Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Rumińska M. i inni: Hipercholesterolemia u dzieci ważny problem kliniczny. Rodzinny defekt genu apolipoproteiny B-100 opis przypadku Vol. 8/2009 Nr 3(28) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Hipercholesterolemia u dzieci ważny problem kliniczny. Rodzinny defekt genu apolipoproteiny B-100 opis przypadku Hypercholesterolemia in Children the Important Problem. Familial Binding Defective Apo B-100 Case Report 1 Małgorzata Rumińska, 1 Beata Pyrżak, 2 Jolanta Kubalska, 1 Aneta Czerwonogrodzka, 1 Anna Majcher, 1 Joanna Bielecka-Jasiocha 1 Klinika Pediatrii i Endokrynologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego 2 Zakład Genetyki Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie Adres do korespondencji: Małgorzata Rumińska, Klinika Pediatrii i Endokrynologii WUM, ul. Marszałkowska 24, Warszawa Słowa kluczowe: hipercholesterolemia, dyslipidemie monogenowe, hipercholesterolemia rodzinna, apolipoproteina B-100 Key words: hypercholesterolemia, dyslipidemia, familial hypercholesterolemia, apolipoproteina B-100 STRESZCZENIE/ABSTRACT Miażdżyca jest przewlekłym procesem, którego rozwój pozostaje w związku z obecnością, nasileniem i współwystępowaniem czynników ryzyka. Klinicznie manifestuje się chorobami sercowo-naczyniowymi u osób dorosłych i może rozwijać się od okresu dzieciństwa. Stąd konieczne jest objęcie pierwotną profilaktyką chorób sercowo-naczyniowych również dzieci i młodzież. W pracy przedstawiamy przypadek dziewczynki przyjętej do Kliniki Endokrynologii z powodu otyłości (masa ciała w SDS + 2,1) i podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego i lipoproteiny LDL-Ch. Matka dziewczynki także miała hipercholesterolemię. Badaniem DNA wykryto genetycznie uwarunkowaną, dziedziczoną autosomalnie dominująco hipercholesterolemię, spowodowaną defektem apolipoproteiny B-100 (apo B-100). Mutacja genu apo B-100 prowadzi do powstania nieprawidłowej lipoproteiny o niskiej gęstości LDL, która nie jest rozpoznawana przez receptor LDL, co prowadzi do wzrostu jej stężenia w surowicy, odkładania w skórze, ścięgnach i naczyniach. Wczesna diagnoza i wdrożenie odpowiedniego postępowania może uchronić członków rodzin przed rozwojem przedwczesnej miażdżycy. Endokrynol. Ped. 8/2009;3(28): Atherosclerosis is a chronic process with a multifactorial etiology. In adults it is manifested as cardiovascular disease (CVD), but the first symptoms may be observed in childhood. Therefore, it is necessary to take care primary prevention CVD in children and adolescents. We report the case of a 12 years old girl, who was admitted to Endocrinology Clinic due to obesity (weight in SDS + 2.1) and high total cholesterol and LDL cholesterol. A genetic test was performed in the girl s family and the autosomal dominant, familial defective apolipoprotein B-100 (FDB) 65

2 Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 8/2009;3(28):65-72 was detected. The mutation of the apolipoprotein B-100 gene causes defective binding LDL cholesterol with the receptor and, in consequence, pathologically increased levels of mutated LDL cholesterol in serum, deposited in skin, tendons and arteries. Early diagnosis and early treatment will save patients with genetic predisposition to the disease from premature atherogenesis. Pediatr. Endocrinol. 8/2009;3(28): Choroby układu sercowo-naczyniowego (CVD, cardiovascular disease) stanowią jedną z najczęstszych przyczyn zachorowalności i umieralności na świecie, w tym także w Polsce. Podłożem tych chorób jest zwykle miażdżyca, która może rozwijać się od okresu dzieciństwa, przez wiele lat przebiegać bezobjawowo i ujawnić się w postaci CVD zazwyczaj po roku życia. Powstawanie blaszki miażdżycowej jest procesem złożonym, pozostającym w ścisłym związku z obecnością, nasileniem i współistnieniem czynników ryzyka, do których należą: otyłość, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, palenie tytoniu, niewłaściwa dieta oraz dyslipidemie. Z zaburzeń lipidowych za najważniejszy czynnik w etiopatogenezie miażdżycy uznaje się podwyższone stężenie cholesterolu lipoprotein LDL (LDL-Ch), który po przeniknięciu do ściany naczyń, utlenieniu przez wolne rodniki tlenowe, przyswojeniu przez makrofagi staje się głównym składnikiem blaszki miażdżycowej. Proaterogenne właściwości przypisuje się również podwyższonym stężeniom triglicerydów (TG). Współwystępowanie ich wraz ze zmniejszonym stężeniem cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości HDL i obecnością w osoczu nieprawidłowych (małych, gęstych) cząsteczek cholesterolu lipoprotein LDL określane jest mianem dyslipidemii aterogennej. Niezależnym czynnikiem ryzyka powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego jest obniżone stężenie cholesterolu lipoprotein HDL (HDL-Ch) [1 3]. Częstość tych zaburzeń w obecnych czasach rośnie, co związane jest z narastającą liczbę osób z nadwagą i otyłością. Pandemia otyłości rozprzestrzenia się nie tylko w krajach wysoko rozwiniętych, ale również w państwach o niskim lub średnim dochodzie narodowym. W Polsce według badań WOBASZ [4] ponad 60% mężczyzn i około 50% kobiet ma nadwagę i otyłość. Niestety problem ten dotyczy również dzieci i młodzieży. Wśród populacji polskich latków częstość występowania nadwagi wynosi 13,3%, z czego 4,5% młodzieży ma otyłość [5]. Występuje ona również wśród dzieci najmłodszych < 6. roku życia [6, 7]. Otyłość w populacji wieku rozwojowego jest zjawiskiem niepokojącym, ponieważ wraz z towarzyszącymi powikłaniami metabolicznymi może przetrwać do wieku dorosłego. Nadmierna ilość tkanki tłuszczowej oprócz zaburzeń w gospodarce lipidowej może być przyczyną powstania insulinooporności, cukrzycy typu 2, nadciśnienia tętniczego, zespołu metabolicznego. Konstelacja wielorakich zaburzeń metabolicznych i hemodynamicznych dodatkowo nasila rozwój CVD. Zwiększa to znaczenie prawidłowej masy ciała w profilaktyce choroby niedokrwiennej serca. Dyslipidemie mogą powstać wtórnie do innych chorób, takich jak: cukrzyca, przewlekłe choroby nerek, zespół nerczycowy, choroby tarczycy. W ich etiopatogenezie bardzo istotną rolę odgrywają czynniki genetyczne. Dyslipidemie pierwotne (uwarunkowane genetycznie) można podzielić na jednogenowe i kompleksowe. Zaburzenia monogenowe są wynikiem mutacji określonego genu dla apolipoprotein, receptorów, enzymów, białek transportujących biorących udział w metabolizmie lipoprotein. Najczęściej występującą jednogenową dyslipidemią jest hipercholesterolemia rodzinna (FH, familial hypercholesterolemia), zaburzenie spowodowane mutacją genu receptora dla LDL lub genu apolipoproteiny B 100 (FDB, familial defective apolipoprotein B). Do innych monogenowych dyslipidemii zalicza się: rodzinną hipertriglicerydemię (mutacja w genie lipazy lipoproteinowej lub apolipoproteiny C-II), hipercholesterolemię typu III (mutacja w genie apolipoproteiny E), zaburzenia poziomu i struktury HDL (mutacja w genie apolipoproteiny A-I lub ABCA1 choroba Tangiera) [8]. Ze względu na możliwość wystąpienia objawowej miażdżycy już we wczesnym dzieciństwie dzieci z rodzin obciążonych tego rodzaju zaburzeniami powinny być objęte ścisłą opieką specjalistyczną. W większości przypadków podłoże genetyczne zaburzeń lipidowych jest złożone (tzw. kompleksowe zaburzenia lipidowe) i zależy od współwystępowania wielu różnych czynników genetycznych, które pozostają pod silnym wpływem modyfikacji czynników środowiskowych tj. diety, stylu życia oraz towarzyszących chorób. W pracy przedstawiamy przypadek dziewczynki hospitalizowanej w Klinice Pediatrii i Endokrynologii z powodu otyłości i zaburzeń lipidowych, u której rozpoznano hipercholesterolemię rodzinną (FDB). 66

3 Rumińska M. i inni: Hipercholesterolemia u dzieci ważny problem kliniczny. Rodzinny defekt genu apolipoproteiny B-100 opis przypadku Opis przypadku Dziewczynka w wieku 12 lat została skierowana z Poradni Rejonowej do Kliniki Pediatrii i Endokrynologii z powodu otyłości i zaburzeń lipidowych. Z analizy krzywej masy ciała wynika, że dziewczynka przytyła w ciągu ostatnich dwu lat. Od okresu niemowlęcego do 10. roku życia masa ciała dziewczynki utrzymywała się na poziomie 75 centyla. W 12. roku życia odpowiadała już 90 centylowi. W rejonie wykonano badania oceniające gospodarkę lipidową. Stężenie cholesterolu całkowitego wynosiło 268 mg/dl, frakcji LDL-Ch 202 mg/dl, triglicerydów 170 mg/dl. Przy przyjęciu do Kliniki stwierdzono nadmiernie, równomiernie rozmieszczoną tkankę podskórną, masę ciała 55,4 kg (+ 2,1 SDS dla wieku wzrostowego), wysokość ciała 147,5 cm. Rozwój zewnętrznych narządów płciowych oceniony w skali Tannera: Th 2, M 2, A 1. Ciśnienie tętnicze: 105/ 70 mmhg. Wskaźnik wagowo-wzrostowy (BMI Body Mass Index) wynosił 24,5 kg/m 2 (+ 2,3 SDS) i był powyżej 97 centyla dla wieku i płci [9]. W pomiarach składu ciała metodą bioimpedancji elektrycznej przy użyciu aparatu Maltron BF 905 uzyskano podwyższoną zawartość tłuszczu w ciele 34,5% (norma dla kobiet 19%). Po wykluczeniu wtórnych przyczyny otyłości: niedoczynności tarczycy (TSH 1,715 uiu/ml przy normie 0,4 5,0 uiu/ml, ft4 1,01 ng/dl, norma 0,6 1,5 ng/dl) i hiperkortyzolemii (kortyzol ranny w surowicy 6,2 ug/dl, norma 6 23 ug/dl) u dziewczynki rozpoznano otyłość prostą. Po 12-godzinnej przerwie od posiłku przeprowadzono test doustnego obciążenia glukozą (OGTT, oral glucose tolerance test, po podaniu 75 g glukozy). Uzyskano prawidłową tolerancję glukozy. Poziomy glukozy wynosiły: w 0 min. 89 mg/dl, w 30 min. 157 mg/dl, w 60 min. 98 mg/dl, w 90 min. 127 mg/dl, w 120 min. 123 mg/dl. Poziomy insuliny oznaczone w tych samych punktach czasowych wskazywały na znaczny hiperinsulinizm. Wyjściowy poziom insuliny wynosił 15,4 μiu/ml, w 30 min. OGTT 241, w 60 min. > 365, w 90 min. 148, w 120 min. >365, w 180 min. 257 μiu/ml. Za hiperinsulinizm uznajemy stężenie insuliny na czczo > 15 μiu/ml lub maksymalną wartość w OGTT > 150 μiu/ml i/lub w 120 min. > 75 μiu/ml [10]. Wskaźnik insulinooporności HOMA był podwyższony (3,3 przy normie do 3). W gospodarce lipidowej stwierdzono podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego (258 mg/dl), Tabela 1. Profil lipidów u pacjentki i jej matki Table 1. Lipid profile our patient and her mother Lipidogram (mg/dl) Pacjentka Matka Cholesterol całkowity LDL-C HDL-C 25 62,5 Triglicerydy lipoproteiny LDL-Ch (169 mg/dl) i triglicerydów (318 mg/dl), obniżone stężenie cholesterolu lipoprotein HDL (25 mg/dl) tab. 1. Pozostałe badania biochemiczne, w tym jonogram, mocznik, kwas moczowy, transaminazy, były prawidłowe. CRP wynosiło 0,7 < 0,3 mg/dl (norma do 1 mg/dl), fibrynogen 3,73 g/l. Badanie ultrasonograficzne nie wykazało nieprawidłowości w obrębie narządów jamy brzusznej. Ze względu na obciążony wywiad rodzinny hipercholesterolemia u matki (tabela 1), u dziewczynki przeprowadzono diagnostykę w kierunku pierwotnej przyczyny zaburzeń lipidowych. Badanie DNA stwierdziło obecność mutacji pr3500q na jednym allelu genu APOB (apolipoproteiny B-100). Badania przesiewowe w kierunku mutacji pr3531c genu APOB i mutacji pg592e w eksonie 12 genu LDLR (receptora LDL) były negatywne. Poradnictwem genetycznym objęto pozostałych członków rodziny. Obecność mutacji pr3500q w genie APOB wykryto u matki. Obie osoby są heterozygotami dla wymienionej mutacji. Siostra pacjentki jest w trakcie diagnostyki. U dziewczynki stwierdzono współistnienie kilku czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych: hipercholestrolemię spowodowaną mutacją genu apolipoproteiny B-100, otyłość, insulinooporność oraz zespół metaboliczny (spełniła trzy spośród pięciu kryteriów zespołu metabolicznego wg International Diabetes Federation, IDF z 2007, tabela 2). Celem poznania stopnia rozwoju zmian miażdżycowych pacjentce wykonano echo serca z oceną wielkości lewej komory serca oraz badanie dopplerowskie tętnicy głównej, tętnic szyjnych i biodrowych, które nie wykazały nieprawidłowości. Oceniono również grubość warstwy wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej (intima media thickness, IMT) w odległości 1,5 cm od rozwidlenia tętnicy szyjnej wspólnej po stronie prawej sondą liniową 7 10 Hz, aparatem ATL HDI Wartość tego parametru (0,6 mm) w oparciu o normy opracowane przez Caudia Jourdana i wsp. [11] była > 97 centyla. 67

4 Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 8/2009;3(28):65-72 Tabela 2. Kryteria zespołu metabolicznego u dzieci w wieku lat wg IDF 2007 Table 2. Metabolic syndrome criteria in age children in IDF 2007 Otyłość (obwód talii) 90 pc lub kryteria dorosłych jeśli zawierają niższe wartości ( 94 cm u mężczyzn, 80 cm u kobiet) Triglicerydy HDL-cholesterol Ciśnienie tętnicze 150 mg/dl < 40 mg/dl RR skurczowe 130 mmhg lub RR rozkurczowe 85 mmhg Stężenie glukozy lub rozpoznana cukrzyca typu mg/dl lub rozpoznana cukrzyca typu 2 Pacjentka i rodzice otrzymali poradę genetyczną i instruktaż dietetyczny. Zaplanowano kontrolę laboratoryjną w Klinice po około sześciu miesiącach stosowania zaleconej diety. Dziewczynka wraz z rodzicami wymagają stałej wielokierunkowej opieki specjalistycznej. Omówienie Hipercholesterolemia rodzinna (FH, familial hypercholesterolemia) jest najczęstszą dyslipidemią monogenową spowodowaną mutacją genu receptora lipoprotein LDL-Ch lub jak w przypadku naszej pacjentki mutacją genu apolipoproteiny B-100 i dziedziczy się w sposób autosomalnie dominujący. Gen receptora LDL-R zlokalizowany jest na krótkim ramieniu chromosomu 19. Wynikiem jego mutacji (obecnie znanych jest ponad 800) jest brak lub obniżenie aktywności receptora LDL i upośledzone usuwanie lipoproteiny LDL-Ch z osocza. Jednocześnie na skutek zaburzenia mechanizmu sprzężenia zwrotnego zwiększa się synteza endogennego cholesterolu w hepatocytach. Prowadzi to do wzrostu stężenia cholesterolu całkowitego i jego frakcji LDL, które odkładają się w śródbłonku naczyń oraz w skórze, ścięgnach i rogówce [12 14]. W zależności od ilości czynnych receptorów wyróżnia się dwa fenotypy choroby: 1) postać homozygotyczną, 2) heterozygotyczną. 1) Postać homozygotyczna: receptorowo negatywna z całkowitym brakiem aktywnych receptorów i receptorowo defektywna z obniżoną ilością receptorów do 30%, występuje z częstością 1: Charakteryzuje się 4-krotnym wzrostem stężenia cholesterolu i lipoproteiny LDL w surowicy. Najcięższy przebieg kliniczny ma postać homozygotyczna receptorowo negatywna, w której zmiany ksantomatyczne ścięgien prostowników dłoni i stóp, zmiany guzowate na łokciach, kolanach i pośladkach, żółtaki na powiekach (ksantelazy) oraz rąbek starczy rogówki występują między pierwszym a szóstym rokiem życia. U 60% pacjentów rozwija się choroba niedokrwienna serca przed 10. rokiem życia, a 26% umiera przed 12. rokiem życia [13]. Kumar i wsp. [15] opisali przypadek dziewczynki z południowych Indii, która w wieku 18 lat trafiła do szpitala z powodu zawału mięśnia sercowego. Miała ona na skórze dłoni, nadgarstków, kolan, kostek i ścięgien Achillesa zmiany o charakterze żółtaków, na rogówce rąbek starczy, a w badaniach laboratoryjnych znacznie podwyższone: cholesterol całkowity 675 mg/dl i cholesterol lipoprotein LDL 572 mg/dl. Jej matka oraz wujek zmarli na zawał mięśnia sercowego w wieku 23 i 19 lat, a u 15-letniej siostry również stwierdzono podwyższone stężenie LDL cholesterolu i zmiany ksantomatyczne. U dziewczynki rozpoznano hipercholesterolemię rodzinną, postać homozygotyczną. W Polsce zidentyfikowano czworo dzieci (najmłodsze w wieku czterech miesięcy, najstarsze w wieku dziewięciu lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną [16]. 2) Najłagodniejszy przebieg kliniczny hipercholesterolemii rodzinnej prezentują pacjenci z postacią heterozygotyczną, u których istnieje ponad 50% aktywności receptorów. Występuje ona z częstością 1:500. W surowicy stwierdza się dwukrotny wzrost stężenia cholesterolu i jego frakcji LDL, a objawy występują w czwartej dekadzie życia [13]. Gen odpowiedzialny za syntezę białka apolipoproteiny B-100 (apob-100) zlokalizowany jest na krótkim ramieniu chromosomu 2. Mutacje genu apob-100 prowadzą do powstania nieprawidłowej, zmienionej strukturalnie lipoproteiny o niskiej gęstości LDL, która nie jest rozpoznawana przez receptor LDL. Prowadzi to do 2 4-krotnego jej wzrostu w surowicy i podobnie jak w FH spowodowanej mutacją genu receptora LDL-R odkładania się 68

5 Rumińska M. i inni: Hipercholesterolemia u dzieci ważny problem kliniczny. Rodzinny defekt genu apolipoproteiny B-100 opis przypadku jej w śródbłonku naczyń i rozwoju przedwczesnej miażdżycy. Nadmierna ilość zmodyfikowanej lipoproteiny LDL cholesterolu odkłada się również w skórze, dając zmiany ksantomatyczne (tzw. żółtaki) [12, 13, 14]. Najczęściej opisywana mutacja powstaje w wyniku zamiany argininy na glutaminę w obrębie kodonu 3500 (Arg3500Gln) w nukleotydzie Występuje ona z różną częstością w poszczególnych populacjach. Najczęściej w środkowej Europie (Szwajcarii), znacznie rzadziej w Rosji, Skandynawii. W Danii mutacja punktowa występuje z częstością 1 na 1250 osób [17]. Druga, rzadziej opisywana mutacja dotyczy zamiany argininy na cysteinę w kodonie 3531 (Arg3531Cys) w nukleotydzie [13]. Plewa i wsp [18] wykryli dwie nowe mutacje: zamiany Proliny na Leucynę w kodonie 2712 (Pro2712Leu) oraz transwersję adeniny na cytozynę (A10677C), która nie spowodowała zmiany sekwencji aminokwasów (Ile 3532). U naszej pacjentki i jej matki wykryto typową mutację Arg3500Gln. W badaniu przedmiotowym nie stwierdzono charakterystycznych dla hipercholesterolemii zmian ksantomatycznych na skórze. Diagnostyka W rozpoznaniu hipercholesterolemii rodzinnej konieczna jest analiza profilu lipidów oraz wywiadu rodzinnego w kierunku chorób sercowo-naczyniowych. Amerykański Narodowy Program Edukacji Cholesterolowej (National Cholesterol Education Program, NCEP) [19] zalecił ocenę lipidogramu u dzieci i młodzieży, których rodzice i dziadkowie w wieku 55 lat mieli stwierdzoną w badaniu angiograficznym miażdżycę naczyń wieńcowych, cierpieli na chorobę niedokrwienną serca, chorobę naczyń obwodowych i mózgowych, przebyli zawał serce lub zmarli nagle jak również u dzieci z nieobciążonym wywiadem, gdy przynajmniej jedno z rodziców ma stężenie cholesterolu całkowitego > 240 mg%. Lipidogram powinien być wykonany dwukrotnie celem wyliczenia wartości średniej. Za wartości pożądane wg NCEP uznano: dla cholesterolu całkowitego (TC) wynik < 170 mg/dl, dla cholesterolu lipoprotein LDL (LDL-Ch) < 110 mg/dl. Za wartości wysokie: TC 200 mg/dl, dla LDL-Ch 130 mg/dl. Wartości pomiędzy wymienionymi są wartościami granicznymi [19]. Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne za hipercholesterolemię uznaje stężenie TC 190 mg/dl, LDL-Ch 115 mg/dl [2, 20]. Należy podkreślić, że w diagnostyce hipercholesterolemii rodzinnej (FH) obok oceny stężenia cholesterolu bardzo ważny jest wywiad rodzinny w kierunku chorób sercowo-naczyniowych. Jeśli rodzice mają prawidłowe stężenie cholesterolu i wywiad w kierunku przedwczesnych chorób sercowo-naczyniowych jest nieobciążony, można wykluczyć FH i poszukiwać wtórnych przyczyn dyslipidemii [13]. Epidemia otyłości, którą obserwujemy w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat w populacji dzieci i młodzieży, stała się przedmiotem szczególnej troski lekarzy przede wszystkim z powodu jej klinicznych konsekwencji. Niesie ona ze sobą poważne zaburzenia metaboliczne, w tym m.in. zaburzenia w gospodarce lipidowej. Badania The Bogalusa Heart Study [21], obejmujące ponad 9 tysięcy dzieci w wieku 5 17 lat, wykazały, że dzieci z nadmiarem masy ciała miały 7,1 razy większą skłonność do podwyższonego stężenia triglicerdów, 2,4 razy większą dla cholesterolu i 3 razy większą dla cholesterolu LDL niż ich szczupli rówieśnicy. Stwierdzono u nich 3,4 razy większą tendencję do obniżonego poziomu cholesterolu HDL. Takie niekorzystne zmiany profilu lipidowego obserwuje się u osób z androidalnym rozmieszczeniem tkanki tłuszczowej [22]. M. Wabitsch i inni [23] wykazali, że dziewczynki z otyłością brzuszną mierzoną jako stosunek talii do bioder (WHR waist to hip ratio) > 0,88 miały istotnie statystycznie wyższe stężenie triglicerydów i stosunek cholesterolu do HDL-cholesterolu, a niższe stężenie HDL cholesterolu niż dziewczynki z lokalizacją tkanki tłuszczowej w okolicy pośladkowo-udowej (WHR < 0,81). Stąd badanie lipidogramu najczęściej jest zlecane i wykonywane u dzieci z otyłością, a stwierdzane zaburzenia wiązane z nadmierną ilością tkanki tłuszczowej. Przykład naszej pacjentki wskazuje, jak istotne jest zebranie wywiadu rodzinnego również w tej grupie pacjentów. W wykonanym u niej z racji otyłości lipidogramie stwierdzono nieprawidłowy profil lipidów, który można by było wiązać z nadmierną ilością tkanki wisceralnej. Jednak ze względu na dodani wywiad rodzinny u matki podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego i lipoproteiny LDL-Ch u dziewczynki przeprowadzono badania genetyczne. Na ich podstawie potwierdzono hipercholesterolemię spowodowaną mutacją genu apolipoproteiny B-100. Badaniami objęto pozostałych członków rodzinny. Hipercholesterolemia rodzinna zaliczana jest do chorób, które uznano za stan dużego ryzyka wystąpienia patologii sercowo-naczyniowych. Według NCEP [19] do grupy ryzyka przedwczesnej miażdżycy należą też dzieci i młodzież z niewiadomym lub negatywnym wywiadem rodzinnym, u których 69

6 Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 8/2009;3(28):65-72 stwierdzono otyłość, nadciśnienie tętnicze, nieprawidłowe nawyki żywieniowe, palenie papierosów. Do nowych czynników ryzyka miażdżycy należą: lipoproteina (a) LP(a), homocysteina, fibrynogen, białko ostrej fazy (CRP), asymetryczna dimetyloarginina, stres oksydacyjny i utlenione cząsteczki LDL (ox LDL) [24]. Ich współwystępowanie może progresję miażdżycy nasilić. Stąd konieczność identyfikacji dzieci z tymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i podjęcie odpowiednich działań profilaktyczno-terapeutycznych. U naszej pacjentki stwierdziliśmy kilka czynników obciążających: hipercholesterolemię rodzinną, otyłość, insulinooporność, zespół metaboliczny. RR tętnicze było prawidłowe. Z nowych czynników ryzyka CVD ogólnie dostępnych w praktyce szpitalnej oznaczyliśmy poziom białka CRP i fibrynogenu, które pozostawały w normie. Stopień rozwoju zmian patologicznych w naczyniach tętniczych można ocenić poprzez pomiar grubości warstwy wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej (IMT, intima media thickness), rozszerzalności tętnicy ramiennej w wyniku przekrwienia reaktywnego (FMD, flow mediated dilatation) oraz mas lewej komory (tzw. index masy lewej komory) w badaniu ultrasonograficznym. W praktyce medycznej do oceny rozwoju zmian miażdżycowych najczęściej wykorzystuje się kompleks IMT. Parametr ten jest uznanym markerem subklinicznej miażdżycy. Jego wartość zależy od obecności czynników ryzyka chorób CVD i jest wyższa u osób otyłych, palących papierosy, z cukrzycą i skurczowym nadciśnieniem tętniczym [11, 25]. Również zaburzenia w gospodarce lipidowej wpływają na pogrubienie warstwy wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej. Wartość IMT dodatnio koreluje z podwyższonym stężeniem cholesterolu całkowitego, triglicerydów, a ujemnie z niskim stężeniem cholesterolu HDL. Długoletnie badania The Bogalusa Heart Study [26] pokazują, że wymienione czynniki ryzyka rozwoju miażdżycy występujące w młodym wieku mają również wpływ na wartość IMT w wieku dorosłym i predysponują do jego wyższych wartości. Znacząco wyższe wartość IMT mają także pacjenci z hipercholesterolemią rodzinną, postacią heterozygotyczną [27], a nawet osoby z obciążonym wywiadem rodzinnym w kierunku chorób sercowo-naczyniowych [28]. Wobec narastającej liczby osób z chorobą niedokrwienną serca i innymi chorobami układu krążenia powstałymi na tle miażdżycowym ważnym zadaniem jest podjęcie działań profilaktycznych, polegających na zwalczaniu i modyfikowaniu czynników ryzyka ich rozwoju. Niezwykle istotne z punktu widzenia wczesnej prewencją kardiologicznej jest objęcie takimi działaniami populacji wieku rozwojowego. Wyjątkową opieką powinny być objęte dzieci z obciążonym rodzinnym wywiadem przedwczesnych chorób sercowo-naczyniowych, u których istnieje ryzyko istnienia genetycznego podłoża zaburzeń/chorób sprzyjających rozwoju miażdżycy. Na uwagą zasługuje fakt współistnienia u dziewczynki mutacji w genie apolipoproteiny B-100 i otyłości, co jest rzadko spotykane w FDB. W grupie 30 pacjentów z klinicznymi objawami FH Kubalska i wsp. [29] stwierdzili nadwagę (+1,6 SDS) tylko u jednego chłopca z FDB. Wnioski 1. Hipercholesterolemia rodzinna jest jednym z czynników ryzyka wystąpienia chorób sercowo- -naczyniowych u dzieci i młodzieży. 2. Podwyższone stężenie cholesterolu u dziecka oraz obciążony wywiad rodziny w kierunku chorób sercowo-naczyniowych powinny nasunąć lekarzowi możliwość występowania hipercholesterolemii rodzinnej. 3. Rozpoznanie u dziecka mutacji genu LDLR lub apob-100 umożliwia objęcie rodzin poradnictwem genetycznym oraz wczesną profilaktyką, co w znacznym stopniu może uchronić członków rodzin przed klinicznymi konsekwencjami podwyższonego stężenia cholesterolu. 4. U badanej dziewczynki heterozygoty FDB stwierdzono wysokie stężenie cholesterolu całkowitego i lipoproteiny LDL-Ch i dodatkowe czynniki ryzyka wystąpienia CVD otyłości, insulinooporności. 70

7 Magnuszewska H. i inni: Trudności diagnostyczne i terapeutyczne u 13-letniej dziewczynki z zaburzeniami rozwoju płci z kariotypem 46,XY opis przypadku PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Skoczyńska A.: Patogeneza miażdżycy. [w:] Miażdżyca u dzieci i młodzieży. Red. M. Urban. Cornetis, Wrocław 2007, rozdz. 2, [2] Cybulska B., Kłosiewicz-Latoszek L., Cichocka A.: Zaburzenia lipidowe. PZWL, Warszawa [3] Profilaktyka choroby niedokrwiennej serca. Rekomendacje Komisji Profilaktyki Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Kardiol Pol., 2005:63, Supl 4, 1-4. [4] Biela U., Pająk A., Kaczmarczyk Chałas G. et al.: Częstość występowania nadwagi i otyłości u kobiet i mężczyzn w wieku lat. Wyniki programu WOBASZ. Kardiol Pol., 2005:63, Supl 4, 1-4. [5] Jodłowska M., Tabak I., Oblacińska A.: Ocena częstości występowania nadwagi i otyłości u młodzieży w wieku lat w Polsce przy zastosowaniu trzech różnych narzędzi badawczych. Przegl Epidemiol., 2007:61, [6] Bielecka-Jasiocha J., Majcher A., Pyrżak B. et al.: Nadwaga i otyłość w okresie przedszkolnym: niedoceniany problem? Przegląd Lekarski, 2009:66/1-2, [7] Pyrżak B., Majcher A., Rumińska M. et al.: Analiza częstości występowania zespołu metabolicznego z zastosowaniem kryteriów Cook a, de Ferranti i IDF u dzieci z otyłością. Endokrynologia Pediatryczna, 2008:7, Nr 2(23), [8] Moczulski D.: Genetyka zaburzeń lipidowych czy ważna w zespole metabolicznym? [w:] Zespół metaboliczny. Red. A. Mamcarz, Medical Education Sp.z o.o., Warszawa 2008, rozdz. 11, [9] Palczewska I., Niedźwiecka Z.: Wskaźniki rozwoju somatycznego dzieci młodzieży warszawskiej. Medycyna Wieku Rozwojowego. IMiDz., 2001:5, Supl. I do Nr 2 kwiecień czerwiec. [10] Ten S., Maclaren N.: Insulin resistance syndrome in children. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89, [11] Jourdan C., Wühl E., Litwin M. et al.: Normative Values for intima-media thickness and distensibility of large arteries in healthy adolescents. Journal of Hypertension, 2005:23, [12] Naruszewicz M.: Uwarunkowania genetyczne rodzinnej hipercholesterolemii. [w:] Miażdżyca dzieci i młodzieży. Red. M. Urban, Cornetis. Wrocław 2007, rozdz. 11, [13] Kubalska J.: Hipercholesterolemia genetycznie uwarunkowana u dzieci. Pediatria Współczesna. Gastroenterlogia, Hepatologia i Żywienie Dziecka, 1999:1, 2/3, [14] Marais A.D.: Familial hypercholestrolemia. Clin. Biochem. Rev., 2004:25, [15] Kumar A.A., Shantha G.P.S., Srinvasan Y. et al.: Acute myocardial infarction in an 18 year old South Indian girl with familiar hypercholesterolemia: a case report. Cases Journal, 2008:1,71, 1-4. [16] Kubalska J., Chmara M., Limon J. et al.: Clinical course of homozygous familial hypercholesterolemia during childhood: report on 4 unrelated patients with homozygous mutations in LDLR gene. J. Appl. Genet., 2008:49 (1), [17] Hansen P.S.: Familial defective apolipoprotein B-100. Dan. Med. Bull., 1998:45 (4), [18] Plewa R., Łuczak M., Burcardt P. et al.: Hipercholesterolemie monogenowe ocena polimorfizmów w genach apolipoproteiny B-100 i receptora LDL. Kardiol. Pol., 2006:64, [19] National Cholesterol Education Program NCEP.: Report of the expert panel on blood cholesterol level in children and adolescents. Pediatrics., 1992:89, [20] Imiela T., Grabowski M.: Postępowanie w dyslipidemiach. Cardiovascular Forum., 2007:12 (Nr 1-2), [21] Freedman D.S., Dietz W.H., Srinvasan S.R. et al.: The relation of overweight to cardiovascular risk factors among children and adolescents: the Bogalusa Heart Study. Pediatrics., 1999:103, [22] Little P., Byrne Ch.D.: Abdominal obesity and the hypertrigliceridemic waist phenotype. BMJ, 2001:322, [23] Wabitsch M., Hauner H., Heinze E. et al.: Body-fat distribution and changes in the atherogenic risk-factor profile in obese adolescent girls during weight reduction. Am. J. Clin. Nutr., 1994:60, [24] Głowińska-Olszewska B., Urban M.: Nowe czynniki ryzyka i markery miażdżycy. [w:] Miażdżyca u dzieci i młodzieży. Red. M. Urban. Cornetis, Wrocław 2007, rozdz. 17, [25] Tołwińska J.: Metody nieinwazyjnej oceny zmian miażdżycowych w naczyniach tętniczych u dzieci. [w:] Miażdżyca u dzieci i młodzieży. Red. M. Urban. Cornetis, Wrocław 2007, rozdz. 26, [26] Johnson H.M., Douglas P.S., Strinivasan S.R. et al.: Predictors of carotid intima-media thickness progression in young adults: The Bogalusa Heart Study. Stroke., 2007:38, [27] Ye Z.X., Cheng H.M., Chiou et al.: Relation of C-reactive protein and carotid intima-media thickness in Taiwanese with familial hypercholesterolemia. Am. J. Cardiol., 2008:102 (2), [28] Pac-Kożuchowska E., Zatorska-Karpuś M., Wieczorek P.: Porównanie przemiany lipidowej i lipoproteiny (A) w surowicy krwi oraz grubości ściany tętnicy szyjnej wspólnej (IMT) u dzieci z rodzin obciążonych i nieobciążonych chorobami układu krążenia. Medycyna Wieku Rozwojowego, 2005:IX, 2, [29] Kubalska J., Skibińska I., Szapłyko J. et al.: Charakterystyka obrazu klinicznego 5 rodzin z mutacją genu apolipoproteiny B-100 (FDB). Czynniki Ryzyka, 1/99,