Hormonalna regulacja gospodarki węglowodanowej

Transkrypt

1 Hormonalna regulacja gospodarki węglowodanowej

2 Węglowodany w organizmie Glukoza Glikogen Glikolipidy i glikoproteiny Inne (np. ryboza i dezoksyryboza)

3 Rola węglowodanów w organizmie Główny składnik energetyczny Materiał zapasowy Składnik strukturalny Udział w sygnalizacji międzykomórkowej

4 Węglowodany w pokarmie Pokarm roślinny zawiera więcej węglowodanów niż pokarm zwierzęcy 20-80% 1-5%

5 Węglowodany w pokarmie Monosacharydy Disacharydy Polisacharydy Glukoza Fruktoza Galaktoza Maltoza Sacharoza Laktoza Glikogen Skrobia Celuloza

6 Węglowodany w pokarmie Oraz inne Monosacharydy Disacharydy Polisacharydy Erytroza Trehaloza Chityna Ramnoza Celobioza Pektyna Mannoza Chitobioza Inulina

7 Przemiany węglowodanów Węglowodany zawarte w pokarmie są trawione do monosacharydów Monosacharydy są wchłaniane w jelicie cienkim do naczyń krwionośnych kosmków jelitowych Wchłonięte monosacharydy są transportowane do wątroby W wątrobie wszystkie monosacharydy są przekształcane w glukozę Glukoza jest transportowana z wątroby przez krew do komórek ciała lub magazynowana jako glikogen

8 Węglowodany w organizmie g glikogen mięśniowy g glikogen wątrobowy 20 g wolna glukoza Razem około g (~ 1% masy ciała)

9 Węglowodany w organizmie Wolna glukoza: 75% glikogenoliza, 25% glukoneogeneza Stężenie glukozy we krwi na czczo: mg/100 ml Stężenie graniczne: 140 mg/100 ml (WHO, 1980) 126 mg/100 ml (ADA, 1997) 105 mg/100 ml (Shaw, 2000)

10 Węglowodany w organizmie Glukoza pokrywa 50-65% zapotrzebowania energetycznego Dobowe spożycie glukozy (tzn. wszystkich strawnych węglowodanów): g Tempo jelitowego wchłaniania glukozy: około 50 g/godzinę

11 Białka SGLT SGLT 1 jelito cienkie i kanaliki nerkowe SGLT 2 kanaliki nerkowe Absorpcja 100% glukozy ze światła jelita do enterocytów SGLT 1 Absorpcja 97% glukozy ze światła kanalika proksymalnego do komórek nabłonka SGLT 2, a 3% SGLT 1 Transport glukozy przez białko SGLT jest sprzężony z działaniem Na + /K + ATPazy: 1. Na + /K + ATPaza przenosi Na + z komórki do przestrzeni pozakomórkowej (oraz K + w przeciwnym kierunku) 2. SGLT przenosi glukozę wraz z Na + do komórki

12 Czynny transport glukozy Białka transportowe SGLT sodium-glucose linked transporter

13 Białko transportowe dla glukozy GLUT Grupa 13 białek (GLUT1-GLUT14, ale GLUT6=GLUT9) Ekspresja we wszystkich komórkach ciała (różne GLUT w różnych) Różne powinowactwo do glukozy Niektóre GLUT jelitowe powinowactwo także do fruktozy i galaktozy GLUT 4 aktywowany przez insulinę

14 Bierny transport glukozy Białka transportowe GLUT niezależna od sodu dyfuzja ułatwiona

15 Glikogen Synteza glikogenu: Wątroba g Mięśnie szkieletowe g Glikogenoliza: Wątroba do glukozy (uwalnia glukozę do krwi) Mięśnie szkieletowe do glukozo-6-fosforanu (brak glukozo-6-fosfatazy), który nie jest transportowany przez błonę komórkową i stanowi źródło energii wyłącznie dla komórek mięśniowych

16 Synteza glikogenu

17 Struktura glikogenu

18 Glikogenoliza

19 Dobowe zmiany poziomu glikogenu wątrobowego

20 Rola hormonów trzustki w regulacji metabolizmu węglowodanów

21 Trzustka

22 Komórki wydzielnicze wysepek trzustki

23 Wysepka endokrynna trzustki

24 Komórki wysepek trzustki i ich hormony Komórki Udział w wysepkach [%] Hormon B (β) 70 Insulina A (α) 15 Glukagon D (δ) 6 Somatostatyna PP (F) 1 Peptyd trzustkowy P, EC, S, C zmienny Sekretyna, VIP

25 Insulina Hormon polipeptydowy, zbudowany z 2 łańcuchów polipeptydowych: A (21 aminokwasów) i B (30 aminokwasów) połączonych 2 mostkami siarczkowymi Insulina jest produkowana i wydzielana przez komórki β trzustki Czynniki pobudzające wydzielanie insuliny: hiperglikemia, FFA, sekretyna, pobudzenie przywspółczulne, hormon wzrostu i in. Czynniki hamujące uwalnianie insuliny: hipoglikemia, somatostatyna, leptyna

26 Insulina Receptory (błonowe) insuliny obecne na większości komórek Działa głównie na mięśnie szkieletowe, tkankę tłuszczową i wątrobę Pobudza wchłanianie glukozy do komórek: syntezę glikogenu (hepatocyty, włókna mięśniowe) i kwasów tłuszczowych (adipocyty) Zwiększa tempo komórkowego katabolizmu glukozy Pobudza wchłanianie aminokwasów do komórek i syntezę białek (hormon anaboliczny) Pobudza wchłanianie K + i PO 4- do komórek Hamuje glukoneogenezę, glikogenolizę, lipolizę, ketogenezę i proteolizę

27 Mechanizmy działania insuliny na komórki docelowe Translokacja błonowych nośników glukozy GLUT 4 z cytoplazmy do błony komórkowej wzrost transportu glukozy do komórek Aktywacja fosforylacji/defosforylacji (aktywacja/inaktywacja enzymów) synteza glikogenu i kwasów tłuszczowych, katabolizm glukozy Aktywacja syntezy RNA i białek

28 Mechanizmy działania insuliny

29 Wzrost transportu glukozy pod wpływem insuliny

30 Regulacja wydzielania insuliny - metaboliczna Komórki β reagują produkcją i wydzielaniem insuliny bezpośrednio na glukozę za pośrednictwem glukoreceptorów Informacja jest przekazywana za pośrednictwem Ca 2+ i camp transkrypcja i synteza insuliny Wydzielanie insuliny przez komórki β jest pobudzane także przez aminokwasy i wolne kwasy tłuszczowe oraz jony K + Wydzielanie insuliny jest hamowane w czasie głodu (spadek poziomu glukozy) i wysiłku (wzrost tempa zużycia glukozy)

31 Zmiany poziomu glukozy i insuliny po posiłkach

32 Regulacja wydzielania insuliny - nerwowa Wydzielanie insuliny jest pobudzane przez układ przywspółczulny (acetylocholina) Wydzielanie insuliny jest hamowane przez układ współczulny (epinefryna, norepinefryna)

33 Regulacja wydzielania insuliny - hormonalna Wydzielanie insuliny jest pobudzane przez: Hormon wzrostu (GH) ACTH + kortyzol (ale insulinooporność tkanek) Estrogeny Hormony przewodu pokarmowego (gastryna, sekretyna) Glukagon Wydzielanie insuliny jest hamowane przez leptynę i somatostatynę

34 Poziom insuliny a masa ciała

35 Glukagon Hormon polipeptydowy, zbudowany z 1 łańcucha (29 aminokwasów) Glukagon jest produkowany i wydzielany przez komórki α trzustki Glukagon działa na hepatocyty i adipocyty, nie działa na komórki mięśniowe Glukagon zwiększa poziom glukozy we krwi poprzez wzrost tempa glikogenolizy i glukoneogenezy (w wyniku wzrostu proteolizy w wątrobie i lipolizy w tkance tłuszczowej)

36 Działanie glukagonu na organizm

37 Działanie glukagonu na poziomie komórki

38 Regulacja wydzielania glukagonu Metaboliczna Hipoglikemia pobudza, a hiperglikemia i wysoki poziom FFA hamuje wydzielanie glukagonu przez komórki α Nerwowa Pobudzenie współczulne pobudza wydzielanie glukagonu Hormonalna Kortyzol oraz gastryna i cholecystokinina pobudzają wydzielanie glukagonu, insulina i sekretyna hamują

39 Podsumowanie działanie insuliny i glukagonu Syty Głodny

40 Hormonalna regulacja metabolizmu węglowodanów Insulina Glukagon Epinefryna GH Kortyzol Glukoza Glikoliza Glukoneogeneza Glikogen Synteza Glikogenoliza oraz T3 i T4, leptyna i inne

41 Wpływ epinefryny na poziom glukozy Kreisman SH, Mew NA, Arsenault M, Nessim SJ, Halter JB, Vranic M, Marliss EB Epinephrine infusion during moderate intensity exercise increases glucose production and uptake. American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism 278:

42 Synergiczne działanie hormonów hiperglikemicznych

43 Antagonistyczne działanie hormonów hiperglikemicznych i insuliny

44 Stężenie glukozy jest utrzymywane w bezpiecznych dla organizmu granicach ( mg/dl)

45 Zaburzenia metabolizmu węglowodanów - cukrzyca Wg WHO cukrzyca to przewlekła choroba metaboliczna, związana z upośledzoną regulacją poziomu glukozy i upośledzoną tolerancją glukozy, objawiająca się hiperglikemią na czczo Cukrzyca jest chorobą metaboliczną o złożonej etiologii charakteryzującą się przewlekłą hiperglikemią spowodowaną zaburzeniem sekrecji insuliny i/lub zaburzeniem jej działania

46 Dlaczego hiperglikemia jest szkodliwa? Nadmierny wewnątrzkomórkowy katabolizm glukozy powoduje stres oksydacyjny uszkodzenie mitochondriów apoptozę komórek Wzrasta poziom prozapalnej IL-8 stan zapalny Wzrasta krzepliwość krwi możliwość zakrzepów i zatorów Spada wydzielanie NO i wzrasta wydzielanie endoteliny przez śródbłonek naczyń krwionośnych skurcz i ryzyko nadciśnienia oraz niedokrwienia Nadmiar glukozy przekształca się w sorbitol wzrost ciśnienia osmotycznego Glikacja białek (np. kolagenu i hemoglobiny) zmiana ich właściwości Glukoza w nadmiarze jest toksyczna dla organizmu

47 Mechanizmy cukrzycy Zaburzenie funkcjonowania komórek β trzustki niedobór insuliny Insulinooporność stan obniżonej wrażliwości komórek na insulinę Skutek nadmiar glukozy we krwi i niedobór glukozy w komórkach

48 Skutki zaburzeń transportu glukozy do komórek -- Hiperglikemia (wysoki poziom glukozy we krwi) -- Niedobór glukozy w komórkach - Wzrost tempa proteolizy i lipolizy glukoneogeneza - Ketoza kwasica ketonowa - Wzrost diurezy utrata wody i elektrolitów - Obecność glukozy i ciał ketonowych w moczu - Utrata masy ciała i osłabienie - Powikłania (angiopatie): - retinopatia ślepota - nefropatia niewydolność nerek - miażdżyca (udar mózgu, zawał serca, stopa cukrzycowa )

49 Substraty energetyczne zdrowego i chorego na cukrzycę

50 Typy cukrzycy Cukrzyca typu 1 Cukrzyca typu 2 Cukrzyca ciążowa Inne typy cukrzycy

51 Cukrzyca typu 1 - Cukrzyca insulinozależna zwykle wynik zniszczenia komórek β przez proces autoimmunologiczny organizm nie wytwarza insuliny, stanowi 10-15% przypadków cukrzycy, ale 95% przypadków cukrzycy u dzieci, 4 krotny wzrost zachorowalności w ciągu ostatnich 25 lat - Postać szybka zwykle u osób młodych - Postać wolna zwykle u dorosłych jako "utajona cukrzyca autoimmunologiczna dorosłych" (latent autoimmune diabetes in adults - LADA) - Markery: przeciwciała przeciwwyspowe i/lub przeciwinsulinowe lub przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GAD) występują u 85-90% osób -- Predyspozycje genetyczne -- Słabo poznany wpływ czynników środowiskowych -- Postać idiopatyczna (brak przeciwciał) -- Poziom glukozy korygowany wyłącznie insuliną

52 Cukrzyca typu 2 -- Insulinooporność osłabiona wrażliwość komórek ciała na insulinę (zmniejszona liczba receptorów insulinowych na komórkach) w efekcie obniżone pochłanianie glukozy przez komórki, stanowi 85-90% przypadków -- Często towarzyszy zespołowi metabolicznemu (jest jego przyczyną?) -- Zespół metaboliczny: insulinooporność, nadciśnienie tętnicze, hipercholestrolemia, otyłość brzuszna -- Związek z otyłością i siedzącym trybem życia -- Rozwija się wolno, zwykle u osób dorosłych (coraz częściej u dzieci) -- W początkowej fazie wydzielanie insuliny rośnie, jednak długotrwała hiperglikemia hamuje wydzielanie insuliny -- Poziom glukozy korygowany dietą, wysiłkiem i lekami -- Czasem konieczne podawanie insuliny

53 Porównanie cukrzycy typu 1 i 2 Niedobór/brak insuliny Insulinooporność

54 Cukrzyca ciężarnych - Występuje u 2-10% ciężarnych (w Polsce około 3,5%) - Insulinooporność może rozwijać się na skutek wzrostu wydzielania progesteronu, prolaktyny, estrogenów i kortyzolu - W efekcie hiperglikemii wydzielanie insuliny rośnie i około tygodnia ciąży następuje utrata kontroli hormonalnej organizmu nad gospodarką węglowodanową - Wzrost ryzyka poronienia - Hipertrofia wewnątrzmaciczna (bardzo duży płód i wysoka masa urodzeniowa) -- Ryzyko wystąpienia licznych wad rozwojowych -- Zwykle mija samoistnie do 6 tygodni po porodzie, ale u 30-50% kobiet, u których wystąpiła lat po porodzie rozwija się cukrzyca typu 2

55 Cukrzyca ciężarnych czynniki ryzyka - Wiek > 35 lat - Otyłość - Nadciśnienie tętnicze - Obciążenie genetyczne (cukrzyca 2 typu lub cukrzyca ciężarnych w rodzinie) - Urodzenie wcześniej dziecka z wadą wrodzoną, > 4 kg lub przedwczesny poród - Cukrzyca ciążowa w poprzedniej ciąży

56 Cukrzyce monogenowe Typy cukrzycy, których bezpośrednią przyczyną jest mutacja pojedynczego genu (około 5% przypadków) Dziedziczone recesywnie, dominująco lub nowe mutacje Najczęściej występują: - MODY (maturity onset diabetes of the young) 1-5% - u młodych dorosłych - NDM (neonatal diabetes mellitus) u noworodków w pierwszych 6 miesiącach życia (1/ /500000)

57 Glikemia i reakcja organizmu Poziom glukozy we krwi [mg/dl] Reakcja >140 Glukoza w moczu 99 Wzrost wydzielania insuliny 83 Spadek wydzielania insuliny 68 Wzrost wydzielania glukagonu, adrenaliny i hormonu wzrostu 58 Wzrost wydzielania kortyzolu 50 Dezorientacja 31 Osłabienie, potliwość i mdłości 20 Utrata przytomności, skurcze mięśni 11 Trwałe uszkodzenie mózgu i śmierć

58 Zagadnienia 1. Rola i zasoby węglowodanów w organizmie 2. Transport glukozy skąd i dokąd, za pomocą jakich mechanizmów? 3.Działanie insuliny i czynniki wpływające na jej wydzielanie 4. Działanie glukagonu i czynniki wpływające na jego wydzielanie 5. Wpływ innych hormonów na metabolizm węglowodanów 6.Co to jest cukrzyca i dlaczego jest niebezpieczna dla organizmu? 7. Jakie są różnice między cukrzycą 1 a 2 typu?