Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej produktów leczniczych

Transkrypt

1 Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej produktów leczniczych Piotr Rudzki Zakład Farmakologii, w Warszawie Kongres Świata Przemysłu Farmaceutycznego Łódź, 25 VI 2009 r.

2 Prace badawczo-wdrożeniowe oraz produkcja wybranych substancji aktywnych (API) i leków gotowych Wysoko wykwalifikowana kadra Jakość: GMP, GLP Ponad 55-letnie doświadczenie Wdrożenia, patenty, publikacje naukowe Szczegółowe informacje: 2/33

3 Oferta badawczo-wdrożeniowa: Badania patentowe Synteza chemiczna Technologia wytwarzania substancji leczniczych Technologia postaci leków Analityka substancji farmaceutycznej i formy leku Badania dostępności i równoważności biologicznej Przygotowanie i ocena dokumentacji rejestracyjnej 3/33

4 Plan prezentacji Podstawowe definicje Dostępność biologiczna Równoważność biologiczna Interdyscyplinarny charakter badań Podsumowanie 4/33

5 Badanie równoważności biologicznej Odzwierciedlenie jakości produktu leczniczego w warunkach in vivo Podstawowe badanie kliniczne wymagane w procesie wprowadzenia do obrotu produktu leczniczego generycznego Określone zmiany w technologii wytwarzania produktu leczniczego ang. Bioequivalence, BE 5/33

6 Produkt leczniczy generyczny Odpowiednikiem referencyjnego produktu leczniczego jest produkt leczniczy posiadający: taki sam skład jakościowy i ilościowy substancji czynnych taką samą postać farmaceutyczną którego biorównoważność została potwierdzona odpowiednimi badaniami biodostępności Prawo Farmaceutyczne, Dz.U nr 45 poz /33

7 Dostępność biologiczna Dostępność biologiczna jest wypadkową własności substancji czynnej i postaci farmaceutycznej Dostępność biologiczna bezwzględna (i.v.) Dostępność biologiczna względna Różne drogi podania Porównanie produktów leczniczych o tej samej lub zbliżonej postaci farmaceutycznej, np. badanie równoważności biologicznej 7/33

8 Dostępność biologiczna Dostępność biologiczna jest charakteryzowana za pomocą szybkości i stopnia wchłaniania substancji leczniczej z postaci leku do krążenia ogólnego 8/33

9 Równoważność biologiczna Pierwszorzędowe parametry farmakokinetyczne: Stężenie maksymalne: C max Pole powierzchni pod krzywą: AUC t Pole powierzchni pod krzywą ekstrapolowane do nieskończoności: AUC Kryterium akceptacji: 90% Przedział ufności dla stosunku T/R W zakresie % 9/33

10 Sekwencja równoważności Równoważność farmaceutyczna dostępność farmaceutyczna Równoważność biologiczna badania farmakokinetyczne lub (rzadziej) badania farmakodynamiczne Równoważność terapeutyczna (substytucja terapeutyczna) 10/33

11 Interdyscyplinarny charakter badania BE Farmakodynamika / Farmakokinetyka Badania kliniczne Biochemia Chemia analityczna Metrologia chemiczna Statystyka Zarządzanie jakością Prawo 11/33

12 Farmakodynamika Jak lek wpływa na organizm? Działanie terapeutyczne Działania niepożądane Pacjent, a zdrowy ochotnik Dobór odpowiedniej grupy badanej 12/33

13 Farmakokinetyka Jak organizm wpływa na lek? Wchłanianie Metabolizm Dystrybucja Wydalanie 13/33

14 Farmakokinetyka - ADME 14/33

15 Farmakokinetyczny punkt końcowy Obiektywny wynik pomiaru o charakterze liczbowym Układ krzyżowy Aspekty etyczne (stan wysycenia) Mniejsza zmienność niż zmienność parametrów farmakodynamicznych Mniejsza liczba uczestników badania Mniejszy koszt badania 15/33

16 Badania kliniczne Wykonywane zgodnie z zasadami GCP Zdrowi ochotnicy Kryteria włączenia i wykluczenia Procedury postępowania Standaryzacja badania 16/33

17 Biochemia Wpływ metabolizmu na plan badania: Wybór substancji badanej (analitu) Lek Metabolit Rozkład analitów ex vivo Warunki przechowywania Inhibicja enzymów 17/33

18 Chemia analityczna Złożona matryca biologiczna Krew, osocze, surowica, mocz Produkty odżywcze i produkty przemiany materii Niskie stężenia μg/ml, ng/ml, pg/ml Szeroki zakres stężeń 3 rzędy wielkości Duża liczba próbek Nawet próbek w badaniu 18/33

19 Zakres stężeń μg/ml = 10-6 g/ml = 0, g/ml Kropla wody w 50 litrach ng/ml = 10-9 g/ml = 0, g/ml Kropla wody w 250 beczkach o pojemności 200 litrów każda pg/ml = g/ml = 0, g/ml Kropla wody w 20 basenach olimpijskich 19/33

20 Przygotowanie próbki do analizy Wytrącanie białek (PP) Ekstrakcja ciecz-ciecz (LLE) Ekstrakcja do fazy stałej (SPE) Kombinacje powyższych technik 20/33

21 Rozdział od związków endogennych Wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC) Elektroforeza kapilarna (EC) Chromatografia gazowa (GC) Int. 500e3 JB-9 JB-10 GMC 400e3 300e3 200e3 100e min 21/33

22 Detekcja w HPLC UV-Vis Fluorymetryczna Elektrochemiczna Spektrometria mas (LC/MS) Int e e m/z 22/33

23 Zalety LC/MS Oznaczanie ramiprylu: 1985: metoda radioimmunologiczna Granica oznaczalności: 0,5 ng/ml 2000: ekstrakcja ciecz-ciecz, spektrofluorymetr Granica oznaczalności: 20,0 ng/ml 2001: ekstrakcja ciecz-ciecz, voltamperometria Granica oznaczalności: 160,0 ng/ml 2006: ekstrakcja do fazy stałej + derywatyzacja, GC-MS Granica oznaczalności: 0,4 ng/ml 2006: wytrącanie białek, LC/MS/MS Granica oznaczalności: 0,1 ng/ml 23/33

24 Metrologia chemiczna Walidacja metod bioanalitycznych Spójność pomiarowa Niepewność pomiaru 24/33

25 Statystyka Plan badania Liczba ochotników 15% Walidacja metod bioanalitycznych 0% -15% 0 2,5 5 7,5 10 Stężenie GMC [μg/ml] Analiza statystyczna parametrów farmakokinetycznych Testy parametryczne Testy nieparametryczne 25/33

26 Zarządzanie jakością GMP Dobra Praktyka Wytwarzania Wytworzenie serii do badań klinicznych GCP Dobra Praktyka Kliniczna Część kliniczna GLP Dobra Praktyka Laboratoryjna Część bioanalityczna 26/33

27 Prawo Prawo farmaceutyczne (GMP, GCP, GLP) ICH, EMEA, FDA EMEA: Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence, 2001, CPMP/EWP/QWP/1401/98 EMEA: Draft guideline on the investigation of bioequivalence, 2008, CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1 EMEA: Need for a (CHMP) guideline on the validation of bioanalytical methods, 2008, CHMP/EWP/531305/08 FDA: Guidance for Industry. Bioanalytical Method Validation, /33

28 Podsumowanie Projekt badania Niepełne i niepewne dane literaturowe Forma leku Brak korelacji in vitro / in vivo Ocena formy leku o bardzo szybkim uwalnianiu Część kliniczna Dobór uczestników i warunków badania Część analityczna Niepewność pomiaru Porównawczy charakter badania 28/33

29 Podsumowanie Sukces badania równoważności biologicznej wymaga: Wiedzy z zakresu wielu dyscyplin nauki Pracy zespołowej Wielopoziomowej komunikacji 29/33

30 Klucz do sukcesu: Komunikacja 30/33

31 Laboratorium Biodostępności Leków Badania farmakokinetyczne, badania równoważności i dostępności biologicznej Jakość (GLP od 2003 r.) Doświadczenie Nowoczesna aparatura Współpraca z ośrodkami klinicznymi (GCP) 31/33

32 Laboratorium Biodostępności Leków Projekt badania Opracowanie lub adaptacja metody bioanalitycznej Walidacja metody Wykonanie oznaczeń w materiale biologicznym Wyznaczenie parametrów farmakokinetycznych Statystyczna analiza wyników Dokumentacji badania w formacie CTD 32/33

33 VII MKNOL Miejsce spotkania i dyskusji przedstawicieli przemysłu oraz środowiska naukowego Atrakcyjna lokalizacja: Zakopane Szczegółowe informacje: 33/33