 58: Navarro J.F., Mora C., Maca M., Garca J. Inflammatory parameters are independently associated with urinary albumin in type 2 diabetes mellitus. Am. J. Kidney Dis. 2003; 42: Myrup B., de Maat M., Rossing P., Gram J., Kluft C., Jespersen J. Elevated fibrinogen and the relation to acute phase response in diabetic nephropathy. Thromb. Res. 1996; 81: