Punkty decyzyjne w zarządzaniu projektem

Transkrypt

1 Punkty decyzyjne w zarządzaniu projektem Rafał Derlacz Zakład Regulacji Metabolizmu, Wydział Biologii, UW rderlacz@biol.uw.edu.pl rafal.derlacz@adamed.com.pl

2 >100 USD Early Target Preclinical Research Clinical Research Commercialization Discovery Screen Hit-tolead Lead Opt Preclinical Phase 1 Phase 2 Phase 3 Filing Launch/ Post-Launch 5%

3 Trzy podstawowe etapy rozwoju projektu 1. Badania podstawowe i ocena możliwości rozwoju danej cząsteczki kandydata; 2. Badania fazy przedklinicznej i badania poza kliniczne (ang. nonclinical); 3. Badania kliniczne.

4 Przykładowe ramy czasowe rozwoju projektu Główna faza badań klinicznych Wczesna faza badań klinicznych Badania poza-kliniczne Badania podstawowe

5 Przykładowe ramy czasowe rozwoju projektu Faktyczne badania PRZEDkliniczne Główna faza badań klinicznych Badania podstawowe Wczesna faza badań klinicznych Badania poza-kliniczne

6 Logiczny plan rozwoju projektu Badania podstawowe Ocena możliwości rozwoju Wybór cząsteczki-kandydata IND Badania przedkliniczne Badania kliniczne Badania poza-kliniczne NDA

7 Pre IND meeting package content

8 Pre IND meeting package content Tab A Table of Contents Tab B List of Proposed Attendees Tab C Introduction Company s background, location, products Meeting information (product name, indication(s), sponsor, meeting date & time Tab D Mechanism of action Tab E Nonclinical Safety Studies Table of all studies (safety & efficacy) Summary of each safety study Proposed additional studies: proposed 4 week study (NOAEL) Rat: 100, 500, 1000 mg/kg Dog: 100, 500, 1000 mg/kg Tab F Previous Human Experience Similar products (adverse effects) Tab G Clinical Program Introduction (TPP) Rationale for clinical studies First Protocol (Single Dose) Starting dose in grams/mass Planned program Tab H CMC section Short product description & method of manufacture; analytical methods API 30 days stability Formulation 30 days stability Proposals for ongoing and future stability studies Impurity Profile Tab I Questions for FDA

9 Odrobina statystyki Na 5 cząsteczek dla których składa się dokumentację NDA (ang. new drug application), tylko 2 zwrócą koszty swojego rozwoju; Przeprowadzając proste i stosunkowo mało kosztowne doświadczenia z zakresu PK i metabolizmu leków in vitro w początkowych etapach projektu można zwiększyć szanse powodzenia cząsteczki kandydata na lek do ok. 10 % (obecnie jest to ok. 3,5 5%); Postawienie odpowiednich pytań na początku projektu pozwala na zdecydowaną redukcję jego kosztów.

10 Podstawowe pytania, które warto sobie zadać Cząsteczka kandydat: Wskazanie: Terapia/podanie: Droga podania: związek małocząsteczkowy czy białko? schorzenie zagrażające życiu czy nie? ostre czy przewlekłe? dożylne czy inne?

11 Podstawowe pytania, które warto sobie zadać Czy lek osiągnie miejsce swojego działania w organizmie i będzie pozostawał tam wystarczająco długo i w wystarczającym stężeniu, żeby wywołać efekt terapeutyczny?

12 Określenie możliwości rozwoju projektu Farmakologia Chemia analityczna Rozpuszczalność i stabilność Dostępność Ocena możliwości rozwoju projektu Metabolizm Farmakokinetyka Chemia bioanalityczna Toksykologia

13 Określenie możliwości rozwoju projektu BADANIA PODSTAWOWE: Farmakologia Chemia analityczna Rozpuszczalność i stabilność Dostępność Ocena możliwości rozwoju projektu Metabolizm Farmakokinetyka Chemia bioanalityczna Toksykologia

14 Określenie możliwości rozwoju projektu BADANIA PODSTAWOWE: Farmakologia Chemia analityczna Rozpuszczalność i stabilność Ocena możliwości rozwoju projektu Rozwój i walidacja metod analitycznych; Badania stabilności i rozpuszczalności in vitro oraz we krwi i w surowicy; Określenie zależności między budową cząsteczki a jej aktywnością; Potwierdzenie mechanizmu działania in vitro;

15 Określenie możliwości rozwoju projektu BADANIA PRZEDKLINICZNE: Farmakologia Chemia analityczna Rozpuszczalność i stabilność Dostępność Ocena możliwości rozwoju projektu Metabolizm Farmakokinetyka Chemia bioanalityczna Toksykologia

16 Określenie możliwości rozwoju projektu BADANIA PRZEDKLINICZNE: Wybór techniki bioanalitycznej (LC MS MS, HPLC, ELISA, RIA); Rozwój metod bioanalitycznych dla różnych matryc; Wstępna walidacja metod bioanalitycznych. Dostępność Ocena możliwości rozwoju projektu Metabolizm Farmakokinetyka Chemia bioanalityczna Toksykologia

17 Określenie możliwości rozwoju projektu BADANIA PRZEDKLINICZNE: Badania in vitro z wykorzystaniem modeli barier biologicznych; Testy wiązania do białek surowicy; Dostępność Ocena możliwości rozwoju projektu Metabolizm Farmakokinetyka Chemia bioanalityczna Toksykologia

18 Określenie możliwości rozwoju projektu BADANIA PRZEDKLINICZNE: Wstępne badanie PK aby móc wyznaczyć punkty w TK; Dostępność Ocena możliwości rozwoju projektu Metabolizm Farmakokinetyka Chemia bioanalityczna Toksykologia

19 Określenie możliwości rozwoju projektu BADANIA PRZEDKLINICZNE: Wstępne profilowanie metabolitów in vitro aby móc odpowiednio dobrać gatunki zwierząt do badań toksyczności; Dostępność Ocena możliwości rozwoju projektu Metabolizm Farmakokinetyka Chemia bioanalityczna Toksykologia

20 Określenie możliwości rozwoju projektu BADANIA PRZEDKLINICZNE: Badanie toksyczności ostrej; Badanie toksyczności przy wielokrotnym podaniu z profilowaniem TK. Dostarczanie Ocena możliwości rozwoju projektu Metabolizm Farmakokinetyka Chemia bioanalityczna Toksykologia

21 BADANIA PODSTAWOWE: Chemia analityczna Stabilność i rozpuszczalność Wstępna farmakologia (in vitro) BADANIA PRZEDKLINICZNE: Chemia bioanalityczna Dostępność Farmakokinetyka Metabolizm Toksykologia Farmakologia in vivo Sposób na podjęcie decyzji

22 Translational medicine Industry perspective: How to effectively deliver the preclinical data now required for regulatory submission Dr Karen Cornelissen, Scientific Director, Covance, UK Regulatory perspective on the pre clinical data required for Phase I approval gaining greater control though translational medicine Walter Janssens PhD, Senior Assessor, Preclinical Department Research & Development, Federal Agency for Medicinal and Health Products, Belgium Comparing and contrasting European and FDA guidelines on risk mitigation in FIM studies Anthea Cromie, Head of Clinical, Pharmacology Europe, MDS Pharma Services, UK Designing efficient Phase I studies Mario Tanguay, B.Pharm, Ph.D, Vice President, Scientific & Regulatory Affairs, Anapharm New thinking in overcoming FIM dosing challenges James Dow PhD, Director of Clinical, Pharmacology & DMPK, (OSI) Prosidion, UK Selecting the correct starting dose for FIM antibody studies Peter Lloyd, Head of PKPD, Novartis Biologics, UK

23 Early Target Preclinical Research Clinical Research Commercialization Discovery Screen Hit-tolead Lead Opt Preclinical Phase 1 Phase 2 Phase 3 Filing Launch/ Post-Launch NO ADVERSE EFFECT LEVEL MINIMAL ANTICIPATED BIOLOGICAL EFFECT LEVEL

24

25 ?

26

27 NOAEL 65% MABEL 5% PK/PD 15%

28 NOAEL HED Human Equivalent Dose /10 Safety Factor MRSD Maximum Recommended Safe Dose

29 NOAEL NOAEL 50 mg/kg (psy) HED 50/1,8 = 2,7 mg/kg Human Equivalent Dose /10 Safety Factor 27 * 60 kg = 1620 mg HED /10 SF = 160 mg MRSD MRSD Maximum Recommended Safe Dose

30

31 MRSD na podstawie NOAEL/10 MRSD na podstawie MABEL (80 times < NOAEL/10)

32

33

34

35

36