POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2014, 86, 7,

Transkrypt

1 POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2014, 86, 7, Predykcja przeżycia chorych z nieresekcyjnymi przerzutami raka jelita grubego do wątroby Prediction of survival in patients with unresectable liver metastases from colorectal carcinoma Wacław Hołówko, Michał Grąt, Barbara Hinderer, Izabela Orlińska, Marek Krawczyk Z Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego (Department of General, Transplant and Liver Surgery Warsaw Medical University) Kierownik: prof. dr hab. M. Krawczyk Przerzuty do wątroby są rozpoznawane synchronicznie z guzem pierwotnym u 25% chorych na raka jelita grubego. Połowa z pozostałych chorych rozwinie przerzuty do wątroby w ciągu 3 lat od resekcji jelita. Obecnie jedynym radykalnym leczeniem guzów przerzutowych jest resekcja wątroby. Spośród chorych, którzy nie zostaną poddani takiemu leczeniu, tylko 2,6% przeżywa 3 lata. Celem pracy było określenie czynników predykcyjnych odległego przeżycia w grupie pacjentów z nieresekcyjnymi przerzutami raka jelita grubego do wątroby. Materiał i metodyka. Spośród 1029 chorych z przerzutami raka jelita grubego do wątroby, leczonych w Klinice Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego w latach , wybrano tych, u których śródoperacyjnie odstąpiono od resekcji. Do retrospektywnej analizy włączono 85 chorych. Na podstawie dokumentacji zebrano dane dotyczące wieku, płci, charakterystyki guzów pierwotnych i wtórnych, przyczyn odstąpienia od resekcji oraz zastosowania chemioterapii neoadiuwantowej i miejscowego leczenia guzów wątroby. Wzięto pod uwagę również przedoperacyjne stężenie markerów nowotworowych CEA i CA 19.9 w surowicy krwi. W analizie statystycznej zastosowano regresję Coxa, estymator Kaplana i Meiera oraz test log-rank. Wyniki. Najczęstszą przyczyną odstąpienia od wykonania resekcji wątroby była zbyt duża liczba guzów u 31 (36,5%) oraz przerzuty pozawątrobowe u 19 (22,4%) chorych. Całkowite przeżycie dla całej grupy chorych wynosiło 56,1% i 15,5% odpowiednio po 1 i 3 latach. Według analizy jednoczynnikowej, stężenie CEA w surowicy krwi (p=0,032; WZ=1,002 na przyrost o 1 ng/ml) oraz obecność zmian pozawątrobowych (p=0,037; WZ=2,06) były predyktorem gorszego przeżycia. W analizie wieloczynnikowej stężenie CEA (p=0,017; WZ=1,002 na przyrost o 1 ng/ml) było niezależnym predyktorem zgonu, podczas gdy znaczenie obecności przerzutów pozawątrobowych było na granicy istotności statystycznej (p=0,059; WZ=2,09). Wnioski. Stężenie markera nowotworowego CEA w surowicy krwi jest niezależnym predyktorem gorszego przeżycia, choć obecność przerzutów pozawątrobowych wykazuje podobną tendencję. Słowa kluczowe: rak jelita grubego, przerzuty do wątroby, nieresekcyjne przerzuty, predykcja przeżycia Liver metastases are diagnosed synchronously with the primary tumour in 25% of patients with colorectal carcinoma. A half of the remaining patients develop metastases to the liver within 3 years following bowel resection. At present, the only radical treatment of metastatic tumours is liver resection. Only 2.6% of patients survive 3 years if such treatment is not implemented. The aim of the study was to specify predictive factors of long-term survival in the group of patients with unresectable liver metastases from colorectal carcinoma. Material and methods. Of 1029 patients with colorectal liver metastases, who were treated in the Department and Clinic of General, Transplant and Liver Surgery of the Medical University of Warsaw

2 Predykcja przeżycia chorych z nieresekcyjnymi przerzutami raka jelita grubego do wątroby 593 Metastatic lesions in the liver are diagnosed synchronously with colorectal carcinoma in as many as 25% of patients. Over 23% of them also present metastases beyond the liver. Nearly a half of the remaining patients develop metachronous metastases to the liver within 3 years following bowel resection (1, 2). Unfortunately, only 10-25% of patients with colorectal liver metastases are qualified to radical surgical treatment (2, 3). Metastatic tumours in the remaining patients are considered unresectable, mainly due to their dissemination in both liver lobes, presence of lesions beyond the liver or the inability to preserve an adequate amount of healthy parenchyma following resection. In such patients, palliative treatment is implemented, such as chemotherapy, thermoablation of metastases or selective internal radiotherapy (SIRspheres). Apart from relieving symptoms and prolonging survival, chemotherapy may enable qualification of patients with primarily unresectable liver metastases to resection (so-called downsizing). Adam et al. report that this is possible in approximately 12.5% of patients with primarily unresectable metastases (3). According to Stangl et al., overall survival of patients with colorectal liver metastases in whom no treatment is implemented amounts to 31.3%, 7.9% and 2.6% following one year, 2 years and 3 years of diagnosis respectively (4). Radical surgical treatment in combination with chemotherapy prolongs survival even to 58% after 5 years of resection (5). If metastases are considered unresectable, palliative treatin , we selected those in whom resection was abandoned intraoperatively. The retrospective analysis included 85 patients. Based on the medical documentation, information concerning age, sex, characteristics of primary and secondary tumours, reasons for abandoning resection and neoadjuvant chemotherapy as well as local treatment of liver tumours was collected. Preoperative serum concentrations of CEA and CA 19-9 markers were also taken into account. The Cox regression model, Kaplan- Meier estimator and log-rank test were used in the statistical analyses. Results. The most common causes of abandoning liver resection were: too many tumours in 31 patients (36.5%) and extrahepatic metastases in 19 cases (22.4%). Overall survival in the entire group was 56.1% and 15.5% after 1 and 3 years respectively. A single-factor analysis showed that CEA serum levels (p=0.032; HR=1.002 per increase by 1 ng/ml) and the presence of extrahepatic lesions (p=0.037; HR=2.06) were predictors of worse survival. In a multivariate analysis, CEA concentration (p=0.017; HR=1.002 per increase by 1 ng/ml) was an independent predictor of death whereas the presence of extrahepatic metastases placed itself on the border of statistical significance (p=0.059; HR=2.09). Conclusions. Serum concentration of CEA marker is an independent predictor of worse survival, but the presence of extrahepatic metastases shows a similar tendency. Key words: colorectal carcinoma, liver metastases, unresectable metastases, survival prediction W momencie rozpoznania nawet do 25% chorych na raka jelita grubego ma stwierdzone synchroniczne zmiany przerzutowe w wątrobie. Spośród nich ponad 23% ma dodatkowo przerzuty w innych narządach niż wątroba. U prawie połowy z pozostałych przerzuty metachroniczne do wątroby rozwiną się w ciągu 3 lat od resekcji jelita (1, 2). Niestety, tylko 10-25% chorych z przerzutami raka jelita grubego do wątroby zostanie zakwalifikowanych do radykalnego leczenia operacyjnego (2, 3). U pozostałych chorych guzy wątroby zostaną uznane za nieresekcyjne, najczęściej ze względu na rozsiane przerzuty w obu płatach wątroby, obecność zmian poza wątrobą lub brak możliwości zachowania odpowiedniej ilości zdrowego miąższu po ewentualnej resekcji. U takich chorych stosowane jest leczenie paliatywne, jak chemioterapia, termoablacja przerzutów lub selektywna radioterapia wewnętrzna (ang. SIR spheres). Chemioterapia, oprócz złagodzenia objawów oraz wydłużenia przeżycia, może pozwolić na włączenie chorych z pierwotnie nieresekcyjnymi przerzutami raka jelita grubego do wątroby w kryteria resekcyjności (ang. downsizing). Adam i wsp. donoszą, że jest to możliwe u około 12,5% pacjentów z pierwotnie nieresekcyjnymi przerzutami (3). Według doniesień Stangla i wsp., pacjenci z przerzutami raka jelita grubego do wątroby niepoddani żadnemu leczeniu cechują się przeżyciem ogólnym na poziomie 31,3%, 7,9% i 2,6% odpowiednio po roku, 2 oraz 3 latach od daty rozpoznania (4). Zastosowanie radykalnego leczenia chirurgicznego w połączeniu

3 594 W. Hołówko i wsp. z chemioterapią wydłuża to przeżycie nawet do 58% po 5 latach od resekcji (5). W sytuacji uznania przerzutów za nieresekcyjne, zastosowane leczenie paliatywne, takie jak chemioterapia lub miejscowa termoablacja, charakteryzuje się odpowiednio 10% i 17% przeżyciem po 5 latach od rozpoczęcia leczenia (6, 7). Zastosowanie selektywnej radioterapii wewnętrznej jest zasadne tylko w przypadku przerzutów ograniczonych do wątroby, przy braku odpowiedzi na zastosowane leczenie chemioterapią (8). U chorych z nieresekcyjnymi przerzutami synchronicznymi, resekcja guza pierwotnego zwiększa medianę przeżycia o 10 miesięcy wobec niewykonania resekcji w ogóle (9). Niejednokrotnie podejmowano próbę identyfikacji czynników predykcyjnych gorszego przeżycia chorych po resekcji wątroby z powodu przerzutów raka jelita grubego (1, 10-13). Do najczęściej opisywanych należą: stopień zaawansowania guza pierwotnego, liczba i rozmiar guzów przerzutowych, stężenie antygenu rakowo-płodowego (ang. carcino-embryonic antigen CEA) w surowicy krwi, czas między rozpoznaniem przerzutów a resekcją guza pierwotnego oraz obecność guzów przerzutowych poza wątrobą. Chorzy z nieresekcyjnymi guzami przerzutowymi cechują się znacznie gorszym przeżyciem, ale brakuje doniesień opisujących czynniki predykcyjne właśnie w tej grupie. Celem pracy było określenie czynników predykcyjnych odległego przeżycia w grupie pacjentów z nieresekcyjnymi przerzutami raka jelita grubego do wątroby. MATERIAŁ I METODYKA 1029 chorych z przerzutami raka jelita grubego do wątroby było leczonych w latach w Klinice Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Badanie o charakterze retrospektywnym wykonano na podstawie danych grupy 85 (8,6%) chorych, u których wykonano laparotomię z zamiarem resekcji, jednak śródoperacyjnie odstąpiono od leczenia radykalnego. W badanej grupie było 61 (71,8%) mężczyzn, a mediana wieku wyniosła 61 lat (zakres 29-91). Na podstawie dostępnej dokumentacji określono przyczyny odstąpienia od resekcji. Do analizy włączono zmienne, takie jak: wiek, ment in the form of chemotherapy and local thermoablation is characterised by survival of 10% and 17% respectively after 5 years of the commencement of treatment (6, 7). Application of selective internal radiotherapy is justified only if metastases are limited to the liver when there is no response to chemotherapy (8). In patients with unresectable synchronous metastases, primary tumour resection increases the survival median by 10 months as against a situation in which resection is not performed (9). Attempts to identify predictive factors of worse survival of patients after liver resection due to metastases from colorectal carcinoma were undertaken on numerous occasions (1, 10-13). The common factors are: advancement of the primary tumour, number and size of metastatic lesions, serum concentration of carcino-embryonic antigen (CEA), time between diagnosis of metastases and resection of the primary tumour and presence of metastatic tumours beyond the liver. Patients with unresectable metastatic tumours are characterised by worse survival, but there are no reports concerning predictive factors in this group. The aim of the study was to specify predictive factors of long-term survival in the group of patients with unresectable liver metastases from colorectal carcinoma. MATERIAL AND METHODS 1029 patients with colorectal liver metastases were treated in the Department and Clinic of General, Transplant and Liver Surgery of the Medical University of Warsaw in A retrospective analysis was conducted in the group of 85 patients (8.6%) in whom laparotomy was performed with the intention of resection, but radical treatment was abandoned intraoperatively. The group comprised 61 (71.8%) men and the median age was 61 years (range from 29-91). The causes for abandoning resection were specified on the basis of the documentation available. The analysis included the following variables: age, sex, localisation of primary and secondary foci, time of diagnosing metastases in relation to the primary tumour resection, application of neoadjuvant chemotherapy, local thermoablation, presence of extrahepatic

4 Predykcja przeżycia chorych z nieresekcyjnymi przerzutami raka jelita grubego do wątroby 595 płeć, umiejscowienie ognisk pierwotnych oraz wtórnych, czas rozpoznania przerzutów względem resekcji guza pierwotnego, zastosowanie chemioterapii neoadiuwantowej, miejscowe leczenie termoablacją, obecność przerzutów pozawątrobowych, przedoperacyjne stężenia markerów nowotworowych CEA i CA 19-9 w surowicy krwi. Przeżycie ogólne zdefiniowano jako czas od wykonania laparotomii do zgonu chorego. W celu określenia czynników ryzyka gorszego przeżycia w grupie badanej wykonano szereg analiz jednoczynnikowych metodą regresji proporcjonalnych zagrożeń Coxa. Zmienne istotne statystycznie włączono do modelu wieloczynnikowego. Współczynniki zagrożenia określono skrótem WZ. 95% przedziały ufności dla współczynników zagrożenia podano w nawiasach i oznaczono skrótem 95% PU. Granicę istotności statystycznej ustalono na poziomie p<0,05. Obliczenia wykonano w programie STATISTICA 10 (StatSoft Inc, Tulsa, USA). Przeżycia określono przy użyciu estymatora Kaplana i Meiera. Zastosowano również test log-rank w celu porównania przeżycia chorych w grupach narażonych na wybrane czynniki ryzyka. WYNIKI Najczęstszymi przyczynami odstąpienia od wykonania planowanej resekcji były zbyt duża liczba guzów (36,5%) oraz obecność przerzutów poza wątrobą (22,4%) (tab. 1). Chemioterapia neoadiuwantowa była zastosowana u 33 (55,9%), termoablację śródoperacyjną wykonano u 12 (20,3%) chorych. Ognisko pierwotne było zlokalizowane w odbytnicy u 20 (33,9%) Tabela 1. Główne przyczyny odstąpienia od resekcji wątroby Table 1. Main causes of abandoning liver resection Przyczyna / Cause Liczba / Number % Liczba guzów / number of tumours 31 36,5 Obecność przerzutów poza wątrobą 19 22,4 / presence of extrahepatic metastases Lokalizacja blisko dużych naczyń / 16 18,8 localisation near large vessels Rozmiar guza / tumour size 10 11,8 Inne / other 9 10,5 metastases and preoperative serum concentration of CEA and CA 19-9 markers. Overall survival was defined as time that passed from laparotomy to patient s death. In order to specify risk factors of worse survival in the examined group, a range of single-factor analyses were performed with the use of the Cox proportional hazard model. Statistically significant variables were included in the multivariate model. Hazard ratios are signified with HR acronym. 95% confidence intervals for hazard ratios are presented in brackets and signified with 95% CI. The level of statistical significance was p<0.05. The calculations were performed in a STATIS- TICA 10 system (StatSoft Inc, Tulsa, USA). Survival was calculated with the use of the Kaplan-Meier estimator. The log-rank test was also used for comparison of the survival in groups exposed to selected risk factors. RESULTS The most common causes of abandoning planned resection were: too many tumours (36.5%) and presence of metastases beyond the liver (22.4%) (tab. 1). Neoadjuvant chemotherapy was applied in 33 patients (55.9%) and intraoperative thermoablation was performed in 12 cases (20.3%). The primary focus was localised in the rectum in 20 patients (33.9%). In 20 cases (33.9%), metastases were synchronous, in 45 patients (76.3%) tumours were present in both lobes of the liver, and in 18 patients (30.5%), metastases were also found beyond the liver. The median values of preoperative serum concentrations of CEA and CA 19-9 markers amounted to 28.8 ng/ml (range: ng/ml) and 57.7 U/ml (range: U/ml) respectively. Overall one- and three-year survival in the entire group was 56.1% and 15.5% respectively (fig. 1). The longest follow-up period equalled 51 months. Therefore, estimation of 4-year survival was possible it was 10.7%. The single-factor analyses indicated that two variables affected overall survival in the examined group. These were: presence of metastases beyond the liver (p=0.037; HR=2.06; 95% CI ) and preoperative serum CEA level (p=0.032; HR=1.002 per increase by 1 ng/ml; 95% CI per increase by 1 ng/ml) (tab. 2). The multivariate analysis

5 596 W. Hołówko i wsp. chorych. W analizowanej grupie u 20 (33,9%) chorych przerzuty rozpoznano synchronicznie, u 45 (76,3%) guzy znajdowały się w obu płatach wątroby, a u 18 (30,5%) również poza wątrobą. Mediany przedoperacyjnych stężeń w surowicy krwi markerów nowotworowych CEA oraz CA 19-9 wynosiły odpowiednio 28,8 ng/ml (zakres ng/ml) i 57,7 U/ml (zakres 0, U/ml). Przeżycie ogólne 1- i 3- letnie w całej grupie badanej wynosiło odpowiednio 56,1% i 15,5% (ryc. 1). Najdłuższy okres obserwacji chorego obejmował 51 miesięcy. W związku z tym możliwa była estymacja 4-letniego przeżycia, które wyniosło 10,7%. Analizy jednoczynnikowe wskazały na dwie zmienne wpływające na długość przeżycia ogólnego w badanej grupie. Była to obecność przerzutów poza wątrobą (p=0,037; WZ=2,06; 95% PU 1,05-4,05) oraz przedoperacyjne stężenie CEA w surowicy krwi (p=0,032; WZ=1,002 na przyrost o 1 ng/ml; 95% PU 1,0001-1,003 na przyrost o 1 ng/ml) (tab. 2). Analiza wieloczynnikowa jednoznacznie wskazała na przedoperacyjne stężenie CEA (p=0,017; WZ=1,002 na przyrost o 1 ng/ml; 95% PU 1,001-1,003 na przyrost o 1 ng/ml) jako niezależny czynnik ryzyka zgonu, podczas gdy wpływ obecności przerzutów poza wątrobą (p=0,059; WZ=2,09; 95% PU 0,97-4,15) był nieznacznie powyżej granicy istotności statystycznej (tab. 2). Porównując predykcję przeżycia przy uwzględnieniu dwóch powyższych czynników, Prawdopodobieństwo przeżycia / Survival probability Kompletne / Total Czas / Time Ucięte / Censored Ryc. 1. Przeżycie ogólne w całej grupie chorych Fig. 1. Overall survival in all patients unambiguously revealed that preoperative serum CEA level (p=0.017; HR=1.002 per increase by 1 ng/ml; 95% CI per increase by 1 ng/ml) was the independent risk factor of death whereas the presence of metastases beyond the liver (p=0.059; HR=2.09; 95% CI ) placed itself slightly above the level of statistical significance (tab. 2). When comparing survival prediction including the two aforementioned factors, the examined population was divided into 4 groups (fig. 2). In the case of preoperative serum CEA level, the border of 100 ng/ml was assumed arbitrarily, based on the literature, and thus the groups of patients with the result >100 ng/ ml and 100 ng/ml were distinguished. The Tabela 2. Analizy jednoczynnikowe oraz wieloczynnikowe czynników ryzyka gorszego przeżycia Table 2. Single-factor and multivariate analyses of risk factors of worse survival Analizy jednoczynnikowe / Single-factor analyses Zmienna / Variable p WZ / HR 95% PU Wiek (lata) / age (years) 0,634 0,99 0,97-1,02 Płeć / sex 0,140 0,60 0,30-1,18 Lokalizacja guza pierwotnego (odbytnica) / localisation of the 0,412 0,74 0,36-1,52 primary tumour (rectum) Lokalizacja przerzutów (w obu płatach wątroby) / localisation 0,575 0,81 0,38-1,69 of metastases (both liver lobes) Chemioterapia neoadiuwantowa / neoadjuvant chemotherapy 0,881 1,05 0,54-2,04 Przerzuty synchroniczne / synchronous metastases 0,865 1,06 0,53-2,15 Wykonanie termoablacji / thermoablation 0,723 0,85 0,35-2,09 Przerzuty pozawątrobowe / extrahepatic metastases 0,037 2,06 1,05-4,05 CEA (ng/ml) 0,032 1,002 1,0001-1,003 CA 19.9 (U/ml) 0,310 1,001 0,999-1,003 Analiza wieloczynnikowa / Multivariate analysis Zmienna / Variable p WZ / HR 95% PU CEA (ng/ml) 0,017 1,002 1,001-1,003 Przerzuty pozawątrobowe / extrahepatic metastases 0,059 2,09 0,97-4,15

6 Predykcja przeżycia chorych z nieresekcyjnymi przerzutami raka jelita grubego do wątroby 597 podzielono badaną populację na cztery grupy (ryc. 2). Dla przedoperacyjnego stężenia CEA w surowicy krwi przyjęto arbitralnie, na podstawie piśmiennictwa, granicę 100 ng/ml, wyróżniając w ten sposób grupy chorych >100 ng/ml oraz chorych 100 ng/ml. Uzyskane grupy przedstawiały się następująco: grupa 1 brak przerzutów poza wątrobą i CEA 100 ng/ml, grupa 2 brak przerzutów poza wątrobą i CEA >100 ng/ml, grupa 3 obecne przerzuty poza wątrobą i CEA 100 ng/ml, grupa 4 obecne przerzuty poza wątroba i CEA >100 ng/ml. Zaobserwowano istotne statystycznie różnice w przeżyciu chorych w czterech wyodrębnionych grupach (p=0,028). OMÓWIENIE Prawdopodobieństwo przeżycia / Survival probability Kompletne / Total Czas / Time Grupa 1 / Group 1 Grupa 2 / Group 2 Grupa 3 / Group 3 Grupa 4 / Group 4 Ucięte / Censored Rycina 2. Porównanie przeżycia z uwzględnieniem obecności przerzutów pozawątrobowych oraz przedoperacyjnego stężenia CEA w surowicy krwi. Grupa 1. brak przerzutów poza wątrobą, CEA 100 ng/ ml; grupa 2. brak przerzutów poza wątrobą, CEA >100 ng/ml, grupa 3. obecne przerzuty poza wątrobą, CEA 100 ng/ml, grupa 4. obecne przerzuty poza wątroba, CEA >100 ng/ml. Figure 2. Comparison of survival including the presence of extrahepatic metastases and preoperative serum CEA concentration. Group 1 no metastases beyond the liver and CEA 100 ng/ml; Group 2 no metastases beyond the liver and CEA >100 ng/ml; Group 3 metastases present beyond the liver and CEA 100 ng/ml and Group 4 metastases present beyond the liver and CEA >100 ng/ml. Obecnie, możliwość wykonania resekcji przerzutów raka jelita grubego do wątroby ustalana jest przede wszystkim na podstawie oceny miąższu wątroby pozostawianego chogroups distinguished were as follows: Group 1 no metastases beyond the liver and CEA 100 ng/ml; Group 2 no metastases beyond the liver and CEA >100 ng/ml; Group 3 metastases present beyond the liver and CEA 100 ng/ml and Group 4 metastases present beyond the liver and CEA >100 ng/ml. Statistically significant differences in survival of patients in these 4 groups were observed (p=0.028). DISCUSSION Currently, the possibility of resecting colorectal liver metastases is determined based on the assessment of the hepatic parenchyma that would be preserved in the surgery. Therefore, resectability is sometimes defined as the possibility of obtaining oncological radicality of the procedure while preserving two neighbouring segments of the liver, maintaining appropriate inflow and outflow as well as drainage of bile and preserving appropriate amount of parenchyma (so-called future liver remnant), i.e. at least 20% of the total liver volume (14). If there are features of parenchymal damage following chemotherapy, this amount should be greater. A high number of tumours and the size of the tumour are not contraindications themselves, but they may result in a failure to meet the resectability criteria that result from the definition. However, preoperative systemic chemotherapy is recommended when there are >4 metastases to the liver, even if resectability criteria are met (15). Considering other additional extrahepatic metastases, satisfactory survival is obtained in patients after radical resection of lung metastases (16). In patients with intraabdominal metastases (e.g. to the lymph nodes or peritoneum), satisfactory outcomes of combined resection of hepatic and extrahepatic lesions are achieved in selected patients only (17). The assessment of resectability prior to laparotomy may still be challenging despite advanced imaging techniques. Even highresolution, contrast-enhanced computed tomography is characterised by the sensitivity of 80-87%, which means that accurate assessment of the extent of lesions in the remaining group may be performed only intraoperatively (18). The literature reports that unresectabil-

7 598 W. Hołówko i wsp. remu po operacji. Zgodnie z tym, resekcyjność bywa definiowana jako możliwość osiągnięcia radykalności onkologicznej zabiegu, przy zachowaniu dwóch sąsiadujących segmentów wątroby, zachowaniu odpowiedniego napływu oraz odpływu krwi i drenażu żółci oraz pozostawieniu wystarczającej objętości miąższu (ang. future liver remnant), tj. przynajmniej 20% całkowitej objętości wątroby (14). W przypadku cech uszkodzenia miąższu po chemioterapii objętość ta powinna być większa. Duża liczba guzów, podobnie jak rozmiar guza, nie jest przeciwwskazaniem samym w sobie, ale może uniemożliwiać spełnienie kryteriów resekcyjności, wynikających z definicji. Zaleca się jednak, aby nawet przy spełnieniu kryteriów resekcyjności, w przypadku >4 przerzutów do wątroby, rozważyć przedoperacyjną chemioterapię systemową (15). Spośród możliwych dodatkowych pozawątrobowych ognisk przerzutowych zadowalająco długim przeżyciem cechują się chorzy po radykalnym wycięciu przerzutów do płuc (16). U chorych z wewnątrzbrzusznymi przerzutami (np. do węzłów chłonnych lub otrzewnej) połączona resekcja zmian w wątrobie i poza nią tylko u wybranych chorych daje satysfakcjonujące wyniki (17). Ocena resekcyjności przed laparotomią, mimo zaawansowanej diagnostyki obrazowej, w wybranych przypadkach wciąż może być trudna. Nawet tomografia komputerowa o wysokiej rozdzielczości z użyciem kontrastu cechuje się czułością na poziomie 80-87%, co oznacza, że w pozostałej grupie dokładna ocena rozległości zmian w wątrobie może być dokonana tylko śródoperacyjnie (18). W piśmiennictwie dostępne są dane przedstawiające, że nieresekcyjność przerzutów jest stwierdzona dopiero podczas laparotomii u 7,7-70% chorych, przy czym w najnowszych doniesieniach odsetek ten sięga 15% (19-23). W niniejszej pracy, nieresekcyjność przerzutów została stwierdzona podczas laparotomii u 8,6% chorych. Wykonanie laparotomii u chorych, którzy nie mogą zostać poddani resekcji przerzutów naraża ich na ból, ryzyko powikłań, przedłużoną hospitalizację, a często również opóźnienie rozpoczęcia leczenia chemioterapią. Aby tego uniknąć podejmowane są próby stosowania modeli predykcyjnych dla nieresekcyjności zmian lub wykonywanie laparoskopii zwiadowczej, jednak zmniejszenie odsetka chorych zdyskwalifikowanych z resekcji wiązane jest raczej z rozszerzeniem granic ity of metastases is diagnosed during laparotomy in 7.7%-70% of patients, and in the latest reports, this percentage amounts to 15% (19-23). In this study, unresectability of metastases was identified during laparotomy in 8.6% of patients. Performing laparotomy in patients who do not qualify for resection exposes them to pain, risk of complications, longer hospitalisation and frequently, also causes delayed implementation of chemotherapy. In order to avoid such situations, it is attempted to apply prediction models for unresectability of lesions or conduct exploratory laparoscopy. However, a decrease in the number of patients who are disqualified from resection is rather associated with extending the limits of resectability, particularly in patients with extrahepatic metastases. In the material presented herein, lesions beyond the liver were the cause of disqualification in 19 cases (22.4%), i.e. 1.8% of all patients treated due to liver metastases from colorectal carcinoma. In the literature, there are few reports concerning survival prediction in patients who underwent solely laparotomy despite the intention of performing liver resection. Bennett et al. present a group of patients with unresectable metastases where 3- and 5-year survival was 5% and 0% respectively (20). In the analysis presented above, the respective values of 3- and 5-year survival were 15.5% and 0%. The difference in the three-year survival may be associated with relatively small groups based on which the survival was estimated. Older reports concerning patients with metastases to the liver in whom no treatment is implemented show that 5-year survival amounts to 2% (4, 24) and thus is comparable to the contemporary results. It demonstrates that radical surgical treatment is still the basic treatment that brings satisfactory outcomes. In predicting survival of patients after resection of colorectal liver metastases, numerous clinical and pathological as well as molecular factors are used (1, 10-13, 25, 26). The most commonly listed factors included in the first group are: primary tumour grade, preoperative serum CEA concentration, size and number of metastatic lesions, time between diagnosing metastases and resection of the primary tumour, presence of extrahepatic metastases or size of the preserved margin during resection. Based on these data, scales

8 Predykcja przeżycia chorych z nieresekcyjnymi przerzutami raka jelita grubego do wątroby 599 resekcyjności, szczególnie u chorych z przerzutami pozawątrobowymi. W przedstawionym materiale zmiany poza wątrobą były przyczyną odstąpienia od resekcji u 19 (22,4%) chorych, co stanowiło 1,8% wszystkich chorych leczonych z powodu przerzutów raka jelita grubego do wątroby. W piśmiennictwie jest niewiele doniesień opisujących predykcję przeżycia chorych, u których wykonano tylko laparotomię, mimo pierwotnej intencji resekcji wątroby. Bennett i wsp. przedstawiają grupę chorych z nieresekcyjnymi przerzutami, która cechuje się 3- i 5-letnim przeżyciem na poziomie, odpowiednio, 5% i 0% (20). W powyższej analizie estymacja 3- i 5-letniego przeżycia wyniosła, odpowiednio, 15,5% i 0%. Różnice w 3-letnim przeżyciu mogą być związane ze stosunkowo małymi grupami chorych, na których estymacja przeżycia była przeprowadzona. Starsze doniesienia opisujące chorych z przerzutami do wątroby, niepoddanych żadnemu leczeniu, prezentują 5-letnie przeżycie na poziomie 2% (4, 24), które jest porównywalne z uzyskiwanymi obecnie wynikami. Świadczy to, że wciąż podstawą leczenia dającego satysfakcjonujące wyniki jest radykalne leczenie chirurgiczne. Wiele czynników kliniczno-patologicznych oraz molekularnych jest wykorzystywanych w predykcji przeżycia chorych poddanych resekcji przerzutów raka jelita grubego do wątroby (1,10-13, 25, 26). Z pierwszej grupy czynników najczęściej opisywane to stopień zaawansowania guza pierwotnego, przedoperacyjne stężenie CEA w surowicy krwi, rozmiar oraz liczba przerzutów, czas między rozpoznaniem przerzutów a resekcją guza pierwotnego, obecność przerzutów pozawątrobowych czy wielkość zachowanego marginesu podczas resekcji. Na podstawie tych danych zostały utworzone również skale oceny przeżycia, z których najbardziej uznane to te opisane przez Fonga i wsp. oraz Iwatsukiego i wsp. (1,10). Próba predykcji przeżycia chorych z nieresekcyjnymi przerzutami do wątroby została podjęta w nielicznych publikacjach (20, 27, 28). W tej grupie chorych jako predyktory gorszego przeżycia wymienia się: liczbę przerzutów >10, obecność przerzutów do płuc, zajęcie procesem nowotworowym otrzewnej oraz stężenie CEA lub CA 19-9 w surowicy krwi. Powyższa analiza również wskazuje na wartość predykcyjną przedoperacyjnego stężenia CEA oraz obecnoof survival have been created, the most widely acknowledged of which are the ones described by Fong et al. and Iwatsuki et al. (1, 10). An attempt to predict survival of patients with unresectable metastases to the liver has been undertaken in few studies (20, 27, 28). In this group of patients, the predictors of worse survival were: number of metastases >10, presence of lung metastases, peritoneal involvement and serum CEA or CA 19-9 concentration. The analysis presented above also demonstrates the predictive value of CEA concentration and extrahepatic metastases (tab. 2 and fig. 2) despite no statistical significance of the latter in the multivariate analysis. CONCLUSIONS Perhaps the stratification of patients with unresectable liver metastases from colorectal carcinoma will, in the future, enable identification of patients in whom even more aggressive treatment may be recommended in hope of obtaining satisfactory outcomes. To make this possible, however, we need analyses conducted among larger groups of patients so as to confirm or refute predictive values of the aforementioned factors. The analysis presented above indicates that serum concentration of CEA marker is an independent predictor of worse survival, but the presence of extrahepatic metastases shows a similar tendency. The results of this study and other similar analyses may also occur useful for providing information to the patients concerning prognosis if radical treatment cannot be implemented. ści przerzutów pozawątrobowych (tab. 2 i ryc. 2), mimo braku uzyskania granicy istotności statystycznej w analizie wieloczynnikowej w kontekście drugiego z wymienionych. WNIOSKI Próba stratyfikacji chorych z nieresekcyjnymi przerzutami raka jelita grubego do wątroby być może pozwoli w przyszłości na wydzielenie grupy chorych, w której możliwe

9 600 W. Hołówko i wsp. będzie zaproponowanie jeszcze bardziej agresywnego leczenia, z nadzieją na osiągnięcie satysfakcjonujących wyników. W tym celu potrzebne są jednak analizy przeprowadzone na większej grupie chorych, aby potwierdzić lub zaprzeczyć wartości predykcyjne opisywanych czynników. Powyższa analiza wskazuje, że przedoperacyjne stężenie markera nowotworowego CEA w surowicy krwi jest niezależnym predyktorem gorszego przeżycia, choć obecność przerzutów pozawątrobowych wykazuje podobną tendencję. Wyniki tej oraz podobnych analiz mogą być również przydatne do udzielenia chorym informacji na temat ich rokowania w przypadku niemożności zastosowania leczenia radykalnego. PIŚMIENNICTWO / references 1. Fong Y, Fortner J, Sun RL et al.: Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg 1999; 230: Manfredi S, Lepage C, Hatem C et al.: Epidemiology and management of liver metastases from colorectal cancer. Ann Surg 2006; 244: Adam R, Delvart V, Pascal G et al.: Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: a model to predict long-term survival. Ann Surg 2004; 240: Stangl R, Altendorf-Hofmann A, Charnley RM et al.: Factors influencing the natural history of colorectal liver metastases. Lancet 1994; 16: Abdalla EK, Vauthey J-N, Ellis LM et al.: Recurrence and outcomes following hepatic resection, radiofrequency ablation, and combined resection/ ablation for colorectal liver metastases. Ann Surg 2004; 239: Ferrarotto R, Pathak P, Maru D et al.: Durable complete responses in metastatic colorectal cancer treatedwith chemotherapy alone. Clin Colorectal Cancer 2011; 10: Gillams AR, Lees WR. Radiofrequency ablation of colorectal liver metastases. Abdom Imaging 2005; 30: Lim L, Gibbs P, Yip D et al.: A prospective evaluation of treatment with selective internal radiation therapy (SIR-spheres) in patients with unresectable liver metastases from colorectal cancer previously treated with 5-FU based chemotherapy. BMC Cancer 2005; 5: Yoon YS, Kim CW, Lim SB et al.: Palliative surgery in patients with unresectable colorectal liver metastases: a propensity score matching analysis. J Surg Oncol 2014; 109: Iwatsuki S, Dvorchik I, Madariaga JR et al.: Hepatic resection for metastatic colorectal adenocarcinoma: a proposal of a prognostic scoring system. J Am Coll Surg 1999; 189: Mann CD, Metcalfe MS, Leopardi LN et al.: The clinical risk score: emerging as a reliable preoperative prognostic index in hepatectomy for colorectal metastases. Arch Surg 2004; 139: Rees M, Tekkis PP, Welsh FK et al.: Evaluation of long-term survival after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: a multifactorial model of 929 patients. Ann Surg 2008; 247: John SK, Robinson SM, Rehman S et al.: Prognostic factors and survival after resection of colorectal liver metastasis in the era of preoperative chemotherapy: an 11-year single-centre study. Dig Surg 2013; 30: Charnsangavej C, Clary B, Fong Y et al.: Selection of patients for resection of hepatic colorectal metastases: expert consensus statement. Ann Surg Oncol 2006; 13: Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B et al.: Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: Pfannschmidt J, Dienemann H, Hoffmann H. Surgical resection of pulmonary metastases from colorectal cancer: a systematic review of published series. Ann Thorac Surg 2007; 1: Allard MA, Adam R, Ruiz A et al.: Is unexpected peritoneal carcinomatosis still a contraindication for resection of colorectal liver metastases? Combined resection of colorectal liver metastases with peritoneal deposits discovered intra-operatively. Eur J Surg Oncol 2013; 39: Inaba Y, Arai Y, Kanematsu M et al.: Revealing hepatic metastases from colorectal cancer: value of combined helical CT during arterial portography and CT hepatic arteriography with a unified CT and angiography system. AJR Am J Roentgenol 2000; 174: Jarnagin WR, Fong Y, Ky A et al.: Liver resection for metastatic colorectal cancer: assessing the risk of occult irresectable disease. J Am Coll Surg 1999; 188: Bennett JJ, Cao D, Posner MC. Determinants of unresectability and outcome of patients with occult colorectal hepatic metastases. J Surg Oncol 2005; 92: Gibbs JF, Weber TK, Rodriguez-Bigas MA et al.: Intraoperative determinants of unresectability for patients with colorectal hepatic metastases. Cancer 1998; 82: Steele G,Jr., Bleday R, Mayer RJ et al.: A prospective evaluation of hepatic resection for colorec-

10 Predykcja przeżycia chorych z nieresekcyjnymi przerzutami raka jelita grubego do wątroby 601 tal carcinoma metastases to the liver: Gastrointestinal Tumor Study Group Protocol J Clin Oncol 1991; 9: Bickenbach KA, Dematteo RP, Fong Y et al.: Risk of occult irresectable disease at liver resection for hepatic colorectal cancer metastases: a contemporary analysis. Ann Surg Oncol 2013; 20: Wagner JS, Adson MA, Van Heerden JA et al.: The natural history of hepatic metastases from colorectal cancer. A comparison with resective treatment. Ann Surg 1984; 199: Nash GM, Gimbel M, Shia J et al.: KRAS mutation correlates with accelerated metastatic progression in patients with colorectal liver metastases. Ann Surg Oncol 2010; 17: Smith DL, Soria JC, Morat L et al.: Human telomerase reverse transcriptase (htert) an Ki-67 are better predictors of survival than established clinical indicators in patients undergoing curative hepatic resection for colorectal metastases. Ann Surg Oncol 2004; 11: Mitsuyama Y, Shiba H, Haruki K et al.: Carcinoembryonic antigen and carbohydrate antigen 19-9 are prognostic predictors of colorectal cancer with unresectable liver metastasis. Oncol Lett 2012; 3: Hotta T, Takifuji K, Uchiyama K et al.: Potential predictors of survival after surgery for colorectal cancer patients with synchronous unresectable liver metastases. Oncol Rep 2006; 16: Pracę nadesłano: r. Adres autora: Warszawa, ul. Banacha 1a holowko.waclaw@gmail.com