Rozwój kliniczny leków. Studium porzypadków poszukiwania oszczędności i zarządzania ryzykiem Perspektywa średniej wielkości firmy biofarmaceutycznej

Transkrypt

1 Rozwój kliniczny leków. Studium porzypadków poszukiwania oszczędności i zarządzania ryzykiem Perspektywa średniej wielkości firmy biofarmaceutycznej dr n.med. Maciej Wieczorek Prezes Zarządu Celon Pharma SA Mabion SA Badania Kliniczne korzyści i szanse Warszawa 20 Maj 2014

2 Sprzedaż ($mld) Rynek Przeciwciał monoklonalnych USD mld ,6% 18,1% 7,3% 43,6% 41,8% 39,1% 6,6% 42,9% 49,1% 45,6% 42,8% 50,5% Lata Przeciwciała monoklonalne stosowane w onkologii Przeciwciała monoklonalne stosowane w schorzeniach autoimmunologicznych Przeciwciała monoklonalne stosowane w pozostałych schorzeniach Źródło: visiongain, 2010

3 Rynek leków biopodobnych USD mld 50% wzrost r/r % wzrost r/r 0, Źródła: IMS, Company Annual Reports; Datamonitor Pharmaceutical Key trends 2011 Biosimilar Market Overview Feb 2011

4 Mabion MabionCD20 nasz priorytet MabionCD20 (z substancją czynną rituximab) jest lekiem biopodobnym do leku MabThera/Rituxan firmy Roche. Lek wytwarzany jest wg opatentowanej przez Mabion własnej technologii z zastosowaniem technologii orbital shaking i disposables MabionCD20 wykazuje wysoki stopień biopodobieństwa do Mabthera Ochrona patentowa mechanizmu działania leku MabThera/Rituxan wygasa w Unii Europejskiej w latach , a w USA w 2018 roku Lek referencyjny MabThera/Rituxan jest standardem leczenia w chłoniakach i coraz częściej stosowany w RZS. Roczna sprzedaż to przeszło 7 mld USD rocznie, co czyni go jednym z największych produktów farmaceutycznych Jesteśmy w trakcie badań klinicznych, które zostaną przeprzeprowadzone na ok. 750 pacjentach w ok. 70 ośrodków klinicznych na terenie 9 krajów Europy Środkowej i Wschodniej

5 Ścieżki rozwoju leku Nowy, innowacyjny Badania przedkliniczne (in vitro, na zwierzętach) Faza 1: badanie bezpieczeństwa toksyczności, farmakokinetyki i farmakodynamiki terapii Faza 2: ma na celu zbadanie klinicznej skuteczności terapii (mała próba osób) Faza 3: ma na celu pełną ocenę skuteczności terapii (duża próba osób) Faza 4: bezpieczeństwo stosowania terapii po dopuszczeniu do sprzedaży Biopodobny (2011) Badania przedkliniczne (in vitro, na zwierzętach) Faza 1: badanie bezpieczeństwa toksyczności, farmakokinetyki i farmakodynamiki terapii Faza 3: ma na celu wykazanie biopodobieństwa do leku referencyjnego (duża próba osób) Plan kliniczny MabionCD20 (2011) Badania przedkliniczne (in vitro, na zwierzętach) Faza 1: bezpieczeństwo/ PK/PD na zdrowych ochotnikach Faza 3: 2 badania: NHL (ok pacjentów) i RZS (ok pacjentów)

6 Ustalenia z CHMP EMA W IV kwartale 2011 roku przeprowadziliśmy procedurę doradztwa naukowego w EMA: Włączenie 1 fazy badań klinicznych do głównego badania (na podstawie wyników badań przedklinicznych) W fazie 3 badanie główne biopodobieństwa w RZS, a dodatkowe (wspomagające) w chłoniaku Pominięcie w ścieżce terapeutycznej leczenia AntyTNFα Metotreksat AntyTNFα MabThera /Rituxan Standardowe leczenie RZS Metotreksat MabionCD20 /MabThera Badanie Mabionu (MABRA) Plan Rozwoju MabionCD20 (2012) Badania przedkliniczne (in vitro, na zwierzętach) Faza 1/3 2 badania: 1) RZS: TNFalpha naiwni pacjenci (600 pacjentów) - skuteczność, bezp, PK/PD 2) NHL (ok. 120 pacjentów) PK/PD Konsekwencje: Oszczędność 2-4 mln PLN oraz skrócenie 8-12 miesięcy rozwoju klinicznego

7 Dlaczego CHMP zgodziło się na taki program? EMA/CHMP/BMWP/ Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies non-clinical and clinical issues Comparability should be demonstrated in scientifically appropriately sensitive clinical models and study conditions (whether licensed or not) The guiding principle is to demonstrate similar efficacy and safety compared to the reference medicinal product. Therefore, in general the most sensitive patient population and clinical endpoint is preferred to be able to detect product-related differences Provided biosimilarity has been demonstrated in PK and efficacy in the pivotal RA indication and relevant supportive evidence has been generated in the oncology setting, the extrapolation to all other indications of Mabthera should be acceptable

8 Celon Pharma Rozwój technologii Inahalacyjnych - Orbicel Nowe substancje: Tiotropium, inne kombinacje VALZEK CILAPRIL, LAZIVIR & CANDELA KETREL Powstanie Celon Pharma Pierwsze innowacyjne cząsteczki Otwarcie nowego zakładu produkcyjnego Rozbudowa działu R&D Pozyskanie funduszy UE Powstanie Działu Badawczo-Rozwojowego AROMEK & DONEPEX Rozwój leków generycznych Rozwój leków innowacyjnych

9 Bromek tiotropium w inhalatorze Orbicel jako lek równoważny do Spiriva Handihaler

10 Pressure drop ]kpa] Orbicel vs Handihaler. Porównanie oporów wewnętrznych Orbicel jest inhalatorem o charakterystyce równoważnej z Dyskiem GSK HandiHaler 5 HandiHaler Flow rate [L/min]

11 Plan rozwoju klinicznego tiotropium Orbicel (2013) 1. Badanie pilotowe Estymacja równoważnej dawki tiotropium z inhalatora Orbicel w porównaniu z Spiriva Handihaler Zdrowi ochotnicy (ok. 30), krzyżowe, po jednorazowej dawce leku. AUC leku w osoczu podstawowy parametr porównywany Liniowość PK: Spiriva HandiHaler Summary of product characteristic, Hohlfeld et al, 2013, FDA briefing document, Badanie podstawowe 2 podstawowe punkty końcowe: równoważność PK, noninferiority PD Pacjenci z POCHP. Badanie krzyżowe 4 tygodniowe podanie leków plus placebo. Szacowana grupa ok. 200 pacjentów Szacowany koszt rozwoju klinicznego: 8-12 mln PLN Szacowany czas rozwoju klinicznego: 2,5-3 lata

12 Tiotropium PK (u zdrowych ochotników) wiemy bardzo niewiele, pomimo kilkunastu lat produktu na rynku i dostępności różnych formulacji!!! Study Dose [µg] C 5min[ pg/ml] (%gcv) (63) 13.7 (75) (94) 6.9 (32) ,9 (58) AUC 0-2h [pg*h/ml] (%gcv) 6.4 (64) 9.4 (58) Efekt: Kontrowersje wokół Respimatu, który oskarżany był przez wiele lat o większą ekspozycję systemową i w konsekwencji więcej działań niepożądanych. Badania BI Mało czułe metody analityczne (LOQ >2pg/mL). Cmax słabo pokryty. Badania 103,104 używały FO2 inhalatora Spiriva clinical pharmacology and biopharmaceutics review Study Dose [µg] C max [pg/ml] (SD) Wang et al., ~20 (7) AUC 0-24h [pg*h/ml] (SD) Pozostałe badania. Czulsze metody (LOQ <1,5pg/mL). Cmax dobrze pokryty). Ding et al., ,6 (8,2) female 16,3 (3,1) male 60,9 (15,1) female 62,4 (7,8) male ~ estimated from the figure

13 Profil depozycji leku w drogach oddechowych w funkcji natężenia wdechu: HandiHaler vs Orbicel Tiotropium Bromide, Orbicel 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Flow rate [L/ min] Dawka efektywna (dostarczana do płuc) Celon Pharma dane laboratoryjne zgodne z danymi literaturowymi dla inhalatorów Handihaler i Disk (Chodosh et al., 2001; Chrystyn, 2006)

14 Estymacja absorbcji leku HandiHaler vs Orbicel 100% 80% Dawka efektywna (płuca) Spiriva HandiHaler 3.5 µg absorbowane z płuc (100%) 100% 80% Tiotropium bromide, Orbicel Dawka efektywna (płuca) 3.5 µg absorbowane z płuc 60% 40% 20% Dawka połknięta (przewód pokarmowy) µg absorbowane z przewodu pokarmowego (2,6%) 60% 40% 20% Dawka połknięta (przewód pokarmowy) µg absorbowane z przewodu pokarmowego (2,6%) 0% 0% HandiHaler: Absorbcja z przewodu pokarmowego BA 5% (całkowitej systemowej dostępności) Orbicel: Absorbcja z przewodu pokarmowego BA 7,4% (całkowitej systemowej dostępności)

15 Scientific advice (March 2014) Based on the information provided by the Applicant at the discussion meeting, it is agreed that the proposed PD study cannot conclusively demonstrate equivalence of the two tiotropium products During the discussion meeting it was agreed that the pivotal PK study could, in principle, also be conducted in healthy volunteers, if a robust justification is provided to support extrapolation of PK data from healthy volunteers to COPD patients. This would require demonstration that the test and reference products have comparative inspiratory flow rate to drug delivery relationships

16 Plan rozwoju klinicznego tiotropium Orbicel (2014) 1. Badanie pilotowe Estymacja równoważnej dawki tiotropium z inhalatora Orbicel względem Spiriva Handihaler Zdrowi ochotnicy (ok. 30), krzyżowe, po jednorazowej dawce leku. AUC leku w osoczu podstawowy parametr porównywany Liniowość PK: Spiriva HandiHaler Summary of product characteristic, Hohlfeld et al, 2013, FDA briefing document, Badanie podstawowe Jeden podstawowy punkt końcowy: równoważność PK (Cmax, AUC) po 1 razowym podaniu bez i z węglem aktywnym. Zdrowi ochotnicy. Badanie krzyżowe. Szacowana grupa ok. 130 osób. Szacowany Koszt rozwoju klinicznego: 4-6 mln PLN Szacowany czas rozwoju klinicznego: 1,5-2 lata

17 Inhibitory FGFR 1,2,3 jako nowe przeciwnowotworowe leki celowane

18 Potencjał do rozwoju leków innowacyjnych 50 naukowców: biolodzy, biotechnolodzy, chemicy, farmaceuci Chemia Medyczna Synteza związków Analityka Bioinformatyka vhts QSAR Dokowania Predykcje ADME Biologia Aktywność Selektywność Mechanizm działania Metabolizm Toksyczność In vivo Aktywność Toksyczność Farmakokinetyka Postać leku Formulacja do badań klinicznych

19 PIPELINE CHOROBY ZAPALNE ONKOLOGIA CUKRZYCA NEUROLOGIA In silico In vitro In vivo Faza I inhibitor GSK3β inhibitor PDE9A inhibitor PDE10 agonista GPCR 9 projektów uzyskało dofinansowanie w ramach Działania PO IG inhibitor FGFR na łączną inhibitor BTK kwotę 50 mln złotych inhibitor PI3K inhibitor JAK/STAT inhibitor PI3K

20 FGFR jako nowy cel molekularny Kinazy FGFR1-4 Receptory dla czynników wzrostu fibroblastów (FGF) Proliferacja, przeżycie komórek Angiogeneza, rozwój embrionalny Aberracje genetyczne w FGFR występują od kilku do kilkunastu procent w różnych nowotworach Kelleher 2013, Daniele 2012, Turner 2010

21 Inhibitory FGFR Liang 2012, Xie 2013

22 Pierwsze wyniki kliniczne inhibitorów FGFR (faza 1) pierś

23 Projekt FGFR w Celon Pharma Badania in vitro Analiza na kinazach Analiza na komórkach Selektywność Badania in vivo Farmakokinetyka Ksenografty Test diagnostyczny Ocena biomarkera Opracowanie testu Inhibitor FGFR (Właściwy lek) Czynnik predykcyjny (Właściwy pacjent)

24 Jak doszlismy do naszych zwiazków N H N N N NH HN O NH + HN CH 3 O NH N O CH 3 O N H 3 C N O H N N NH O H H 3 C N O H 3 C O AT9283 HN H 3 C H AZD4547 CPL 407- (biblioteka związków) Otrzymano 47 związków Kinazy Linie komórkowe Hity (6związków) Stabilność Badania in vivo Hit ( ) Selektywność Wiązanie do białek osocza Sole

25 Wyniki in vitro Nazwa związku Kd FGFR2 [nm] , ,67 AZD4547 0, AZD AZD4547 CP , CP porównywalny efekt farmakodynaniczny do AZD 4547 przy lepszej selektywności

26 CP Wyniki in vivo CP porównywalny efekt przeciwnowotworowy w modelach zwierzęcych przy lepszej farmakokinetyce Brak efektu toksycznego (masa ciała, parametry morfologiczne, biochemiczne)

27 CP Plany rozwoju klinicznego FAZA 1 FAZA 2 FAZA 3 Pacjenci z zawansowaną chorobą nowotworową i aberracją FGFR Faza zwiększania dawki, MTD Żołądek Wątroba Pęcherz Sarcoma Płuco Trzustka Pierś Jelito grube Endometrium Prostata Randomizacja 2:1 (N ~ 60 ) Randomizacja 2:1 (N ~ 60 ) Randomizacja 2:1 (N ~ 60 ) Randomizacja 2:1 (N ~ 60 ) Randomizacja 2:1 (N ~ 300 ) Randomizacja 2:1 (N ~ 300 ) Go/No Go do fazy II na podstawie OR Szacowana inwestycja: 8 14 mln PLN Szacowana wartość projektu : mln PLN plus przyszłe royalties na niskim poziomie Go/No Go do fazy III na podstawie OR Szacowana inwestycja: mln PLN Szacowana wartość projektu : mln PLN plus przyszłe royalties na wysokim 2 cyfrowym poziomie

28 Posumowanie Procedura Doradztwa naukowego EMA powinna stać się kluczowym elementem rozwoju klinicznego leków niegenerycznych. Oferuje uzyskanie cennych oszczędności kosztowych i czasowych i istotnie zmniejsza ryzyko regulacyjne. Korzyści te wydają się ewidentne w MiŚ przedsiębiorstwach farmaceutycznych. Leki celowane wymagają nowego wielodyscyplinarnego podejścia. Badania z adaptacyjnym designem będą coraz częściej stosowane. Cel to jak najszybciej i najtaniej uzyskać proof of concept.

29 Dziękuję za uwagę dr n.med. Maciej Wieczorek Celon Pharma S.A. Mabion SA Handihaler, Respimat i Spiriva są znakami towarowymi zastrzeżonym dla Boehringer Ingelheim Mabthera, Rituxan jest znakiem towarowym zarejestrowanym dla Roche Orbicel jest znakiem towarowym zastrzeżonym dl a Celon Pharma