Nie łam się! dlaczego powstaje osteoporoza?

Transkrypt

1 Nie łam się! dlaczego powstaje osteoporoza? dr Paweł Majewski Wupatki National Monument, AZ, USA fot. P. Majewski

2 Leczenie osteoporozy: Bisfosfoniany, Hamują kalcyfikację, a także resorpcję kości zależną od osteoklastów, Hormonalna terapia zastępcza, Zasadą jest stosowanie tylko estrogenów naturalnych: estradiol, estron, estriol, końskie estrogeny, ekwilina, ekwilenina, hipulina i ich skoniugowane formy; związki estrogenów naturalnych; walerianian, bursztynian, propionian estradiolu etc.; fitoestrogeny. Selektywne modulatory receptorów estrogenowych (SERM), Agoniści-antagoniści estrogenów tamoksyfen, Kalcytonina, Fluor.

3 Chorzy na IBD (Inflammatory Bowel Desease - nieswoiste zapalenie jelit) Ulcerative colitis - Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Crohn Desease - Choroba Leśniowskiego-Crohna Antoni Leśniowski 1904 rok Burrill Bernard Crohn 1932 rok

4 Chorzy na IBD (Inflammatory Bowel Desease - nieswoiste zapalenie jelit) 70% chorych ze zmniejszoną gęstością kości (BMD), 31-59% chorych jest klasyfikowana jako osoby z osteopenią, 5-41% chorych na IBD ma osteporozą, Przyczyny zmian w gęstość kości Słaba zdolność do przyswajania składników odżywczych z diety, Wpływ leczenia glukokortykoidami, Zmniejszona aktywność gonad, Niski poziom witaminy D i wapnia, Unieruchomienie, Wysoki poziom cytokiny prozapalnych (IL-6, IL-1b, TNFa).

5 Wysoki poziom cytokiny prozapalnych TNFa Powoduje aktywację osteoklastów poprzez zwiększenie ekspresji RANKL (receptor activator of NF-κB ligand) w osteoblastach, Hamuje apoptozę osteoklastów, Stymuluje apoptozę osteoblastów, Zwikszenie ekspresji IL-6 pod wpływem TNFa dodatkowo aktywuje osteoklasty, Przeciwciała przeciwko TNFa (Infliximab) przeciwdział zminiejszeniu gęstości kości u chorych z IBD

6 Stan naszych kości zależy od równowagi pomiędzy aktywnością osteoklastów i osteoblastów RANK - receptor activator of NF-κB lrankl - receptor activator of NF-κB ligand, TNF-related activation-induced cytokine (TRANCE) OPG osteoprotegerina osteoclastogenesis inhibitory factor (OCIF),

7 Stan naszych kości zależy od równowagi pomiędzy aktywnością osteoklastów i osteoblastów

8 Stan naszych kości zależy od równowagi pomiędzy aktywnością osteoklastów i osteoblastów (i) uwalnianie cytokin przez limfocyty T (ii) synteza RANKL (receptor activator of NF-κB ligand) oraz OPG(osteoprotegerin) przez osteblasty, (iii); wpływ na dojrzałe osteoklasty, (iv) wpływ na aktywność osteoblastów i osteocytów

9 Hydroksyapatyt stanowi mineralne rusztowanie tkanki łącznej, odpowiedzialnej za mechaniczną wytrzymałość kości, minerał zbudowany z hydroksyfosforanu wapnia Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2

10 Homeostaza Ca 2+

11 Homeostaza PO 4

12 Wpływ diety Stężenie fosforu w osoczu jest regulowane na drodze hormonalnej podczas długotrwałej diety bogatej/ubogiej w fosfor Większe wchłanianie jelitowe fosforu, związane z posiłkiem bogatym w fosfor, powoduje zmniejszoną resorpcję fosforu w kanalikach nerkowych. Mechanizm regulacji nieznany. Możliwe, że istnieją receptory wrażliwe na stężenie fosforu w jelicie, a także fosfatoniny jelitowe. Berndt i Kumar, 2008

13 Fosfatonina FGF23 Martin i wsp., 2012

14 Metabolizm fosforanów nieorganicznych Fosforany są absorbowane z pożywienia Dziennie u dorosłego człowieka, wychwytywane jest ok. 1,5 g fosforanów Osocze krwi transportuje fosforany w obrębie całego organizmu Znaczna część fosforanów przechowywana jest w kościach (około 80%) Utracie fosforanów przeciwdziała zwrotny wychwyt w nerkach XLHReasearch 2011

15 Regulacja metabolizmu fosforanów - gdzie zachodzi? Proces wchłaniania w układzie pokarmowym zależny jest od transportera NaPi2b Nerki są kluczowym regulator gospodarki fosforanów dzięki transporterowi NaPi2a Główne regulatory metabolizmu fosforanów nieorganicznych (Pi): kalcytriol, PTH, białko FGF23, Klotho, białko PHEX XLHReasearch 2011

16 Regulacja metabolizmu fosforanów - jak zachodzi? Białko PHEX obniża ekspresję genu FGF23 lub zmniejsza jego poziom poprzez jego proteolizę Białko FGF23 jest wychwytywane przez receptor dla FGF23 (Klotho) Kompleks FGF23+Klotho hamuje syntezę kalcytriolu i powoduje blokadę wymiennika NaPi2a Kalcytriol: stymulacja absorpcji fosforanów (Pi) w jelicie NaPi2a: odpowiada za reabsorpcję Pi w nerce XLHReasearch 2011

17 Homeostaza Pi MEPE Matrix Extracellular Phosphoglycoprotein ASARM Acidic- Serine-Aspartate- Rich-MEPE associated motif

18 zahamowanie szlaku NF-kB w dojrzałych osteoblastach transgeniczne myszy IKK-DN

19 Generation of transgenic mice pgl647 - vector Osteocalcin2 (OG2) = bone g-carboxyglutamate protein-2 (Bglap2) promoter 647-bp fragment of the gene region which is necessary for osteoblastspecific expression. Human IKK-DN cdna subcloned into pgl647. (C57BL/6 SJL) F2 mouse oocytes, Pseudo pregnant C57BL/6 PCR screening

20 zahamowanie szlaku NF-kB w dojrzałych osteoblastach transgeniczne myszy IKK-DN WT TG mct beleczek kostnych w kości udowej, u myszy transgenicznych (TG) kości lepiej zbudowane niż u dzikiej (WT) co sugeruje, że aktywacja szlaku NFkB negatywnie wpływa na stan kości

21 Model osteoporozy u myszy WT TG - Bglap2 IKK-DN Sham Sham OVX OVX OVX zwierzęta po usunięciu jajników, czyli bez estrogenów.

22 zahamowanie szlaku NF-kB w dojrzałych osteoblastach transgeniczne myszy IKK-DN mct beleczek kostnych w kości udowej. U myszy TG-OVX zwiększona gęstość kości w porównaniu do WT-OVX

23 These results suggest that inhibition of NF-kB in differentiated osteoblasts promotes bone formation in young mice. The autors show that the time- and stage-specific inhibition of endogenous inhibitor of kb kinase (IKK) nuclear factor-kb (NF kb) in differentiated osteoblasts substantially increases trabecular bone mass and bone mineral density without affecting osteoclast activities in young mice. Inhibition of IKK NF-kB in differentiated osteoblasts maintains bone formation, thereby preventing osteoporotic bone loss induced by ovariectomy in adult mice.

24 PHEX Phosphate-regulating gene with homologies to Endopeptidases on the X chromosom) Gen koduje Zn-metalopeptydazę, Ekspresja w osteoblastach i odontoblastach, Mutacja genu Phex u ludzi powoduje: - krzywicę oporną na witaminę D, - hypofosfatemię, - niski poziom witaminy D, - rozmiękczenie kości, - zmniejszoną aktywność i ekspresję NaPi IIa w kanalikach nerkowych,

25 Homeostaza Pi MEPE Matrix Extracellular Phosphoglycoprotein ASARM Acidic- Serine-Aspartate- Rich-MEPE associated motif

26 DZIĘKUJĘ!!!