RAK TRZUSTKI. Określenie RAK TRZUSTKI odnosi się do nowotworów złośliwych wywodzących się z nabłonka części zewnątrzwydzielniczej trzustki

Transkrypt

1 RAK TRZUSTKI dr n. med. Łukasz Koperski Katedra i Zakład Patomorfologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Określenie RAK TRZUSTKI odnosi się do nowotworów złośliwych wywodzących się z nabłonka części zewnątrzwydzielniczej trzustki WHO % Nabłonek ten dzieli się na: Przewodowy- niemal wszystkie raki trzustki (ductal adenocarcinoma) Zrazikowy (pęcherzyki)- znacznie rzadziej (acinar cell carcinoma) Nowotwory trzustki- częstość Guzy trzustki- diagnostyka Klinika, badania biochemiczne Podstawowe zagadnienia/cele diagnostyki morfologicznej: Nowotwór vs Zapalenie: DAC vs CP Nowotwór: DAC vs pozostałe nowotwory Nowotwór: złośliwy vs łagodny Badania obrazowe USG aparat, przygotowanie pacjenta, doświadczenie ultrasonografisty EUS guzy <1cm, węzły okołotrzustkowe TK metoda z wyboru, uniwersalność, kompleksowość (TNM) MR, ECPW, angiografia Techniki radioizotopowe (scyntygrafia, SPECT, PET) Metody morfologiczne (cytologia i histologia) 1

2 Biopsja Aspiracyjna Cienkoigłowa trzustki Wskazania: Zmiana ogniskowa w trzustce- nowotworowa? nienowotworowa? Nowotwór złośliwy? Typ nowotworu? Podstawowe wskazanie do BACC trzustki to uzyskanie rozpoznania (potwierdzenia złośliwego charakteru guza) u chorych nie zakwalifikowanych do leczenia operacyjnego (choroba nieresekcyjna) Rak trzustki Rak trzustki jest chorobą późno rozpoznawaną U ponad połowy chorych w momencie diagnozy stwierdza się odległe przerzuty, u około 25% choroba jest miejscowo zaawansowana tylko 10-20% chorych moŝe być poddanych potencjalnie leczniczemu zabiegowi operacyjnemu rokowanie wyjątkowo niepomyślne, praktycznie niezmienne od kilkudziesięciu lat 85-90% chorych umiera w ciągu roku od postawienia rozpoznania Najgorzej rokujący nowotwór złośliwy: 5-letnie przeŝycia <5-10% (EUROCARE) 2

3 RAK TRZUSTKI- zachorowalność (Polska) RAK TRZUSTKI- umieralność (Polska) Didkowska Joanna, Wojciechowska Urszula. Zachorowania i zgony na nowotwory złośliwe w Polsce. Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej - Curie. Dostępne na stronie Didkowska Joanna, Wojciechowska Urszula. Zachorowania i zgony na nowotwory złośliwe w Polsce. Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej - Curie. Dostępne na stronie RAK TRZUSTKI- epidemiologia RAK TRZUSTKI- epidemiologia wzrost do lat tych (w USA od 1930 roku-3x wzrost); następnie plateau Geografia- kraje uprzemysłowione, w Europie- północ Wiek: 80% raków trzustki- u chorych 60-80r.Ŝ, szczyt zachorowalności 7 dekada, wiek pacjentów obniŝa się Płeć: męŝczyźni chorują 1,3-2x częściej częściej rasa czarna niŝ biała 3

4 RAK TRZUSTKI- etiologia Palenie papierosów - Jedyny uznany w literaturze, niezaprzeczalny czynnik ryzyka raka trzustki Palenie tytoniu jest czynnikiem ryzyka z wartościami ryzyka 1,6 do 3,9. Rak trzustki Czynniki genetyczne (?) Dieta, Alkohol, Kawa (McMahon), cholecystektomia, resekcja Ŝołądka (?) Czynniki chemiczne (przemysł rafineryjny, drzewny, gumowy, drukarnie) (?) PZT; Sprzeczne rezultaty licznych badań; wg Lowenfelsa i wsp.(1999)- u chorych z PZT ryzyko 14-16x, wg Karlsona i wsp. (1997)- tylko u chorych naraŝonych na podobne czynniki ryzyka (papierosy, alkoholizm); część badaczy uwaŝa, Ŝe PZT jest skutkiem, a nie przyczyną WIELOETAPOWY ROZWÓJ RAKA PRZEWODOWEGO TRZUSTKI Histologiczne zmiany rozrostowe w przewodach trzustkowych PanINs (Pancreatic Intraepithelial Neoplasias) PanIN-1A zmiany płaskie bez cech atypii (flat duct lesions) PanIN-1B zmiany brodawkowate bez cech atypii (papillary duct lesions) PanIN-2 zmiany brodawkowate z cechami atypii (atypical papillary duct lesions) PanIN-3 carcinoma in situ Rozwój i wzrost raka trzustki jest wynikiem postępującego nagromadzenia licznych nieprawidłowości genetycznych, a nie defektu pojedyńczego genu Genetyczny model rozwoju raka trzustki, podobnie jak innych narządów (np.raka jelita grubego) obejmuje współistnienie: mutacji protoonkogenów i utraty funkcji genów supresorowych P16 RAK TRZUSTKI - genetyka Mutacja w genie p16 jest najczęstszą (ok.95%) nieprawidłowością dotyczącą genów supresorowych Gen ten fizjologicznie koduje białko naleŝące do inhibitorów cyklinozaleŝnych kinaz cdk4/cdk6- hamuje cykl komórkowy, lokalizacja- ramię krótkie chromosomu 9 Inaktywacja później niŝ mutacja genu K-ras Wykładnik morfologiczny- narastanie stopnia dysplazji komórek nabłonka gruczołowego 4

5 RAK TRZUSTKI - genetyka RAK TRZUSTKI - genetyka K-ras Mutacja genu K-ras to najczęstsza nieprawidłowość genetyczna dotycząca onkogenów w raku trzustki (80-90%) Najczęściej mutacja w kodonie 12 krótkiego ramienia chromosomu 21 (12p21) Wczesne etapy karcinogenezy, juŝ na etapach rozrostów przewodowych Próby wykorzystania oznaczania białka ras jako screeningu i dgn róŝnicowej Mutacje K-ras moŝna wykryć w soku trzustkowym, stolcu P53 Utrata funkcji P53- najczęstszy defekt genetyczny stwierdzany w nowotworach ludzi W rt- mutacja genu P53 w 40-60%, najczęściej eksony 5-8 Produkt- białko p53- hamuje wzrost i róŝnicowanie komórek przez zahamowanie cyklu kk w późnej fazie G1 U chorych na rt nadprodukcję zmutowanego P53 wykazano teŝ w soku trzustkowym, w materiale z BAC Mutacja P53 nie koreluje ze stagingiem lub czasem przeŝycia, ale koreluje z obecnością mikroprzerzutów w wątrobie RAK TRZUSTKI - genetyka DPC4 DPC4 (delated in pancreatic cancer), jest inaktywowany w około 50% przypadków Lokalizacja 18q, w pobliŝu DCC Mutacja pojawia się późno, dopiero w stadium zmian o typie carcinoma in situ Utrata supresorowej funkcji genu DPC4 towarzyszy juŝ obecności raka, więc mogłaby być wykorzystana jako marker potwierdzający rozpoznanie RAK TRZUSTKI - objawy PÓŹNE I NIECHARAKTERYSTYCZNE!!! śółtaczka- 50% raków głowy, 25% trzonu Bóle brzucha Spadek masy ciała hepatomegalia (80%) objaw Courvoisiera (30%)- macalny, niebolesny pęcherzyk Ŝółciowy wodobrzusze (10%-głowa, 20% trzon, ogon) Objaw Trousseau- wędrujące zakrzepowe zapalenie Ŝył Cukrzyca (80%) Podniesiony poziom markerów nowotworowych RAK TRZUSTKI- morfologia Lokalizacja: 60-70% głowa, 5-15%-trzon, 10-15%- ogon Makroskopowo: Spoisty, źle odgraniczone od otoczenia, szaro-ŝółte, lite, czasem ze zwyrodnieniem drobnotorbielowatym, obwód guza zwłókniałyróŝnicowanie z PZT! Wielkość- 2-3cm-głowa, 5-7cm- trzon, ogon Mikroskopowo: rak gruczołowy o róŝnym stopniu zróŝnicowania histologicznegogłównie G2 i G1, rzadziej G3 Rak desmoplastyczny- duŝo zrębu, mało kk.- trudności w diagnostyce BAC Często naciekanie nerwów, Rzadko- wylewy krwi, martwica DD: głównie: PZT (CP): 6 pomocnych cech histologicznych 5

6 Grading RóŜnicowanie gruczołowe Mitozy / 10 HPF G1 Wyraźne <5 G2 G3 Dość wyraźne, nieliczne struktury lite Ubogie, liczne struktury sitowate i polimorficzne Wygląd jąder komórkowych Mały polimorfizm, częściowo zachowana polarność Produkcja śluzu Intensywna 6-10 Średni polimorfizm Nieregularna >10 Wyraźny polimorfizm Poronna Sześć istotnych diagnostycznie cech: 1. Haphazard Growth Pattern 2. Incomplete Lumina/Luminal Necrosis 3. Nuclear Variation > 4:1 4. Growth next to Muscular Vessel 5. Perineural Invasion 6. Vascular Invasion 1. Haphazard Growth Pattern Przypadkowy/chaotyczny układ cew nowotworowych NIE TAK 2. Incomplete Lumina/Luminal Necrosis Niekompletny nabłonek cew/ martwica wewnątrz cew Chronic Pancreatitis Ductal Adenocarcinoma 3. Nuclear Variation > 4:1 5. Perineural Invasion 4. Growth next to Muscular Vessel 6. Vascular Invasion 6

7 RAK TRZUSTKI Średnie przeŝycie nieleczonych chorych 3-5 miesięcy 10-20% chorych operacyjnych Średnie przeŝycie po operacji Whipple a miesięcy; nawrót choroby u 70-90% chorych w ciągu 2 lat (wznowa miejscowa lub przerzuty odległe-wątroba) Resekcyjność najistotniejszy czynnik prognostyczny: 5-letnie przeŝycie: ogólne ok. 5%; chorych resekcyjnych 15-25% Lepsza prognoza jeśli: guz < 3cm ograniczony do trzustki, R0- b. waŝne- marginesy!!! Gorsza prognoza: naciek poza trzustkę, przerzuty do węzłów, angioinwazja, naciekanie nerwów Cechy histologiczne: G, index mitotyczny, atypia komórowa- mniej istotne prognostycznie! 7