(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/FR02/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/FR02/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO03/ (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 9/16 ( ) A61K 9/20 ( ) A61K 47/36 ( ) A61P 29/00 ( ) (54) Stała postać farmaceutyczna zdolna do dyspergowania w ustach (30) Pierwszeństwo: , FR, 02/00647 (73) Uprawniony z patentu: ROQUETTE FRERES, Lestrem, FR (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 22/04 (72) Twórca(y) wynalazku: MICHEL SERPELLONI, Beuvery-Les-Bethune, FR (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 07/11 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Leokadia Płotczyk PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest stała postać farmaceutyczna rozpadająca się szybko w ustach. Dokładniej, przedmiotem wynalazku jest stała postać farmaceutyczna zdolna do dyspergowania w ustach, obejmująca co najmniej jedną substancję aktywną i określoną zaróbkę. Chociaż Farmakopea Europejska 2001 wśród licznych istniejących postaci galenowych nie wylicza jeszcze postaci zdolnej do dyspergowania w ustach, termin tabletka zdolna do dyspergowania w ustach jest obecnie uznany. Odpowiada on następującej definicji: Tabletka, która, umieszczona w ustach, szybko tam dysperguje przed jej połknięciem (Pharmeuropa, vol. 10, nr 4, grudzień 1998, str. 547). Postać zdolna do dyspergowania w ustach ma tę szczególną cechę, że nie wymaga ani wody, ani żucia podczas jej podawania. Rozpada się w obecności śliny, generalnie w czasie krótszym niż jedna minuta. W koncepcji postaci zdolnych do dyspergowania w ustach możliwe do realizacji są dwie formy: - postacie, które się zapadają: najczęściej otrzymane przez liofilizację, te bardzo porowate postacie zawierają rozpuszczalne zaróbki, których rozpuszczanie powoduje zapadanie struktury, - postacie, które eksplodują: otrzymane są przez prasowanie, a mechanizm rozpadania tych postaci w ustach jest związany ze środkami rozsadzającymi, które zawierają. W niniejszym wynalazku chodzi jedynie o postacie prasowane, a szczególniej postacie otrzymane przez bezpośrednie prasowanie. Na rynku są obecnie dostępne liczne postacie doustne, ale nie zawsze odpowiadają one wygodzie użytkowników: tabletki do połykania wymagają absorpcji wody, gumy i tabletki do żucia angażują działanie zębów. Wiele osób ma trudności w połykaniu standardowych tabletek często w stopniu nie do zlekceważenia. Problemy związane z zażywaniem leków (duszenie, dławienie na skutek niedrożności gardła) są często przyczyną złej realizacji dawkowania, a nawet przerwania leczenia. Te problemy dotyczą szczególnie dzieci, osób starszych, pacjentów dotkniętych zaburzeniami połykania lub chorobami oddziaływującymi na wytwarzanie śliny. Postacie zdolne do dyspergowania w ustach mają złagodzić te niedogodności przez prosty sposób ich podawania. Dzięki szybkiemu rozpadowi, możliwemu w obecności śliny, tabletka zdolna do dyspergowania w ustach zmienia się w ciągu kilkudziesięciu sekund po jej podaniu w agregaty o małych rozmiarach, łatwe do połknięcia. W wypadku preparatu w postaci do natychmiastowego uwalniania substancji aktywnej, zdyspergowanie w ustach pozwala na szybsze rozmieszczenie w organizmie w porównaniu z postaciami do połykania, przez zwiększenie powierzchni wymiany z płynami fizjologicznymi. Wynika stąd zwiększona biodostępność substancji aktywnej. Za zdolność do dyspergowania w ustach nie odpowiada jedno zjawisko. Mechanizm rozpadu ma kilka przyczyn, którymi są pęcznienie środka rozsadzającego w obecności śliny, rozwój siatki kapilarnej, czemu sprzyja obecność porów wewnątrz tabletki, skłonność cząstek do odtworzenia ich początkowej postaci, ciepło wydzielane przez zwilżenie składników, które zwiększa prężność powietrza oraz siła odpychania między cząsteczkami w zetknięciu z wodą. Niezależnie od rodzaju związanej z tym teorii, pierwszą fazą rozpadu jest wnikanie wody. Składniki tabletek zdolnych do dyspergowania w ustach powinny więc temu sprzyjać lub przynajmniej nie przeszkadzać. Przy formulacji i produkcji chodzi więc o znalezienie kompromisu między cechami fizycznymi tabletki i właściwościami chemicznymi zaróbek. W uprzednim stanie techniki opisano wiele postaci do szybkiego rozpuszczania. Opis patentowy nr US opisuje technologię opartą na otoczkowaniu substancji aktywnej, które ma na celu nie tylko zamaskowanie smaku aktywnych cząsteczek, ale też wytworzenie nierozpuszczalnej powłoki, polepszającej szybkość rozpadu tabletki. W istocie rozpuszczenie zaróbek na powierzchni stwarza hamulec wnikania wody do tabletki na skutek zwiększenia lepkości wchodzącego płynu. W przepisie stosuje się rozcieńczalnik (poliole), środek rozsadzający (usieciowany poliwinylopirolidon), środki poślizgowe i zwykłe adiuwanty. Dokument PCT/FR00/00495 opisuje zastosowanie hydrofobowych środków poślizgowych, których ujemne działanie na wnikanie wody jest skompensowane zastosowaniem środka nadającego przepuszczalność, takiego jak krzemionka w celu zwiększenia powinowactwa tabletek do wody. Preparat zawiera też rozcieńczalnik i środek rozsadzający.

3 PL B1 3 Dokument WO 00/57857 opisuje zastosowanie środka musującego połączonego ze środkiem rozsadzającym dla polepszenia rozpadu w ustach. Preparat zawiera ponadto rozcieńczalnik nie nadający się do prasowania bezpośredniego. Na koniec, dokument FR (FR ) opisuje technologię opartą na synergizmie między środkiem rozsadzającym i polimerem akrylowym typu C, która prowadzi do znacznie polepszonej szybkości rozpadu. Wspólną cechą wszystkich tych technologii jest zastosowanie co najmniej jednego środka rozsadzającego, zwanego też super-rozsadzającym. Ten termin obejmuje związki wykazujące wysoką zdolność rozsadzania. Wśród najbardziej skutecznych znane są zwłaszcza Kollidon CL (usieciowany poliwinylopirolidon sprzedawany przez firmę BASF), Explotab (skrobia karboksymetylowana sprzedawana przez Penwest) i AC DI SOL (usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa sprzedawana przez FMC). Ten środek super-rozsadzający jest niezbędny do sporządzania tabletek zdolnych do dyspergowania w ustach i powinien być użyty łącznie z zaróbką do bezpośredniego prasowania. Sporządzający preparat jest więc zmuszony do wytworzenia mieszanin fizycznych różnych zaróbek potrzebnych do formulacji tabletek zdolnych do dyspergowania w ustach. Mieszaniny fizyczne narzucają ścisłe ograniczenia przy ich wykonaniu i manipulowaniu nimi dla zapewnienia jednorodności mieszaniny i braku rozwarstwienia, cech niezbędnych w praktyce dla otrzymania tabletek o stałej jakości; te mieszaniny nie pozwalają również na wytworzenie tabletek o twardości zmieniającej się w zależności od docelowego zastosowania. Istotnie wyniki uzyskane dla takich mieszanin wskazują na tabletki o bardzo wysokiej twardości, zupełnie nieprzystosowane do szybkiego rozpadu w jamie ustnej. Celem wynalazku jest więc zaradzenie tej niedogodności i dostarczenie stałej postaci farmaceutycznej, zdolnej do dyspergowania w ustach, o przyjemnej konsystencji, stosując w pełni zwykłą zaróbkę pochodzenia naturalnego, rozpadającą się szybko w ustach i wykazującą korzystną neutralność smakową. Zgłaszający stwierdził, że ten cel można osiągnąć od chwili użycia do sporządzenia wymienionej stałej postaci, określonej zaróbki zdolnej do spełnienia jednocześnie funkcji spoiwa, środka rozsadzającego i rozcieńczalnika, pozwalającej w pełni na wytworzenie stałych postaci o szerokim zakresie twardości. Przedmiotem wynalazku jest więc stała postać farmaceutyczna, zdolna do dyspergowania w ustach, charakteryzująca się tym, że składa się z substancji aktywnej i granulek złożonych ze współsuszonych rozpyłowo laktozy i skrobi, przy czym stała postać jest tabletką wytworzoną za pomocą procesu prasowania, granulki stanowią 20 do 99% wagowo stałej postaci i mają stosunek laktoza/skrobia wynoszący 90/10 do 25/75. Korzystnie stała postać farmaceutyczna rozpada się w ustach w czasie krótszym niż 3 minuty, a korzystniej w czasie krótszym niż jedna minuta. Korzystnie granulki stanowią 40-98% wagowych stałej postaci. Korzystnie granulki mają stosunek laktoza/skrobia wynoszący od 85/15 do 50/50. Korzystnie substancja aktywna jest wybrana z grupy utworzonej przez substancje łagodzące ból, przeciwgorączkowe, przeciwbiegunkowe, przeciwskurczowe, przeciwzakaźne, antybiotyki, środki przeciw wirusom, przeciw pasożytom, regulatory ruchliwości trawiennej, regulatory ciśnienia tętniczego, niewydolności serca i naczyń wieńcowych, regulatory rytmu serca, regulatory ośrodkowego układu nerwowego, regulatory metabolizmu lipidów, cukrów i białek, metabolizmu kostnego, środki chroniące naczynia i tonizujące żyły, czynniki regulujące układy hormonalne i odpornościowe, przeciwzapalne substancje sterydowe i niesterydowe, czynniki antyhistaminowe i antyalergiczne, środki antyastmatyczne, środki przeciw kaszlowi, wykrztuśne, regulatory śluzu, środki przeciwwymiotne, diuretyki, środki przeczyszczające, cytotoksyczne i cytostatyczne, składniki witaminowe i mineralne, ekstrakty roślinne. Korzystnie substancja aktywna stanowi 1-50% wagowych postaci stałej. Korzystnie substancja aktywna jest powlekana przez otoczkowanie lub drażowanie. Korzystnie stała postać farmaceutyczna wykazuje kruchość mniejszą niż 2%, korzystnie równą lub mniejszą niż 1%. Granulki składające się ze współsuszonych laktozy i skrobi znajdują zastosowanie w wytwarzaniu stałych postaci farmaceutycznych zdolnych do dyspergowania w ustach. Przez stałą postać farmaceutyczną rozumie się dla celów niniejszego wynalazku każdą postać leku w formie tabletek, otrzymanych przez zagęszczenie proszku. Te stałe postacie składają się zasadniczo z materiałów obojętnych należących do grupy zaróbek oraz zawierają jedną lub kilka aktywnych substancji farmaceutycznych.

4 4 PL B1 Przez termin zdolny do dyspergowania w ustach rozumie się stałe postacie, które rozpadają się w jamie ustnej w czasie krótszym niż 3 minuty, korzystnie w czasie krótszym niż jedna minuta. Granulki zawarte w stałych postaciach zgodnych z wynalazkiem, odpowiadają kompozycjom opisanym w zgłoszeniu patentowym EP 00/ , których właścicielem jest Zgłaszający. Granulki te charakteryzuje struktura kulista i korzystna zdolność tworzenia tabletek; są one sprzedawane pod nazwą Starlac przez Zgłaszającego i przez firmę Meggle GmbH. Właściwości rozsadzające wymienionych granulek zostały poznane dla tabletek umieszczonych w dużych objętościach cieczy przy mieszaniu. Jest szczególnie zaskakujące, że takie granulki, stosowane do produkcji postaci zdolnych do dyspergowania w ustach, mogą dać wyniki szczególnie zadowalające pod względem rozpadu w ustach i to dla dwóch powodów. Pierwszy polega na stwierdzeniu, że zaróbki najmniej rozpuszczalne w wodzie są najbardziej odpowiednie do sporządzania tabletek zdolnych do dyspergowania w ustach (rozpuszczanie, pociągające zwiększenie lepkości wody, jest hamulcem jej wnikania do tabletek). Otóż wymienione granulki zawierają dużą frakcję laktozy bardzo rozpuszczalnej w wodzie. Poza tym, skrobia zawarta w wymienionych granulkach nie jest środkiem super-rozsadzającym, jaki opisano w postaciach zdolnych do dyspergowania w ustach z uprzedniego stanu techniki. Drugi jest oparty na stwierdzeniu, że cechy rozsadzania posiadane przez zaróbkę (stosowaną w tabletce) ocenionej w wodzie standardowymi metodami nie daje się ekstrapolować na zachowanie tej samej tabletki in vivo, w ślinie. Istotnie szybkości rozsadzania w wodzie są mierzone (według Farmakopei Europejskiej) w ilości wody dostatecznie dużej, aby nie osiągnąć nasycenia w związku z rozpuszczaniem, podczas gdy in vivo w małej objętości śliny zaróbki są w nasyceniu. Poza tym, mieszanie, któremu są poddane tabletki podczas zwykłego testu, nie odzwierciedla rozpadu w ustach. Zgłaszający stwierdził podczas prób porównawczych, że pewne zaróbki, znane jako dobre środki rozsadzające, nie były przystosowane do wytwarzania postaci zdolnych do dyspergowania w ustach. Odwrotnie pewne zaróbki rozpadające się średnio w wodzie mogą wykazywać korzystne cechy in vivo. Zgłaszający stwierdził, że wymienione granulki w sposób zaskakujący nadają tabletkom bardzo dobrą zdolność rozpadania się w ustach i to w szerokim zakresie twardości tabletek, w pełni utrzymując małą kruchość, co jest szczególnie wyróżniające. Istotnie większość postaci zdolnych do dyspergowania w ustach z uprzedniego stanu techniki, które się szybko rozpadają w ustach, jest bardzo krucha, co przejawia się rozpadem tabletki przy manipulowaniu i wyjmowaniu jej z opakowania. Farmaceutyczna postać zdolna do dyspergowania w ustach według wynalazku, to znaczy rozpadająca się w ustach w czasie krótszym niż jedna minuta, wykazuje korzystnie kruchość mniejszą od 2%, korzystnie równą lub mniejszą od 1%. Tę kruchość mierzy się zgodnie z metodą farmakotechniczną z Farmakopei Europejskiej, wydanie 3-cie. Szczególnie wyróżniające jest to, że wymienione przedtem kryteria zdolności do dyspergowania w ustach i małej kruchości były spełnione dla szerokiego zakresu twardości tabletek, to znaczy dla tabletek wykazujących twardość, mierzoną za pomocą twardościomierza typu Erweka TBH 30 GMD, od 30 do 300 niutonów. Farmaceutyczne postacie zdolne do dyspergowania w ustach według wynalazku stanowią więc dla powodów, które właśnie przedstawiono, nowy produkt przemysłowy. Dla wytworzenia tych farmaceutycznych postaci według wynalazku postępuje się jak poniżej lub w sposób równoważny. Najpierw wybiera się pożądaną(e) substancję(e) aktywną(e). Te substancje aktywne można wybrać spośród wielkiej liczby farmaceutycznych substancji aktywnych przeznaczonych do podawania doustnego, w szczególności z grupy utworzonej przez substancje łagodzące ból, przeciwgorączkowe, przeciwbiegunkowe, przeciwskurczowe, przeciwzakaźne, antybiotyki, środki przeciw wirusom, przeciw pasożytom, regulatory ruchliwości trawiennej, regulatory ciśnienia tętniczego, niewydolności serca i naczyń wieńcowych, regulatory rytmu serca, regulatory ośrodkowego układu nerwowego, regulatory metabolizmu lipidów, cukrów i białek, metabolizmu kostnego, środki chroniące naczynia i tonizujące żyły, czynniki regulujące układy hormonalne i odpornościowe, przeciwzapalne substancje sterydowe i niesterydowe, czynniki antyhistaminowe i antyalergiczne, środki antyastmatyczne, środki przeciw kaszlowi, wykrztuśne, regulatory śluzu, środki przeciwwymiotne, diuretyki, środki przeczyszczające, cytotoksyczne i cytostatyczne, składniki witaminowe i mineralne, ekstrakty roślinne. W pewnych przypadkach można korzystnie zamaskować gorycz lub nieprzyjemny smak substancji aktywnej, albo też zmodyfikować jej adsorpcję, wykonując powlekanie przez otoczkowanie lub drażowanie wspomnianej substancji aktywnej. Otoczkowanie można wykonać za pomocą różnych

5 PL B1 5 środków do maskowania smaku znanych fachowcowi, jak zwłaszcza polimerów celulozowych (etyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, octan celulozy, acetoftalan celulozy), polimetakrylanów sprzedawanych pod nazwą Eudragit, mieszanin polimerów celulozowych i innych Polimerów, takich jak np. poliwinylopirolidon sprzedawany pod nazwą Kollidon, przy czym wszystkie te polimery lub ich mieszaniny są ewentualnie połączone z plastyfikatorami, jak zwłaszcza glikol polietylenowy. Otoczkowanie substancji aktywnej prowadzi się według znanego sposobu, takiego jak np. sposób w złożu fluidalnym z użyciem powietrza, w turbinie, przez koacerwację, mikrokapsułkowanie, wytłaczanie-sferonizację. Chociaż jest to mniej powszechne, można też stosować drażowanie jako metodę powlekania substancji aktywnej. Prowadzi się je według sposobów znanych fachowcowi, stosując różne cukry lub poliole ewentualnie zmieszane z polimerami błonotwórczymi. Ilość substancji aktywnej obecnej w stałej postaci według wynalazku zależy od wybranej substancji aktywnej. Generalnie stanowi ona 0,2-95%, korzystnie 1-50% wagowych postaci stałej. Tę substancję aktywną miesza się z zaróbką składającą się z granulek skrobi i laktozy. Granulki te korzystnie wykazują stosunek laktoza/skrobia wynoszący od 90/10 do 25/75, a jeszcze korzystniej od 85/15 do 50/50. Granulki te można otrzymać według kilku wariantów i w szczególności przez współsuszenie. Wymienione granulki można korzystnie otrzymać przez współrozpylenie laktozy i skrobi według sposobu opisanego w cytowanym uprzednio zgłoszeniu patentowym. Zawartość wymienionych granulek w stałej postaci według wynalazku zmienia się w zależności od typu leku, który chce się wytworzyć. Zazwyczaj te granulki stanowią 20-99%, korzystnie 40-98% wagowych wspomnianej stałej postaci. Można też wprowadzić do tak wytworzonej mieszaniny jeden lub kilka składników, jak środki zapachowe, środki poślizgowe, barwniki, środki słodzące. Według korzystnego wariantu wynalazku można wprowadzić do mieszaniny do 50% wagowych jednego lub kilku środków słodzących w proszku, aby polepszyć jeszcze bardziej cechy organoleptyczne i mechaniczne wymienionej mieszaniny. Oczywiście ilość środka słodzącego jest tak dobrana, aby nie pogorszyć w tabletce cechy zdolności do dyspergowania w ustach. Te środki słodzące mogą składać się z cukrów, jak np. dekstroza, maltoza, fruktoza, maltodekstryny lub polioli, jak mannitol, sorbitol, maltitol, ksylitol, erytritol, laktitol. Korzystnie stosuje się cukry lub poliole przystosowane do prasowania bezpośredniego, a jeszcze korzystniej poliole. Otrzymano bardzo dobre wyniki, wprowadzając do wspomnianej mieszaniny mannitol w celu prasowania bezpośredniego, zwłaszcza mannitol rozpylony, taki jak Pearlitol 200 SD, sprzedawany przez Zgłaszającego, w szczególności w ilości 10-30%, korzystnie 15-25% wagowych. Można też wprowadzić do mieszaniny połączenie musujące, składające się np. z kwasu organicznego i zasady węglanowej, aby wytworzyć tabletki zdolne do dyspergowania w ustach, wykazujące lekkie musowanie. Są one szczególnie korzystne, gdy poszukuje się optymalizacji aspektu smakowego tabletki. Istotnie, gdy umieszcza się ją w ustach, pojawia się natychmiast lekkie musowanie, wypełniając w ten sposób czas utajenia obserwowany przed rozpoczęciem właściwego rozpadu tabletki. Konsument ma więc doznanie rozpadu tabletki w ustach pełniejsze i bardziej przyjemne. Dla informacji, można użyć około 5% wagowych tego połączenia kwas/zasada, składającego się np. z kwasu cytrynowego i kwaśnego węglanu sodu. Następnie prowadzi się formowanie wspomnianej mieszaniny przez zagęszczenie proszku. Wykonuje się tę operację w szczególności przez prasowanie bezpośrednie. Tak otrzymane stałe postacie wykazują wyróżniającą zdolność do dyspergowania w ustach i to niezależnie od ich twardości lub gęstości. Istotnie użycie granulek z laktozy i skrobi zgodnych z wynalazkiem, pozwala sporządzającemu preparat na wybranie parametrów produkcji stałych postaci w bardzo szerokim zakresie, zapewniając w pełni uzyskanie końcowej postaci mało kruchej, szybko rozpadającej się w ustach, na co nie pozwalały zaróbki z uprzedniego stanu techniki przeznaczone do postaci o szybkim uwalnianiu. Ponadto właściwości wymienionych granulek pozwalają sporządzającemu preparat na pominięcie dodatku środka superrozsadzającego w składzie tabletek, co jest bardzo korzystne ze względów technicznych i ekonomicznych. Zastosowanie według wynalazku granulek, składających się ze współsuszonych laktozy i skrobi, do produkcji postaci zdolnych do dyspergowania w ustach, rozpadających się w ustach w czasie krótszym niż jedna minuta, jest więc szczególnie inowacyjne. Stałe postacie zgodne z wynalazkiem mogą być korzystne w dziedzinie żywności i w szcze-

6 6 PL B1 gólności w cukiernictwie. Chodzi wtedy o zastąpienie farmaceutycznej substancji aktywnej przez każdą inną substancję spożywczą lub przez substancję przeznaczoną np. do higieny jamy ustnej. Wynalazek będzie lepiej zrozumiany przy lekturze przykładów, które nastąpią i zamieszczonych figurach, którą tam zamieszczono, w celu objaśnienia w sposób nie ograniczający korzystnych procedur realizacji i ukazania wyższości stałych postaci zgodnych z wynalazkiem w stosunku do uprzedniego stanu techniki. P r z y k ł a d 1. Wytwarzanie stałych postaci według wynalazku Wytworzono tabletki według wynalazku o zmiennej twardości i ciężarze, w których zmierzono czas rozpadu w ustach. Ten czas rozpadu odpowiada czasowi potrzebnemu do tego, aby cała zawiesina pochodząca z rozpadu tabletki umieszczonej w ustach została połknięta (czas połknięcia stanowi integralną część czasu rozpadu dla uwzględnienia ewentualnych wypadków, gdy bardzo wysoka higroskopijność mogła przeszkadzać połknięciu przez brak śliny). Czas rozpadu zmierzono przez chronometraż: włączono chronometr, gdy tabletkę umieszczono w ustach i wyłączono, gdy cała zawiesina została połknięta. Twardość otrzymanych różnych tabletek mierzono za pomocą twardościomierza typu Erweka TBH 30GMD. Stosowano różne substancje aktywne: paracetamol, ibuprofen, witaminę C. Do wytworzenia tabletek stosowano prasę Fette Exacta 21 wyposażoną w płaskie stemple. a) Tabletki paracetamolu T a b l i c a 1 Składniki Skład w setnych częściach Skład jednostkowy Paracetamol powlekany (Rhodapap NCR) 53,76% 537,6 mg Starlac 44,44% 444,4 mg Środek zapachowy z owoców czerwonych 1,00% 10,0 mg Aspartam 0,30% 3,0 mg Stearynian magnezu 0,5% 5,0 mg Ogółem mg Właściwości tabletek: - Średnica = 16 mm - Ciężar = 1 g - Twardość Erweka = 45 N - Czas rozpadu w ustach < 30 sekund b) Tabletki z ibuprofenu T a b l i c a 2 Składniki Skład w setnych częściach Skład jednostkowy Ibuprofen powlekany substancjami tłuszczowymi (70% substancji aktywnej na końcu) 23,82% 142,9 mg Starlac 73,18% 439,1 mg Środek zapachowy z owoców czerwonych 2,00% 12,0 mg Aspartam 0,5% 3,0 mg Stearynian magnezu 0,5% 3,0 mg Ogółem 100% 600 mg Właściwości tabletek: - Średnica = 13 mm - Ciężar = 600 g

7 PL B1 7 - Twardość Erweka = 40 N - Czas rozpadu w ustach < 20 sekund T a b l i c a 3 Składniki Skład w setnych częściach Skład jednostkowy Ibuprofen powlekany polisacharydem (90% substancji aktywnej na końcu) 18,52% 111,1 mg Starlac 74,48% 470,9 mg Środek zapachowy z owoców czerwonych 2,00% 12,0 mg Aspartam 0,5% 3,0 mg Stearynian magnezu 0,5% 3,0 mg Ogółem mg Właściwości tabletek: - Średnica = 13 mm - Ciężar = 600 g - Twardość Erweka = 30 N - Czas rozpadu w ustach < 20 sekund c) Tabletki z witaminy C T a b l i c a 4 Składniki Skład w setnych częściach Skład jednostkowy Witamina C 25% 100 mg Starlac 74,5% 298 mg Stearynian magnezu 0,5% 2,0 mg Ogółem mg Właściwości tabletek: - Średnica = 10 mm - Ciężar = 400 g - Twardość Erweka = 80 N - Czas rozpadu w ustach = 30 sekund Wniosek: Niezależnie od właściwości tabletek pod względem twardości, ciężaru, średnicy, czas rozpadu w ustach jest zawsze krótki, mniejszy od 40 sekund i to nawet dla wysokich twardości. Jest to szczególnie korzystne, ponieważ duże twardości tabletek umożliwiają manipulowanie nimi bez ryzyka zniszczenia. P r z y k ł a d 2. Wytwarzanie stałych postaci według wynalazku i porównanie z kompozycją z uprzedniego stanu techniki Preparat według wynalazku (Starlac + środek poślizgowy) porównano z preparatem ze stanu techniki (mannitol do prasowania bezpośredniego + środek rozsadzający + środek poślizgowy) do wytwarzania postaci zdolnych do dyspergowania w ustach. Prasowanie prowadzono w prasie Fette Exacta 21 wyposażoną w płaskie stemple o średnicy 16 mm z fazowanymi brzegami. Zmierzono różne właściwości otrzymanych tabletek: - średni ciężar - średnia grubość - gęstość - twardość Erweka - kruchość według Farmakopei Europejskiej - czas rozpadu w ustach

8 8 PL B1 - siła ściskająca potrzebna do otrzymania tabletek Przepis według wynalazku: Starlac : 99,4% Stearynian magnezu: 0,6% Mieszanie: 5 minut w mieszalniku Turbula Przepis według uprzedniego stanu techniki: Mannitol Parteck M300 (Merck): 95% Kollidon CL (BASF): 3,0% Stearynian magnezu: 2,0% Mieszanie w aparacie Turbula w ciągu 5 minut bez środka poślizgowego, potem 5 minut ze środkiem poślizgowym. Właściwości różnych tabletek podano w poniższych tablicach: T a b l i c a 5 Tabletki według wynalazku Próba 1 Próba 2 Próba 3 Próba 4 Próba 5 Średni ciężar (mg) Współczynnik wariacji (%) 0,16 0,07 0,08 0,10 0,08 Średnia grubość (mm) 4,00 4,00 3,98 3,99 3,93 Współczynnik wariacji (%) 0,06 0,05 0,09 0,05 0,05 Gęstość 1,160 1,250 1,340 1,390 1,420 Twardość Erweka 32,1 64,1 145,2 209,7 300,5 Współczynnik wariacji (%) 17,83 5,65 6,13 4,52 2,20 Kruchość (%) 12,28 2,17 0,84 0,54 0,44 Czas rozpadu w ustach (s) Siła ściskająca (kn) 13, ,9 43,3 54,7 Tabletki według wynalazku Próba 6 Próba 7 Próba 8 Próba 9 Średni ciężar (mg) Współczynnik wariacji (%) 0,21 0,39 0,20 0,23 Średnia grubość (mm) 4,01 4,00 4,01 4,01 Współczynnik wariacji (%) 0,11 0,04 0,09 0,10 Gęstość 1,170 1,230 1,280 1,330 Twardość Erweka 61,1 121,1 188,6 289,9 Współczynnik wariacji (%) 6,67 18,88 13,29 5,33 Kruchość (%) 2,3 0,90 0,50 0,50 Czas rozpadu w ustach (s) Siła ściskająca (kn) 20,0 27,0 38,4 51,4 Z porównania dwóch preparatów wynika, że: - zdolność do tworzenia tabletek jest równoważna (jest to zilustrowane przez fig. 1), - niezależnie od właściwości tabletki wytworzonej z kompozycji według wynalazku (przyłożona siła ściskająca, twardość, gęstość, kruchość), czas rozpadu w ustach jest zawsze krótki (poniżej 40 sekund) i niemal stały, co jest szczególnie godne uwagi. Jest to zilustrowane przez fig. 2, 3, 4 i 5, - kompozycja według wynalazku pozwala na otrzymanie tabletki o bardzo szybkim rozpadzie, mającej wysoką twardość i małą kruchość (< 1%). Te właściwości umożliwiają manipulowanie tabletką

9 PL B1 9 w warunkach standardowych bez ryzyka kruszenia, czego nie ma w przypadku tabletek z uprzedniego stanu techniki, które wykazują małą twardość i dużą kruchość w celu utrzymania szybkiego rozpadu w ustach. P r z y k ł a d 3. Wytwarzanie tabletek musujących Wytworzono tabletki zdolne do dyspergowania w ustach zgodne z wynalazkiem i wykazujące lekkie musowanie według następującego przepisu: Starlac 580,8 mg 72,6% Pearlitol 200 SD 160,0 mg 20,0% Kwas cytrynowy bezwodny 16,0 mg 2,0% Kwaśny węglan sodu 20,0 mg 2,5% Barwnik 3,2 mg 0,4% Środek o zapachu pomarańczowym 8,0 mg 1,0% Aspartam 4,0 mg 0,5% Acesulfam K 4,0 mg 0,5% Stearynian magnezu 4,0 mg 0,5% Mieszaninę sprasowano w tym samym aparacie jak poprzednio, aby otrzymać tabletki o grubości 5 mm i średnicy 1,3 cm. Tabletki rozpadają się całkowicie w ustach w ciągu 45 sekund i wykazują ponadto znakomitą konsystencję w ustach. Dodatek mannitolu do bezpośredniego prasowania nie szkodzi zdolności do dyspergowania w ustach i polepsza jakość smakową tabletek. Zastrzeżenia patentowe 1. Stała postać farmaceutyczna, zdolna do dyspergowania w ustach, znamienna tym, że składa się z substancji aktywnej i granulek złożonych ze współsuszonych rozpyłowo laktozy i skrobi, przy czym stała postać jest tabletką wytworzoną za pomocą procesu prasowania, a granulki stanowią 20 do 99% wagowo stałej postaci i mają stosunek laktoza/skrobia wynoszący 90/10 do 25/ Stała postać według zastrz. 1, znamienna tym, że rozpada się w ustach w czasie krótszym niż 3 minuty, a korzystnie w czasie krótszym niż jedna minuta. 3. Stała postać według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że granulki stanowią 40-98% wagowych stałej postaci. 4. Stała postać według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienna tym, że granulki wykazują stosunek laktoza/skrobia wynoszący od 85/15 do 50/ Stała postać według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienna tym, że substancja aktywna jest wybrana z grupy utworzonej przez substancje łagodzące ból, przeciwgorączkowe, przeciwbiegunkowe, przeciwskurczowe, przeciwzakaźne, antybiotyki, środki przeciw wirusom, przeciw pasożytom, regulatory ruchliwości trawiennej, regulatory ciśnienia tętniczego, niewydolności serca i naczyń wieńcowych, regulatory rytmu serca, regulatory ośrodkowego układu nerwowego, regulatory metabolizmu lipidów, cukrów i białek, metabolizmu kostnego, środki chroniące naczynia i tonizujące żyły, czynniki regulujące układy hormonalne i odpornościowe, przeciwzapalne substancje sterydowe i niesterydowe, czynniki antyhistaminowe i antyalergiczne, środki przeciwastmatyczne, środki przeciwkaszlowe, środki wykrztuśne, regulatory śluzu, środki przeciwwymiotne, diuretyki, środki przeczyszczające, cytotoksyczne i cytostatyczne, składniki witaminowe i mineralne, ekstrakty roślinne. 6. Stała postać według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienna tym, że substancja aktywna stanowi 1-50% wagowych postaci stałej. 7. Stała postać według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienna tym, że substancja aktywna jest powlekana przez otoczkowanie lub drażowanie. 8. Stała postać według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, znamienna tym, że wykazuje kruchość mniejszą niż 2%, korzystnie równą lub mniejszą niż 1%.

10 10 PL B1 Rysunki

11 PL B1 11

12 12 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,92 zł (w tym 23% VAT)