I. 2 G - 04~ 2017 ~~.rs5

Transkrypt

1 Prof.zw.dr hab.med.andrzej Rudziński I r) ~~/, Kierownik Kliniki Kardiologii Dziecięcej...,. l \ J j itf. \ r,.... I r, l ". l '\;;. I( -,..,~. 'f', L. ""-- '.,I I I ~ J l -.1.'.-,~. /N2:~,(i '. V r"l Y\V't' I. 2 G - 04~ 2017 ~~.rs5, I Instytutu Pediatrii UJ CM RECENZJA Rozprawy na stopień doktora nauk medycznych, lek. med. Arkadiusza Wierzyka, ze Studium doktoranckiego na Wydziale Lekarskim z Oddz. Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu, ŚLAM w Katowicach, promotor: prof. dr hab. med. Małgorzata Szkutnik z Oddz. Klinicznego Wrodzonych Wad Serca i Kardiologii Dziecięcej, Kierownik Kliniki prof. dr hab. med. Jacek Białkowski, Katedra Kardiologii Wrodzonych Wad Serca i Elektroterapii, Kierownik Katedry: prof. dr hab., med. Zbigniew Kalarus. Przeszczep serca u dzieci z różnych powodów stanowi jak dotąd ostateczną metodę pozostającą w opcji terapeutycznej skrajnych postaci niewydolności serca opornych na leczenie farmakologiczne lub/i bez poprawy po zastosowanym wsparciu mechanicznym (ECMO, jednokomorowym lub dwukomorowym serca). U dzieci nadal to około 8-10% ogółu przeszczepów serca, głównie z powodu drastycznego niedoboru dawców (wg danych amerykańskich każdego dnia oczekuje na HT około 4000 pacjentów, ale dostępnych jest tylko 2300 narządów). Postępy w intensywnej terapii i kardiochirurgii dziecięcej spowodował, że w leczeniu wad wrodzonych serca metoda ta jako pierwsza jest obecnie wyjątkowa (tj. przed wcześniejszymi zabiegami operacyjnymi). Natomiast w terapii skrajnej niewydolności serca u pacjentów z wws po wcześniejszym leczeniu operacyjnym zaczynają dominować chorzy z wadami złożonymi, z czynnościowo pojedynczą komorą. Powodem jest wyczerpywania się sprawności samego serca i układu krążenia w ogóle, po operacji zmodyfikowaną met. Fontana. Dla zejściowych postaci pozapalnego/toksycznego uszkodzenia serca czy różnych form CMP, guzów serca etc. wiodących do krańcowej niedomogi dwukomorowej jest to jedyna poza TAH metoda przedłużenia życia. Odrzut przeszczepu i jego możliwe wczesne rozpoznanie pozostaje zasadniczym problem w transplantologii. Według danych IS HLT około 44% pacjentów umiera z powodu tego powikłania w ciągu 5 lat po HT. Złotym standardem w wykryciu wczesnych cech odrzutu jest biopsja (EMB) serca, trudniejsza u dzieci z uwagi na rozmaite problemy, w tym techniczne i większe ryzyko powikłań. Dlatego poszukiwanie innych metod, zwłaszcza nieinwazyjnych ma tu istotne znaczenie. Tego trudnego zadania podjął się Doktorant dokonując porównania wybranych parametrów echokardiograficznych z wynikami EMB.

2 2 Praca liczy 108 stron. Poza stosownymi tabelami (n = XVI) i rycinami (n = 21) zawiera: wprowadzenie, założenia i cel pracy, materiał i metody, wyniki badań, dyskusję, wnioski, implikacje kliniczne, bibliografię (138 pozycji, w tym 8 pozycji autorów polskich, ułożonych wg. kolejności cytowań) oraz streszczenie (polskie i ang.). W wprowadzeniu autor pokrótce przedstawił rys historyczny transplantologii nerek i serca z podkreśleniem zasadniczej poprawy po wprowadzeniu przez Goodwina złożonej terapii immunosupresyjnej zapewmającej ochronę przed odrzutem przeszczepu przez organizm biorcy. W dalszej części przedstawił stan transplantacji serca na świecie i w Polsce wskakując na wzrost przeżywalności pacjentów po HT wynikający ze wzrostu doświadczenia zespołów transplantacyjnych i postępów w leczeniu immunosupresyjnym. W rozdziale pomieszczono wiele interesujących danych dotyczących dorosłych i dzieci, co do liczby zabiegów/rok, rozkładu wskazań zależenie od wieku pacjentów, znaczącego zwiększenia przeżywalności po HT w ośrodkach zagranicznych i polskich w ostatnich dekadach. Podano także najczęściej występujące powikłania skracające czas przeżycia, a to: niewydolność przeszczepionego serca, odrzucanie przeszczepu, choroba naczyń wieńcowych, niewydolność nerek i rozwój nowotworów wtórnych do immunoterapii. Według przytoczonych przez autora danych z Śląskiego Centrum Chorób Serca w Zabrzu, głównym wskazaniem do HT u dzieci w okresie była ciężka zns z powodu różnych typów CMP (84%) oraz różnych wws (16%), w tym (33.3%) z czynnościowo pojedynczą komorą, po docelowym zabiegu met. Fontana. Wynika z nich także, że przeszczepy serca u dzieci w Polsce są w porównaniu z danymi z innych ośrodków na świecie rzadsze (wg danych światowych to 10-12% ogółu wykonanych HT to przeszczepy u dzieci, w Polsce to 7.2%), głównie z powodu niedoboru dawców. To z kolei stanowi główną barierę wzrostu dla tej metody leczenia i jest powodem utrzymywania się l-by przeszczepów od szeregu lat na tym samym poziomie. Celem pracy było ustalenie czy TTE jest użyteczna w ocenie obecności lub braku odrzucenia przeszczepionego serca w grupie dzieci między 5 a 17 rokiem życia, zaś hipotezą badawczą było założenie, że badanie to u dziecka po przeszczepie może zastąpić wykonanie inwazyjnej biopsji miokardialnej. Ocenie poddano: l - dane pacjenta a to: wiek, płeć grupa krwi, wskazanie do przeszczepu serca, stosowanie wspomagania mechanicznego serca, 2 - wynik biopsji endomiokardialnej, 3 wynik badania echokardiograficznego obejmującego parametry klasycznej echokardiografii, dopplera tkankowego oraz odkształcenia miokardium Badaniem objęto ogółem 23 dzieci (15 M i 8 Ż), u których w latach wykonano ortotopowy przeszczep serca z powodu skrajnej postaci zns. Wiek chorych w jakim dokonano przeszczepu wynosił od 6.08 do 16.3 lat, x ,±2.82 lat. Wyjściową przyczyną były różne formy CMP - 22 ptc (DCM -15/23, RCM i HCM odpowiednio po 3/23, ARVC- 1/23) i l pacjent w wieku 15 lat z HLHS, po docelowej operacji metodą Fontana w wieku 2

3 3 lat. U 9 dzieci stosowano Mes jako pomost do transplantacji. Średnia EF LV bezpośrednio przed zabiegiem wynosiła 26.4±10.5%. Preparaty z próbek biopsji z prawo komorowej części przegrody międzykomorowej (w l-bie 4-8) oceniano pod mikroskopem świetlnym w powiększeniu razy, poszukując cech odrzucenia komórkowego wg klasyfikacji ISHLT w rewizji z 1995 r. Badania echo wykonywano 24 godz. przed planowaną biopsją z użyciem USG f-my Philips re 33 i głowicy 5MHz, w typowych projekcjach. Wyniki oznaczeń uśredniano z 5 kolejnych ewolucji serca, z wyjątkiem oceny EF met. Simpsona i Teiholz'a gdzie oceniano co najmniej 3 oznaczenia. W określeniu EF pierwszą z metod (Simpsona) stosowano tylko projekcję 4 jamową ( w zasadzie powinna być średnią z 4-ro i 2- jamowej). W pn. odnośnym do oceny FS i EF metodą Teicholz'a autor podał, że stosowano projekcję w osi krótkiej przymostkowej. Uwaga recenzenta: Standardem w tej metodzie jest projekcja przymostkowa w osi długiej lewej komory. Mierzy się zmianę średnicy LV w osi krótkiej. Jednak oś krótka LV a projekcja echokardiograficzna w projekcji przymostkowej w osi krótkiej LV oznaczają co Innego. W trybie M-mode oceniano także wartości T APSE i MAPSE. fal E i A zastawek przedsionkowo W badaniach dopplerowskich ustalano prędkości komorowych i ich wzajemny stosunek. W TDE oceniano prędkości fal S, E' i A' dla obu tych zastawek, w tym dla zastawki dwudzielnej analizując ruch pierścienia mitralnego bocznie i przyśrodkowo. Na podstawie danych z badania TDE ustalano także wskaźnik MPI dla obu komór serca. Oceniano też relacje prędkości ElE' dla obu zastawek przedsionkowo-komorowych. Ponadto dokonano analizy odkształcenia podłużnego i okrężnego miokardium L V z wykorzystaniem pakietu QLAB 9.1 (ocena off line). W ocenie odkształcenia podłużnego wykonano analizę 7 segmentów (z projekcji 4-jamowej) a w ocenie odkształcenia okrężnego 6 segmentów ( z projekcji w osi krótkiej, na poziomie mięśni brodawkowatych). W analizie statystycznej dokonano obliczeń wartości średnich i SD pomiarów, zaś do analizy zależności między ocenianymi parametrami a wynikami biopsji posłużył test zgodności rozkładów Kruskala-Wallisa, t-studenta oraz testu równości średnich ANOV A. W analizie zależności wyniku EBM od grupy krwi zastosowano test X2. Zastosowano także technikę "lasu losowego" w ocenie jakości klasyfikatora i poszukiwania optymalnego punktu odcięcia dla parametrów o istotności statystycznej. Uwaga recenzenta: wobec małej liczby analizowanych przypadków (23 dzieci) poddanych ocenie i ograniczonej liczbie analizowanych parametrów zastosowanie tej techniki budzi wątpliwości. Jednak decydujący głos w tym względzie należy do statystyka. Wyniki testów uznawano za znamienne przy poziomie istotności p<0.05.

4 4 W analizowanej grupie dzieci wykonano w ogółem 113 biopsji z 1 poważnym zdarzeniem niepożądanym (przebicie mięśnia serca w okolicy przykoniuszkowej prawej komory zaopatrzone implantacją ADO II). Uwaga recenzenta: Na str. 55 pracy w omówieniu wyników EMB autor myli liczbę wykonanych badań z liczbą pacjentów. Wyniki uznane za ujemne stwierdzono w 78 badaniach (a nie u 78 pacjentów), za wątpliwe w 19, zaś dodatnie w 16/113 badań. Nie wykazano statystycznej zależności dodatniego wyniku od grupy krwi. W badaniach echo wykazano istotą zmienność wartości T APSE, których średnia była znamiennie wyższa u ptc z ujemnym wynikiem EMB w porównaniu do średniej u ptc z wynikiem wątpliwym lub dodatnim. Takiej zależności nie stwierdzono wśród pozostałych parametrów klasycznej oceny echo, w tym MAPSE. W badaniach TDE wykazano wyższą średnią prędkości fali E'( med.) u ptc z wynikiem ujemnym w porównaniu do ptc z wynikiem wątpliwym i dodatnim. Średnia prędkości fali A'( lateral.) u ptc z ujemnym wynikiem EMB była istotnie wyższa niż u ptc z wynikiem dodatnim. Natomiast średnia wartość tego parametru u ptc z wynikiem wątpliwym różniła się nieistotnie. Uwaga recenzenta: Autor niepoprawnie określa czas wyrzutu (tj przepływu przez zastawkę aorty i t płucnej) jako MVET i TV ET - str. 60 i inne w pracy). W ocenie prędkości fal S (lateral), S (medial), A' (medial) zastawki dwudzielnej oraz fal S, E' A' zastawki trójdzielnej nie wykazano istotnych statystycznie różnic w zależności od wyniku EBM. Czas wyrzutu lewej komory (niepoprawnie oznaczony jako MVET) był istotnie dłuższy w grupie EBM (-) niż w EBM (+). Natomiast nie różnił się istotnie w grupie pacjentów z wątpliwym wynikiem EBM. Dotyczyło to również RVET (autor oznaczył jako TVET) u pts z EBM (-) w odniesieniu do EBM (+). W ocenie odkształcenia podłużnego (GLS) i okrężnego uzyskane wartości w badaniach zakwalifikowanych do analizy były niższe u pts z EBM (-) niż u pts z wynikami EBM wątpliwym i dodatnim. W podsumowaniu oceny współczynnika E/E' wykazano, że wartość E/E' med. > 10.1 wskazywała na prawdopodobieństwo wystąpienia dodatniego wyniku EBM z czułością 62.85% i swoistością 73.07%. Wartość predykcyjna dla wyniku ujemnego wyniosła NPV % (p<0.001). Wartości MPI dla obu komór serca po transplantacji były podwyższone i znacznie wyższe w porównaniu z odnośnymi wartościami u dzieci zdrowych. Jednak u pts z EBM (-) były znamiennie niższe od odnośnych wartości dla obu komór serca dla pts z EBM wątpliwym i dodatnim. Zgodnie z oczekiwaniem nie stwierdzono by wynik EBM po transplantacji zależał od wspomagania mechanicznego serca przed przeszczepem. W związku z powyższym analizę wyników pozostałych parametrów echokardiograficznych w zależności od zastosowanie bądź

5 5 braku konieczności wspomagania serca chorego przed transplantacją uważam za bezzasadną. Oceniamy bowiem wystąpienie cech odrzutu w przeszczepionym narządzie. W omówienie podkreślono, że możliwie wczesne wykrycie odrzucania przeszczepu serca pozostaje wyzwaniem dla kardiologa i szansą dla chorego. Złotym standardem pozostaje biopsja endomiokadialna i badanie hist-pat pobranych wycinków, co jednak u dzieci z uwagi na inwazyjność i częstość zabiegów stanowi znaczący problem. Idea diagnostyki echo w tym obszarze badawczym ma więc szerokie pole do zastosowania. Autor umiejętnie wykorzystał dane z literatury do porównania wyników własnych z innymi, w zasadzie zbieżnymi wynikami. Prace kończy podsumowanie w rozdziale zatytułowanym "wnioski", które me są ujęte w odrębne punkty. Zdaniem recenzenta można by wyróżnić następujące konkluzje: 1. W klasycznym badaniu echokardiograficznym powszechnie stosowane metody, poza T APSE (i wzrostem masy mięśnia sercowego?) nie są przydatne w ocenie występowania cech odrzucenia przeszczepu. 2. W metodzie TDE na występowanie odrzutu HT wskazują: spadek prędkości fal A' (lat) i E' (med), skrócenie LVET oraz wzrost wartości wskaźnika EIE'(świadczących o zaburzeniu relaksacji mięśnia sercowego). 3. Pogorszenie wskaźnika MPI dla obu komór jest istotne w ustaleniu obecności odrzucania przeszczepionego serca. Świadczy jednak o zaawansowaniu procesu co ogranicza jego przydatność jako wskaźnika wczesnych zmian. 4. Połączenie parametrów klasycznej oceny dopplerowskiej i TDE w postaci E/E' (med) dla zastawki dwudzielnej i E/E' dla zastawki trójdzielnej mogą być potencjalnym wskaźnikiem braku odrzucania, jednak przy niskiej czułości i swoistości tych parametrów. 5. Większą przydatność w tym względzie ma ocena odkształcenia całkowitego podłużnego (GLS) w badaniu techniką śledzenia markerów akustycznych. 6. Zastosowanie kompleksowej diagnostyki echokardiograficznej nie daje całkowitej pewności rozpoznania ACR, ale daje mocne podstawy do podjęcia na czas decyzji o wykonaniu biopsji endomiokardialnej oraz terapeutycznej zintensyfikowania leczenia.. ImmunosupresYJnego. Zdaniem recenzenta przedstawiona rozprawa doktorska spełnia warunki określone w art. 13 ust. 1 z dn. 14 marca 2003 r o stopniach naukowych i tytule naukowym w zakresie sztuki (Dz.U. Nr 65, poz. 595, z późn.zm.) Jest w warunkach polskich nowatorska a relatywnie mała grupa pacjentów na co autor wskazuje jako jedno z ograniczeń, wynika z liczby wykonywanych przeszczepów serca u dzieci w Polsce. Autor wykazał się znajomością kwalifikacji do i postępowania z chorymi po HT oraz występowania, charakteru i klasyfikacji możliwych powikłań. Wykazał się także biegłą znajomością metod echokardiograficznych, ich możliwości i ograniczeń w zastosowaniu do prowadzonych badań. Wskazał w pracy najbardziej przydatne z ocenianych parametrów echokaradiograficznych do wstępnej diagnostyki odrzutu przeszczepionego serca. Potwierdzają one rolę kompleksowej diagnostyki echokardiograficznej, jako metody

6 6 pomocnej w śledzeniu funkcji przeszczepu i poszukiwaniu możliwie wczesnych cech jego odrzucenia. Autor udowadnia, że na obecnym etapie diagnostyka ta nie pozwala na zastąpienie biopsji endomiokardialnej, jednak daje mocne podstawy do jej wdrożenia/przyśpieszenia i intensyfikacji terapii immunosupresyjnej. Zaprezentował obszerną znajomość odnośnego piśmiennictwa, prawidłowo wykorzystując go w interpretacji własnych wyników i krytycznej dyskusji. Wartości pracy nie umniejszają drobne zdaniem recenzenta uchybienia w stosowanym nazewnictwie i niezręczności niektórych sformułowań. Uważam pracę za zasługującą na wyróżnienie. W publikacji niezbędne jest pominięcie szeroko potraktowanych rozdziałów omawiających metody echokardiograficzne z odesłaniem do stosownego piśmiennictwa. Dlatego zwracam się do Wysokiej Rady Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu o dopuszczenie lek. med. Arkadiusza Wierzyka do dalszych etapów przewodu doktorskiego.