PRACE ORYGINALNE / ORIGINALS

Transkrypt

1 117 SIB-IMRT radiotherapy given concomitantly with cisplatin for locally advanced squamous cell head and neck cancer (SCHNC). Evaluation of the early results and toxicity SUMMARY cally advanced SCHNC. This strategy of treatment has a limitation, which suggest that accelerated fractionation and higher dose per fraction given expected that concomitant chemotherapy and SIB-IMRT radiotherapy could increase locoregional control and reduce acute and late radiation reactions. The evaluation of early results and toxicity of this treatment modality is presented. The evaluation of the early results and toxicity of SIB-IMRT radiotherapy given concomitantly with cisplatin for locally advanced squamous cell head and neck cancer (SCHNC). ation of early tolerance was performed once weekly during the treatment according to the EORTC/RTOG scale. with III and IV clinical stage of SCHNC were treated with this method in tumour side which have healed up spontaneously within two months after - / tel.

2 118 PRACE ORYGINALNE / ORIGINALS radiotherapy with SIB-IMRT given concomitantly with cisplatin produce excellent local control in patients treated of III IV stage SCHNC without increasing toxicity. tetapia, SIB-IMRT SIB-IMRT, head and neck cancer, radiochemotherapy Nowotwory nabłonkowe (raki) narządów głowy i szyi stanowią istotny problem epidemiologiczny. W Polsce w 2006 roku na nowotwory narządów głowy i szyi zachorowało ponad 7600 osób, co stanowiło 6,2% wszystkich nowotworów. Z powodu tych nowotworów zmarło ok chorych [1]. Ponad 70% przypadków rozpoznawanych było i nadal jest w III i IV stopniu zaawansowania klinicznego. U chorych we wczesnych stopniach zaawansowania odsetek trwałych wyleczeń zależnie od lokalizacji waha się od 60% do 90% [2, 3]. W przypadkach bardziej zaawansowanych, wyłączając lepiej rokującego raka środkowego piętra krtani (głośni), wyniki leczenia są znacznie gorsze, a ryzyko niewyleczenia i nawrotów loko-regionalnych przekracza 60%. Dodatkowo, przyczyną niepowodzeń są przerzuty odległe, których prawdopodobieństwo wzrasta proporcjonalnie do stopnia zaawansowania miejscowego i regionalnego nowotworu. Standardy leczenia chorych na loko-regionalnie zaawansowane, płaskonabłonkowe raki narządów głowy i szyi uległy w ciągu minionego dziesięciolecia istotnym zmianom. Rutynowe zastosowanie w tych przypadkach znalazła jednoczesna radiochemioterapia, która jest wykorzystywana jako leczenie wyłączne u chorych niekwalifikujących się do zabiegu operacyjnego, jako leczenie oszczędzające narząd, stanowiące alternatywę okaleczających resekcji, a także jako uzupełnienie chirurgii przy stwierdzeniu w badaniu histopatologicznym niekorzystnych czynników rokowniczych [4]. Wyższa skuteczność jednoczesnej radiochemioterapii nad wyłącznym napromienianiem w leczeniu zaawansowanych nowotworów rejonu głowy i szyi została potwierdzona w wielu randomizowanych badaniach klinicznych oraz metaanalizach [5 9]. Metoda ta ma jednakże istotne ograniczenia. Najważniejszym z nich jest wysoka toksyczność wczesna, głównie w zakresie błon śluzowych, a także nasilone ryzyko późnych odczynów popromiennych mogących negatywnie wpływać na jakość życia chorych [10 13]. Z tego powodu szczególnego znaczenia nabiera konieczność maksymalnie precyzyjnego planowania i realizacji napromieniania, czego celem jest optymalizacja ochrony tkanek prawidłowych i w efekcie zmniejszenie ryzyka wystąpienia nasilonych działań niepożądanych. Dzięki zastosowaniu technik konformalnych opartych na planowaniu przestrzennym, przede wszystkim techniki modulacji intensywności wiązki napromieniania (IMRT) jesteśmy w stanie z większą precyzją oszczędzić tkanki zdrowe [14 21]. Napromienianie przy użyciu techniki IMRT opierające się na stosowaniu dawek standardowych, tj. 2 Gy w obrębie guza umożliwiało jedynie zmniejszenie odczynów popromiennych tkanek zdrowych i pozostawało bez większego wpływu na współczynniki wyleczalności. Dzięki intensywnemu modulowaniu nie tylko kształtu, lecz również dawki napromieniania technika IMRT umożliwia jednoczesne podwyższenie dawki w objętości guza z podaniem mniejszych dawek frakcyjnych w innych obszarach, oszczędzając struktury krytyczne w czasie tej samej frakcji napromieniania. Taka technika została nazwana jednoczesnym zintegrowanym boostem (simultaneous integrated boost; SIB-IMRT [22 24]. Założeniem metody SIB-IMRT jest podawanie w trakcie każdej frakcji radioterapii na obszar klinicznie stwierdzanych zmian nowotworowych dawki wyższej od dawki standardowej 2,0 Gy, przy podawaniu niższych dawek frakcyjnych na obszary napromieniane elektywnie. Potencjalna korzyść wynikająca z zastosowania metody SIB-IMRT dotyczy dwóch aspektów. Po pierwsze umożliwia podanie zaplanowanej dawki całkowitej w zakresie guza pierwotnego i ew. przerzutowo zmienionych węzłów chłonnych w czasie krótszym niż konieczny dla przeprowadzenia konwencjonalnie frakcjonowanej radioterapii techniką IMRT oraz podanie wyższej dawki frakcyjnej na obszar guza pierwotnego wiążące się ze zwiększeniem dawki biologicznej z potencjalną eskalacją skuteczności miejscowej, co może przekładać się na zwiększenie prawdopodobieństwa uzyskania wyleczenia loko-regionalnego. Można zatem powiedzieć, iż technika SIB-IMRT jest próbą nowego podejścia do napromieniania przyspieszonego [40]. Po drugie, dzięki modulacji intensywności wiązki radioterapii możliwe jest ograniczenie obszaru napromienianych tkanek prawidłowych, co powinno przekładać się na poprawę tolerancji leczenia. szczególnie istotną przy tak agresywnym leczeniu, jak jednoczesna radiochemioterapia [41]. Celem pracy jest ocena wczesnych wyników i tolerancji leczenia skojarzonego z udziałem napromieniania techniką SIB-IMRT i jednoczesnej chemioterapii u chorych na raka narządów głowy i szyi w III i IV stopniu klinicznego zaawansowania.

3 119 Tabela I Do opisanej niżej metody leczenia kwalifikowano chorych w dobrym stanie ogólnym, u których rozpoznano i potwierdzono histopatologicznie płaskonabłonkowego raka narządów głowy i szyi (z wyłączeniem raka nosowej części gardła i raka zatok obocznych nosa) w stopniu zaawansowania klinicznego III (z wyłączeniem T1 N1) i IVa, u których istniały techniczne możliwości planowania i realizacji napromieniania z założeniem radykalnym oraz możliwość określenia ograniczonego selektywnego obszaru wymagającego podwyższenia dawki (guz pierwotny i ew. przerzutowo zmienione węzły chłonne), a nie stwierdzono przeciwwskazań do podania chemioterapii opartej o cisplatynę. W tabeli I przedstawiono kryteria kwalifikacji do leczenia. Od czerwca 2006 do grudnia 2009 przy użyciu analizowanej metody leczonych było 99 chorych, którzy spełniali wymagane kryteria kwalifikacji do leczenia tą metodą. W analizowanej grupie było 25 kobiet i 74 mężczyzn w wieku od 30 do 72 lat. Mediana wieku wynosiła 55 lat. Większość chorych była w bardzo dobrym stanie ogólnym WHO-0 (79%), natomiast stopień sprawności WHO-1 oceniono u 21%. U 65 chorych rozpoznano raka ustnej części gardła, u 18 raka krtani, natomiast raka krtaniowej części gardła u pozostałych 16 chorych. U 65 chorych przed leczeniem założono PEG (przezskórną gastrostomię) w celu umożliwienia odpowiedniej alimentacji w trakcie skojarzonej radiochemioterapii. Charakterystykę materiału klinicznego przedstawiono w tabelach II i III. Przygotowanie na napromieniania Przygotowanie do napromieniania techniką SIB-IMRT odbywało się według ustalonej procedury. Każdy chory miał wykonywaną maskę orfitową w celu unieruchomienia w pozycji swobodnej dla chorego. Następnie chory miał wykonywaną symulację wstępną w celu oceny odtwarzalności ułożenia. W trakcie kolejnej weryfikacji ułożenia sprawdzana była odtwarzalność ułożenia, ewentualna ruchomość w masce (dopuszczalna 3 mm). Kolejnym etapem było wykonanie TK z kontrastem do planowania napromieniania w ułożeniu terapeutycznym. Określenie objętości do dozymetrii W trakcie opracowania planu leczenia, w oparciu o obrazowanie 3D, określane były objętości napromieniane, które powinny otrzymać odpowiednie dawki napromieniania: GTV makroskopowo widoczny guz, określony poprzez badanie kliniczne oraz badanie TK lub MR, PET CT (dotyczy zarówno ogniska pierwotnego, jak i ew. przerzutów do węzłów chłonnych), CTV obszar zwiększonego ryzyka subklinicznego naciekania (margines mm wokół GTV w zakresie tkanek miękkich; przy naturalnych barierach, jak np. kość margines węższy); CTV obejmował również elektywnie węzły chłonne szyi (zakres napromieniania elektywnego zależał od cechy N, a także cechy T oraz stopnia zróżnicowania histopatologicznego raka), CTV 1 obszar o mniejszym ryzyku subklinicznego naciekania również z pozostałymi grupami węzłów chłonnych, BOOST (obszar każdorazowego podwyższenia dawki) GTV z marginesem 3 mm uwzględniającym ruchomość pacjenta i ewentualne błędy w ułożeniu; w przypadku raka krtani margines GTV BOOST uwzględniał ruchomość połykową krtani i wynosił 15 mm w kierunku głowy i 10 mm do nóg, PTV CTV z marginesem 3 mm uwzględniającym ruchomość pacjenta i ewentualne błędy w ułożeniu, PTV 1 CTV 1 z marginesem 3 mm uwzględniającym ruchomość pacjenta i ewentualne błędy w ułożeniu. W trakcie wyznaczania objętości do napromieniania określane również były narządy krytyczne znajdujące się w obszarze napromienianym oraz szacowana była dawka, jaką te struktury otrzymały.

4 120 PRACE ORYGINALNE / ORIGINALS Tabela II. Tabela III. 65 Technika napromieniania Każdy chory napromieniany był techniką jednoczesnego zintegrowanego boostu SIB-IMRT (simoultaneus integrated boost). Dzięki zastosowaniu tej techniki możliwe było jednoczesne podanie wyższej dawki frakcyjnej na obszar GTV oraz niższej dawki frakcyjnej na pozostałe objęte napromienianiem obszary przy optymalnej ochronie narządów krytycznych. Obszar podwyższenia dawki (boost) otrzymywał dawkę całkowitą 67,5 Gy/t w dawce frakcyjnej 2,25 Gy/t w 30 frakcjach. Na objętość tkanek o zwiększonym ryzyku istnienia choroby mikroskopowej podawano dawkę całkowitą 60 Gy/t w dawce frakcyjnej 2 Gy/t, natomiast obszar elektywny otrzymywał dawkę całkowitą 54 Gy/t w dawce frakcyjnej 1,8 Gy/t. Napromienianie realizowane było najczęściej z 7 9 pól przy użyciu techniki IMRT sliding windows Rozkłady dawek przykładowego planu leczenia gardła środkowego przedstawione zostały na rycinach 1a b. Chemioterapia Chemioterapia ograniczona była do cisplatyny (cddp) podawanej w dawce 100 mg/m 2 w dniach 1. i 22. napromieniania lub co tydzień w dawce 35 mg/m 2, w zależności od stanu internistycznego chorego. Tolerancja leczenia Ocena wczesnych odczynów popromiennych błon śluzowych, kserostomii, dysfagii oraz odczynów skórnych odbywała się co tydzień w trakcie leczenia i oceniana była według pięciostopniowej skali RTOG/ EORTC. Po zakończonym leczeniu ocena odczynów popromiennych wczesnych, a następnie późnych odbywała się przy każdej wizycie kontrolnej. Metody statystyczne W analizie uwzględniono takie zmienne czasu przeżycia, jak: prawdopodobieństwo wznowy miejscowej i loko- -regionalnej (local control; LC ) definiowane jako prawdopodobieństwo wystąpienia nawrotu miejscowego lub regionalnego w czasie obserwacji, przeżycie wolne od progresji (progression free survival; PFS), definiowane jako czas od początku leczenia do wystąpienia nawrotu miejscowego, regionalnego czy przerzutów odległych lub ostatniej obserwacji u chorych, u których nie obserwowano wymienionych zdarzeń, przeżycie całkowite (overall survival; OS), definiowane jako czas od początku leczenia do zgonu z dowolnej przyczyny lub ostatniej obserwacji u chorych żyjących, Krzywe dotyczące wymienionych zmiennych czasu przeżycia oceniano przy użyciu metody Kaplana-Meiera. Tolerancja leczenia U wszystkich zakwalifikowanych chorych przeprowadzono pełne leczenie skojarzone według ustalonego protokołu. Poza jedną chora, która miała przerwę 5 dni w napromienianiu z powodu neutropenii, wszyscy chorzy zakończyli leczenie w zaplanowanym terminie, otrzymując 30 frakcji w ciągu 6 tygodni bez przerw w trakcie napromieniania. Wszyscy chorzy otrzymali jednocześnie z radioterapią zaplanowane dwa podania cisplatyny lub cotygodniowe podania DDP w liczbie od 4 do 5 kursów. Schemat podawania cisplatyny zależał od stanu ogólnego chorego. W trakcie 6-tygodniowego leczenia nie obserwowano wczesnych odczynów popromiennych zagrażających życiu, a odczyny błon śluzowych o największym nasileniu stwierdzano jedynie w objętości podwyższonej dawki frakcyjnej u 80% chorych stopień III, wg skali EORTC/RTOG. Wygojenie się wczesnych odczynów popromiennych obserwowano po 2 miesiącach od zakończonego leczenia. Po 4 miesiącach obserwacji w obszarze podwyższonej dawki, czyli boostu, jedynie u 12% chorych stwierdzano II stopień nasilenia odczynu popromiennego, u 52% I stopień, a u pozostałych 36% odczyny całkowicie wygoiły się.

5 121 Tabela IV. Tabela V. U jednego chorego w miejscu nacieku nowotworowego obserwowano owrzodzenie, które po 3 miesiącach od zakończonego leczenia samoistnie uległo wygojeniu, jeden pacjent jest nadal pod ścisłą kontrolą ze względu na utrzymujące się owrzodzenie w miejscu uprzednio stwierdzanego masywnego nacieku trójkąta zatrzonowcowego. W wycinkach histopatologicznych pobieranych z owrzodzenia stwierdza się, jak do tej pory, jedynie stan zapalny. Nasilenie suchości błon śluzowych po 4 miesiącach obserwacji oceniane jako II stopień utrzymywało się u 44 (42%) chorych, I stopień u 28 (32%) chorych. U 60 (92%) chorych usunięto PEG po 2 miesiącach od zakończonego leczenia. Nasilenie wczesnych odczynów po 6 tygodniach leczenia przedstawiono w tabeli IV, po 4 miesiącach obserwacji w tabeli V. Wczesne wyniki Mediana czasu obserwacji wynosi 28 miesięcy (od 20 do 64 miesięcy). Skuteczność miejscowa tej metody leczenia opisywana jest przez krzywą prawdopodobieństwa wznowy miejscowej, która została przedstawiona na rycinie 2. W trakcie 2-letniej obserwacji przeżycie bez wznowy miejscowej i loko-regionalnej wynosiło 85%, a prawdopodobieństwo wznowy miejscowej w obserwacji 5-letniej wynosi 17,5%. Rycina 3 przedstawia wykres krzywej obrazującej przeżycia wolne od choroby (disease free survival; DFS), a rycina 4 krzywą przeżycia całkowitego (overall survival; OS). W analizowanej grupie chorych przeżycia wolne od choroby wynoszą odpowiednio: 2-letnie 80%, a 5-letnie 78%. Odsetek przeżyć 2-letnich całkowitych wynosi 90%, a prognozowanych 5-letnich 82%. W chwili obecnej bez czynnego procesu nowotworowego żyje 90 (90%) chorych. U 5 chorych stwierdzono wznowę miejscową. Wznowa miała miejsce w rejonie boostu czyli w obszarze podwyższenia dawki. U kolejnych 4 chorych stwierdzono wznowę, a u 3 niewyleczenie w rejonie węzłów chłonnych. W 6 przypadkach ze stwierdzoną wznową lub niewyleczeniem w węzłach chłonnych wykonano selektywne wycięcie węzłów chłonnych. Chorzy ci żyją wolni od czynnego procesu nowotworowego. Jedynie u 2 chorych, u których w trakcie obserwacji stwierdzono wznowę miejscową, można było przeprowadzić ratujący zabieg chirurgiczny, pozostałych trzech zakwalifikowano do chemioterapii paliatywnej. W przypadku 4 chorych stwierdzono przerzuty odległe do płuc, wątroby, mózgu i kości. U chorych tych zastosowano chemioterapię z intencją paliatywną oraz napromienianie przy stwierdzonych przerzutach do kości i mózgu. W trakcie badań kontrolnych u trzech chorych wykryto drugi nowotwór, u 2 chorych był to rak przełyku, u kolejnego rak żołądka. Po przeprowadzonym leczeniu radykalnym chorzy ci nadal żyją bez cech czynnego procesu nowotworowego. Nowotwory nabłonkowe rejonu głowy i szyi w III i IVa stopniu zaawansowania klinicznego nadal stanowią wyzwanie dla onkologów ze względu na niezadawalające wyniki leczenia. W ostatnim dziesięcioleciu coraz powszechniej stosowane są metody intensyfikujące

6 122 PRACE ORYGINALNE / ORIGINALS Ryc. 1a Ryc. 1b Ryc. 1c działanie radioterapii, jak np. napromienianie przyspieszone lub kojarzone w sekwencji jednoczesnej z chemioterapią. W wielu randomizowanych badaniach klinicznych udowodniono skuteczność jednoczesnej radiochemioterapii jako metody poprawiającej nie tylko odsetek wyleczeń miejscowych, lecz również przeżyć całkowitych o około 15% u chorych na zaawansowane loko-regionalnie nowotwory rejonu głowy i szyi [5 9]. Definicja napromieniania przyspieszonego mówi o leczeniu w dawkach frakcyjnych konwencjonalnych 1,8 2,0 Gy/t mającym na celu skrócenie całkowitego czasu leczenia, aby uniknąć ryzyka przyspieszonej repopulacji komórek nowotworowych pod koniec napromieniania [25]. Dostępne publikacje dotyczące schematów przyspieszonego napromieniania wskazują przyspieszoną proliferację komórek nowotworowych jako najważniejszą przyczynę niepowodzenia radioterapii [26]. W dwóch pracach Withers i wsp. sygnalizowali konieczność podwyższania dawki całkowitej o 0,6 0,7 Gy/t dziennie, gdy całkowity czas leczenia wynosi powyżej 30 dni [27, 28]. Stosowane były dwie strategie napromieniania przyspieszonego. Pierwsza polegała na skróceniu czasu leczenia bez zmian w dawce frakcyjnej i całkowitej. Pacjenci napromieniani najczęściej byli jedną frakcją dziennie 6 lub 7 dni w tygodniu [29, 30]. Druga strategia polegała na podawaniu dwóch frakcji dziennie ze zmniejszoną dawka frakcyjną w rejonie boostu (concomitant boost) lub dwiema frakcjami dziennie przy użyciu zmniejszonych dawek frakcyjnych. W metaanlizie różnych schematów napromieniania przyspieszonego Nguyen i Ang wykazali, iż skrócenie czasu napromieniania o jeden tydzień skutkuje statystycznie znamiennie wyższą kontrolą miejscową w porównaniu z napromienianiem konwencjonalnym [26], jednak bez znaczącego wpływu na przeżycia całkowite. Ostatnio opublikowana przez Bourhis i wsp. metaanaliza oceniająca 15 randomizowanych badań klinicznych na grupie 6515 wykazała wpływ napromieniania przyspieszonego bez zmniejszenia dawki całkowitej na przeżycia całkowite, jednak zysk był mniejszy w porównaniu ze strategią hyperfrakcjonowania [31]. Obie metody leczenia zaawansowanych nowotworów rejonu głowy i szyi zarówno jednoczesna radiochemioterapia, jak i napromienianie przyspieszone, mają wyższą skuteczność w porównaniu z napromienianiem konwencjonalnym, jednak mają istotne ograniczenia. Najważniejszym z nich jest wysoka toksyczność wczesna, głównie w zakresie błon śluzowych, a także nasilone ryzyko późnych odczynów popromiennych mogących negatywnie wpływać na jakość życia chorych. Z tego powodu szczególnego znaczenia nabiera konieczność maksymalnie precyzyjnego planowania i realizacji napromieniania, czego celem jest optymalizacja ochrony tkanek prawidłowych i w efekcie zmniejszenie ryzyka wystąpienia nasilonych działań niepożądanych. Dzięki zastosowaniu techniki modulacji intensywności wiązki napromieniania (IMRT) jesteśmy w stanie z większą precyzją oszczędzić tkanki zdrowe [14 21, 41]. Dzięki intensywnemu modulowaniu nie tylko kształtu lecz również dawki napromieniania technika IMRT umożliwia jednoczesne podwyższenie dawki w objętości guza z podaniem mniejszych dawek frakcyjnych w innych

7 123 obszarach, oszczędzając struktury krytyczne w czasie tej samej frakcji napromieniania. Taka technika została nazwana jednoczesnym zintegrowanym boostem (simultaneous integrated boost; SIB-IMRT) [22 24]. Założeniem metody SIB-IMRT jest podawanie w trakcie każdej frakcji radioterapii na obszar klinicznie stwierdzanych zmian nowotworowych dawki wyższej od dawki standardowej 2,0 Gy, przy podawaniu niższych dawek frakcyjnych na obszary napromieniane elektywnie. Potencjalna korzyść wynikająca z zastosowania metody SIB-IMRT dotyczy dwóch aspektów. Po pierwsze umożliwia podanie zaplanowanej dawki całkowitej w zakresie guza pierwotnego i ew. przerzutowo zmienionych węzłów chłonnych w czasie krótszym niż konieczny dla przeprowadzenia konwencjonalnie frakcjonowanej radioterapii techniką IMRT, przy czym podanie wyższej dawki frakcyjnej na obszar guza pierwotnego wiąże się ze zwiększeniem dawki biologicznej z potencjalną eskalacją skuteczności miejscowej, co może przekładać się na zwiększenie prawdopodobieństwa uzyskania wyleczenia loko-regionalnego. Można zatem powiedzieć, iż technika SIB-IMRT jest próbą nowego podejścia do napromieniania przyspieszonego. Niektóre publikowane prace wykazywały, iż dzięki zastosowaniu techniki SIB-IMRT niehomogenny rozkład izodoz umożliwia precyzyjniejsze zaplanowanie odpowiedniej dawki w booście z jednoczesną lepszą ochrona tkanek zdrowych w porównaniu z techniką IMRT realizowaną sekwencyjnie [22, 23, 40]. Większość prac opublikowanych oceniających zastosowanie techniki SIB-IMRT w leczeniu zaawansowanych nowotworów rejonu głowy i szyi dotyczy kojarzenia tej techniki napromieniania przyspieszonego z chemioterapią [32 35]. Chociaż ze względu na długoletnie doświadczenie zostały już wypracowane standardy stosowania chemioterapii najczęściej opartej o cddp, to nadal nie ma wypracowanych jednolitych schematów frakcjonowania przy zastosowaniu techniki SIB-IMRT. Aby porównać różne schematy frakcjonowania, posługujemy się nie tylko pojęciem dawki frakcyjnej, dawki całkowitej oraz ilości frakcji, ale przede wszystkim pojęciem dawki równoważnej biologicznie BED (biological effective dose) oraz znormalizowanej dawki całkowitej NTD2Gy (normalized total dose) [40]. W większości publikowanych prac dzięki zastosowaniu techniki SIB-IMRT skrócono czas leczenia do 6 lub 6,5 tygodnia. W zależności od zastosowanej dawki w obszarze boostu w 30 frakcjach podano 66 Gy/t w dawce frakcyjnej 2,2 Gy/t ( BED 70 Gy/t) [36] do dawki 73,8 Gy /t (BED 81,3 Gy/t) podanej w dawce frakcyjnej 2,46 Gy/t. W prezentowanej pracy u chorych z rozpoznanymi i z zaawansowanymi loko-regionalnie nowotworami rejonu głowy i szyi zastosowano leczenie skojarzone jednoczesną radiochemioterapię. Napromienianie realizowane było przy użyciu techniki SIB-IMRT w celu wykorzystania możliwości technicznych oszczędzenia Ryc. 2. Ryc. 3. Ryc. 4. tkanek zdrowych, jak i podwyższenia dawki w rejonie nacieku nowotworowego tym samym, co powodowało skrócenie czasu leczenia i zwiększenie dawki biologicznej. Zastosowano schemat przyspieszonego napromieniania, skracając czas leczenia do 6 tygodni. W rejonie boostu podano w 30 frakcjach dawkę całkowitą 67,5

8 124 PRACE ORYGINALNE / ORIGINALS Gy (BED 72,5 Gy/t) w dawce frakcyjnej 2,25 Gy/t. Pomimo podwyższenia dawki frakcyjnej w rejonie boostu oraz podania jednoczasowej chemioterapii, który to fakt zwiększa toksyczność wczesną szczególnie błon śluzowych, tolerancja leczenia w analizowanej grupie chorych była zadawalająca. Nie obserwowano wczesnych odczynów popromiennych zagrażających życiu chorych, a odczyny błon śluzowych o największym nasileniu stwierdzano jedynie w objętości podwyższonej dawki frakcyjnej. Wygojenie się wczesnych odczynów popromiennych obserwowano po 2 miesiącach od zakończonego leczenia. Po 4 miesiącach obserwacji w obszarze podwyższonej dawki, czyli boostu, jedynie u 12% chorych stwierdzano II stopień nasilenia odczynu popromiennego, u 48 I stopień, a u pozostałych 27 odczyny całkowicie wygoiły się. U jednego chorego w miejscu nacieku nowotworowego obserwowano owrzodzenie, które po 3 miesiącach od zakończonego leczenia samoistnie uległo wygojeniu. Spodziewając się problemów z przełykaniem pokarmów, u 65 chorych przed rozpoczęciem leczenia założono PEG w celu lepszej alimentacji. Poza utrzymującą się po 4 miesiącach obserwacji suchością błon śluzowych u 42% chorych większość odczynów wygoiła się. W analizowanej grupie chorych w trakcie 2-letniej obserwacji przeżycie bez wznowy miejscowej i loko-regionalnej wynosi 85%, przeżycia wolne od choroby wynoszą: 2-letnie 80%, a 5-letnie 78%, natomiast przeżycia całkowite wynoszą odpowiednio 2-letnie 90%, a prognozowane 5-letnie 82%. Mając na uwadze pierwotne zaawansowanie loko- -regionalne, należy stwierdzić, że odsetek przeżyć bez wznowy miejscowej świadczy o dużej skuteczności zastosowanego schematu leczenia. Wyniki te są porównywalne do uzyskiwanych w innych ośrodkach [36 39]. Analizując materiał przedstawiany w tej pracy, można założyć, że bardzo ważnym aspektem jest odpowiednia kwalifikacja chorych do leczenia skojarzonego SIB-IMRT z jednoczesna chemioterapią zarówno pod względem sprawności, odpowiedniej alimentacji, jak i możliwości wyznaczenie objętości podwyższenia dawki napromieniania. Dotychczasowe wyniki napromieniania metodą SIB- -IMRT w skojarzeniu z chemioterapią u chorych na loko-regionalnie zaawansowane raki narządów głowy i szyi są bardzo zachęcające. Oprócz wysokiej wczesnej skuteczności w aspekcie uzyskania całkowitej regresji nowotworu i przeżyć całkowitych najważniejszym spostrzeżeniem wydaje się fakt stwierdzenia ograniczenia zakresu nasilonego odczynu popromiennego (G3 wg EORTC/RTOG) błon śluzowych jedynie do obszaru podwyższenia dawki, co przekłada się na poprawę tolerancji leczenia. W chwili obecnej nie zaobserwowano nasilonych odczynów późnych. 1. Wojciechowska U, Didkowska J, Tarnowski W, Zatoński W, Nowotwory złośliwe w Polsce w 2006 roku. Centrum Onkologii Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa Jassem J, Kawecki A. Nowotwory nabłonkowe narządów głowy i szyi. Zalecenia postępowania diagnostyczno terapeutycznego w nowotworach złośliwych u dorosłych. pod red M. Krzakowskiego De Vita VT et al. Cancer: Principles and Practice of Ocology, 4th ed. Philadelphia, JB Lippincott, Kawecki A. Radiochemioterapia i leczenie ukierunkowane molekularnie Onkologia w praktyce klinicznej 2007;3(4). 5. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C. i wsp. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. Lancet 2000;355: Forastiere AA, Goepfert H, Maor M. i wsp.concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer. N Eng J Med 2003;349: Huguenin P, Beer KT, Allal A. i wsp. Concomitant cisplatin significantly improved locoregional control in advanced head and neck cancers treated with hyperfractionated radiotherapy. J Clin Oncol. 2004;22: Wendt TG, Grabenbauer GG, Rodel CM. i wsp. Simultaneous radiochemotherapy versus radiotherapy alone in advanced head and neck cancer: a randomized multicenter study. J Clin Oncol. 1998;16: Jeremic B, Shibamoto Y, Milicic B. i wsp. Hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent low-dose daily cisplatin in locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a prospective, randomized trial. J Clin Oncol. 2000;18: Emami B, Lyman J, Brown A, Coia L, Gottein M, Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991;21: ;. 11. Sutherland SE, Browman GP. Prophylaxis of oral mucositis in irradiated head and neck cancer patients: a proposed classification scheme of intervention and meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;49(4): Trotti A. Toxicity in head and neck cancer: a revew of trends and issues. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000;47: Epstein JB, Emerton S, Kolbison DA, et al. Quality of life and oral function following radiotherapy for head and neck cancer. Head & Neck 1999;21: Xia P, Fu KK, Wong GW, Akazawa C, Verhey LJ. Comparison of treatment plans involving intensity-modulated radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma.int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48: Hunt MA, Zelefsky MJ, Wolden S, et al. Treatment planning and delivery of intensity-modulated radiation therapy for primary nasopharynx cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;49: Kam MKM, Chau RMC, Suen J, Choi PHK, Teo PML. Intensity modulated radiotherapy in nasopharyngeal carcinoma: dosimetric advantage over conventional plans and

9 125 feasibility of dose escalation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56: Cozzi L, Fogliata A, Bolsi A, Nicolini G, Bernier J. Three-dimensional conformal vs intensity-modulated radiotherapy in head-and-neck cancer patients: comparative analysis of dosimetric and technical parameters. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58: Dogan N, Leybovich LB, King S, Sethi A, Emami B. Improvement of treatment plans developed with intensity-modulated radiation therapy for concave-shaped head and neck tumors. Radiology 2002;223: Clark CH, Bidmead AM, Mubata CD, Harrington KJ, Nutting CM. Intensity- modulated radiotherapy improves target coverage, spinal cord sparing and allows dose escalation in patients with locally advanced cancer of the larynx. Radiother Oncol 2004;70: Mock U, George D, Bogner J, Auberger T, Potter R. Treatment planning comparison of conventional, 3D conformal and intensiry-modulated photon (IMRT) and proton therapy for paranasal sinus carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58: Palazzi M, Orlandi E, Pignoli E, et al. Target coverage in head and neck cancer treated with intensity modulated radiotherapy: a comparison between conventional and conformal techniques. Tumori 2006;92: Dogan N, King S, Emami B, et al. Assessment of different IMRT boost delivery methods on target coverage and normal tissue sparing. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57: Fogliata A, Bolsi A, Cozzi L, Bernier J. Comparative dosimetric evaluation of the simultaneous integrated boost with photon intensity modulation in head and neck cancer patients. Radiother Oncol 2003;69: Mohan R, Wu Q, Manning M, Schmidt-Ullrich R. Radiobiological considerations in the design of fractionation strategies for intensitymodulated radiation therapy of head and neck cancers. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;46: Joiner MC. Hyperfractionation and accelerated radiotherapy. In: Steel GG, editor. Basic clinical radiobiology. London: Arnold; 1997.p Nguyen LN, Ang KK. Radiotherapy for cancer of the head and neck: altered fractionation regimes. Lancet Oncol 2002;3: Withers HR, Taylor JMG, Maciejewski B. The hazard of accelerated tumor colognes repopulation during radiotherapy. Acta Oncol1988;27: Withers HR, Peters LJ, Taylor JMG, et al. Local control of carcinoma of the tonsil by radiation therapy: an analysis of patterns of fractionation in nine institutions. Int J Radiot Oncol Biol Phys 1995;33: Skladowski K, Maciejewski J, Golen M, Pilecki B, Przorek W, TarnawskiR. Randomized clinical trial on 7-day continuous accelerated irradiation (CAIR) of head and neck cancer: report on 3-years tumor control and normal tissue toxicity. Radiother Oncol 2000;55: Overgaard J, Hansen HS, Specht L, et al. Five compared with six fractions per week of conventional radiotherapy of squamous cell carcinomaof the head and neck: DAHANCA 6 and 7 randomised controlled trial. Lancet 2003;362: Bourhis J, Overgaard J, Audry H, et al. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: a meta-analysis. Lancet 2006;368: Lauve A, Morris M, Schmidt Ullrich RS, et al. Simultaneous integrated boost intensity modulated radiotherapyfor locally advances head and neck squamous cell carcinomas, II-clinicla results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60: Studer G, Huguenin PU, Davis JB, Lutolf UM, Glanzmann C. IMRT using simultaneously integrated boost (SIB) in head and neck patients. Radiat Oncol 2006;31: Schwartz M, Vuong T, Ballivy O, Parker W, Patrocinio H. Accelerated radiotherapy with simultaneous integrated boost fractionation and intensity-modulated radiotherapy for advanced head and neck cancer. Otolaryngol Head Neck Surg 2007;136: Guerrero Urbano T, Clark CH, Hansen VN, et al. A Phase I study of dose-escalated chemoradiation with accelerated intensity modulated radiotherapy in locally advanced head and neck cancer. Radiot Oncol 2007;85: Studer G, Huguenin PU, Davis JB, Lutolf UM, Glanzmann C. IMRT using simultaneously integrated boost (SIB) in head and neck patients. Radiat Oncol 2006;31: Lauve A, Morris M, Schmidt Ullrich RS, et al. Simultaneous integrated boost intensity modulated radiotherapyfor locally advances head and neck squamous cell carcinomas, II- clinicla results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60: De Arruda FF, Puri DR, Zhung J, et al. Intensity modulated radiation therapy for the treatment of oropharyngeal carcinoma; the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64: Kwong DL, Sham JS, Leung LH, et al. Preliminary results of radiation dose escalation for locally advanced nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64: Orlandi E., Palazzi M., Pignoli Emmanuele et al. Radiobiological basis and clinical results of the SIB in intensity modulated radiotherapy (IMRT) for head and neck cancer: A review. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2010;73: Peponi E., Glanzmann CH. Et al. Dysphagia in head and neck cancer patients following intensity modulated radiotherapy (IMRT). Radiation Oncology 2011; 6;1.