(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2010/39 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 9/20 ( ) A61K 9/22 ( ) A61K 9/36 ( ) A61K 31/4412 ( ) A61P 35/00 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Kompozycja farmaceutyczna zawierająca difenylomocznik podstawiony omega-karboksyarylem do leczenia nowotworu (30) Pierwszeństwo: US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2007/52 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2011/03 (73) Uprawniony z patentu: Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, Berlin, DE PL/EP T3 (72) Twórca(y) wynalazku: FRITZ SCHÜCKLER, Bergisch Gladbach, DE AXEL WOLLENSCHLÄGER, Bergisch Gladbach, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jolanta Górczak JAN WIERZCHOŃ & PARTNERZY BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH ul. Żurawia 47/ Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 11559/10/P-RO/JG EP Kompozycja farmaceutyczna zawierająca difenylomocznik podstawiony omega-karboksyarylem do leczenia nowotworu Opis Przedmiot wynalazku [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy nowych kompozycji farmaceutycznych oraz ich zastosowania do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych, takich jak nowotwory, zarówno jako pojedynczy środek jak też w połączeniu z innymi terapiami przeciwnowotworowymi, oraz procesu wytwarzania kompozycji. Tło wynalazku [0002] Diarylomoczniki należą do klasy inhibitorów kinaz serynowo-treoninowych, jak również inhibitorów kinaz tyrozynowych znanych ze stanu techniki (Smith i wsp., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, , Lowinger i wsp., Clin. Cancer Res. 2000, 6 (suppl.), 335, Lyons i wsp., Endocr.-Relat. Cancer 2001, 8, , Lowinger i wsp., Curr. Pharm. Design 2002, 8, ). Omega-karboksyarylodifenylomoczniki zostały ujawnione w WO00/42012 oraz WO00/ W szczególności, ujawniono, że difenylomocznik o wzorze (I), znany również pod nazwą BAY lub 4-{4-[({[4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo]- amino}karbonylo)-amino]fenoksy}-n-metylopirydyno-2-karboksyamid, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole są silnymi inhibitorami kinaz raf, VEGFR-2, p38 oraz PDGFR. Wszystkie wymienione enzymy są molekularnymi obiektami zainteresowania przy leczeniu

3 - 2 - zaburzeń hiperproliferacyjnych, w tym nowotworów. Zatem, związek o wzorze (I) stosowany będzie jako lek do leczenia wspomnianych wyżej chorób. [0003] Dokument US 2003/ opisuje zastosowanie inhibitorów szlaku RAF-MEK-ERK, takich jak BAY do leczenia przewlekłej białaczki szpikowej. Opisano kilka możliwych kompozycji farmaceutycznych obejmujących tabletki, kapsułki, syropy, zawiesiny lub roztwory, np. do wstrzykiwania. [0004] Pomimo opisywanego dla stanu techniki postępu, dotyczącego inhibitorów kinaz, nadal istnieje zapotrzebowanie na pozyskiwanie ulepszonych leków do terapii nowotworów. W szczególności, nadal istnieje zapotrzebowanie na ulepszone kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego, charakteryzujące się łatwością w zażywaniu, a przez to zwiększające skłonność pacjenta do przestrzegania zaleceń dawkowania i zażywania leku. Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego powinna zapewnić poziom substancji czynnej w osoczu krwi, wystarczający do zagwarantowania skutecznej terapii. Jest to związane z rozpuszczalnością substancji czynnej oraz charakterystycznym dla niej profilem uwalniania. W przypadku stałej kompozycji farmaceutycznej, istotną rolę odgrywają właściwości związane z rozpuszczalnością oraz trwałością, zarówno chemiczną, jak i mechaniczną. W celu zapewnienia dobrej współpracy pacjenta (wysokiej skłonności do przestrzegania zaleceń dawkowania) zażywającego lek, kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego nie powinna być podawana częściej niż trzy razy dziennie, im rzadziej tym lepiej, jak również, w przypadku tabletki, rozmiar jej powinien być ograniczony, by umożliwić łatwe połykanie. Rozmiary tabletki zależą od ilości substancji czynnej, potrzebnej do zapewnienia skutecznej terapii, oraz od ilości zastosowanych substancji pomocniczych. Rodzaj i ilość substancji pomocniczych, w powiązaniu z procesem wytwarzania, wpływają w sposób zasadniczy na właściwości dotyczące uwalniania, dostępność biologiczną związku u ssaków, trwałość oraz przydatność przemysłową procesu wytwarzania kompozycji farmaceutycznej. [0005] Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie kompozycji farmaceutycznej, zawierającej związek o wzorze (I), który powinien być podawany nie częściej niż trzy razy dziennie, w celu osiągnięcia w osoczu krwi skutecznego terapeutycznie poziomu związku o wzorze (I). W przypadku, gdy kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego ma postać tabletki lub kapsułki, nie powinny się one odznaczać zbyt dużym rozmiarem, by umożliwić łatwe połykanie, dąży jest również do tego, by zażywanie więcej niż dwóch tabletek bądź kapsułek na raz nie było konieczne. Opis wynalazku [0006] Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek o wzorze (I) w formie wysoce skoncentrowanej oraz co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą, zastosowania kompozycji do leczenia chorób hiperproliferacyjnych, takich jak nowotwory, zarówno jako pojedynczego środka, lub w połączeniu z innymi terapiami przeciwnowotworowymi, oraz procesu wytwarzania wspomnianej kompozycji.

4 - 3 - [0007] Nieoczekiwanie, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się dobrą dostępnością biologiczną związku o wzorze (I), oraz osiąganiem skutecznego terapeutycznie poziomu w osoczu krwi. Ponadto, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zapewnia dobrą trwałość związku o wzorze (I). [0008] Chociaż tabletki według wynalazku charakteryzują się wysokim stężeniem związku o wzorze (I), wykazują zdumiewająco dobre właściwości uwalniania substancji, dobrą dostępność biologiczną, wysoką trwałość oraz wystarczającą twardość. Zważywszy na to, że kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera związek o wzorze (I) w formie wysoce skoncentrowanej, można uzyskać takie rozmiary kompozycji, które umożliwiają łatwe połykanie. Zatem, kompozycja farmaceutyczna może być w łatwy sposób podawana i zapewnia wysoki stopień współpracy ze strony pacjenta. [0009] Określenia związek o wzorze (I), substancja czynna lub związek według wynalazku nie odnoszą się jedynie do metyloamidu kwasu 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-ureido]-fenoksy}-pirydyno-2-karboksylowego, jak przedstawiono we wzorze (I), ale odnoszą się również do jego form polimorficznych, solwatów, hydratów, farmaceutycznie dopuszczalnych soli, lub ich kombinacji. [0010] Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole są dobrze znane specjalistom w danej dziedzinie, zalicza się do nich sole kwasów nieorganicznych oraz organicznych, takich jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorometanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy (tosylan), kwas 1-naftalenosulfonowy, kwas 2-naftalenosulfonowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas fenylooctowy oraz kwas migdałowy. Ponadto, do farmaceutycznie dopuszczalnych soli zalicza się również sole zasad nieorganicznych, takie jak sole zawierające kationy alkaliczne (np. Li + Na + lub K + ), kationy ziem alkalicznych (np. Mg +2, Ca +2 lub Ba +2 ), kation amoniowy, jak również kwasowe sole zasad organicznych, wliczając kationy amoniowe z podstawnikami alifatycznymi lub aromatycznymi, oraz czwartorzędowe kationy amoniowe, takie jak te, które uzyskuje się w wyniku protonowania lub nad-alkilowania trietyloaminy, N,N-dietyloaminy, N,N-dicykloheksyloaminy, lizyny, pirydyny, N,N-dimetyloaminopirydyny (DMAP), 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu (DABCO), 1,5-diazabicyklo[4.3.0]-non-5-enu (DBN) oraz 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU). [0011] Dla celów niniejszego wynalazku za solwaty uznaje się te formy związków, gdzie cząsteczki rozpuszczalnika tworzą kompleksy w stanie stałym oraz zawierają, ale nie wyłącznie, przykładowo etanol i metanol. Hydraty to specyficzna forma solwatów, gdzie rozpuszczalnikiem są cząsteczki wody. [0012] Korzystne, w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest stosowana sól kwasu p-toluenosulfonowego metyloamidu kwasu 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-urei-

5 - 4 - do]-fenoksy}-pirydyno-2-karboksylowego (tosylan związku o wzorze (I)). Bardziej korzystnie, sól kwasu p-toluenosulfonowego metyloamidu kwasu 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-ureido]-fenoksy}-pirydyno-2-karboksylowego będąca przynajmniej w 80% w stabilnej postaci polimorficznej I. Najbardziej korzystnie, sól kwasu p-toluenosulfonowego metyloamidu kwasu {4-[3-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-ureido]-fenoksy}-pirydyno-2-karboksylowego będąca przynajmniej w 80% w stabilnej postaci polimorficznej I oraz w postaci mikronizowanej. [0013] Mikronizacji dokonuje się przy pomocy standardowych technologii mielenia znanych specjalistom w danej dziedzinie, korzystnie w młynie strumieniowym. Średni rozmiar cząstek w postaci mikronizowanej wynosi od 0,5 do 10 µm, korzystnie od 1 do 6 µm, bardziej korzystnie od 1 do 3 µm. Wskazany rozmiar cząstki to średnia rozkładu wielkości cząstki, mierzona metodami dyfrakcji laserowej, znanymi specjalistom w danej dziedzinie (urządzenie do wykonywania pomiarów: HELOS, Sympatec). [0014] Proces wytwarzania soli kwasu p-toluenosulfonowego metyloamidu kwasu 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-ureido]-fenoksy}-pirydyno-2-karboksylowego oraz jego stabilnej formy polimorficznej I opisano w zgłoszeniach patentowych EP oraz EP [0015] Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera związek o wzorze (I) w ilości co najmniej 40%, korzystnie co najmniej 45%, bardziej korzystnie co najmniej 50%, najkorzystniej co najmniej 55% wagowych w odniesieniu do masy kompozycji. [0016] Za korzystną uważa się kompozycję farmaceutyczną zawierającą sól kwasu p-toluenosulfonowego metyloamidu kwasu 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-ureido]-fenoksy}-pirydyno-2-karboksylowego w ilości co najmniej 55%, korzystnie co najmniej 62%, bardziej korzystnie co najmniej 69%, najkorzystniej co najmniej 75% wagowych w odniesieniu do masy kompozycji. [0017] Całkowita ilość składnika czynnego (związku o wzorze I), zwłaszcza do podania doustnego, w przypadku kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, na ogół mieści się w zakresie od około 0,1 mg/kg do około 50 mg/kg wagi ciała na dzień. Specjaliści w danej dziedzinie mogą z łatwością ustalić skuteczne dawkowanie kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, opierając się na standardowych technikach laboratoryjnych, stosowanych do oceny związków przydatnych w leczeniu chorób hiperproliferacyjnych, na standardowych testach toksyczności oraz na standardowych próbach farmakologicznych, wykorzystywanych do doboru metod leczenia schorzeń zidentyfikowanych powyżej u ssaków, oraz przez porównanie uzyskanych wyników z wynikami znanych leków służących do leczenia wymienionych powyżej chorób. Ilość podawanego składnika czynnego może się wahać w znacznym zakresie, stosownie do takich względów jak: zastosowanie poszczególnego związku i jednostki dawkowania, sposób i czas podania, okres leczenia, wiek, płeć, ogólny stan pacjenta poddawanego leczeniu, natura i stopień zaawansowania leczonego schorzenia, szybkość metabolizowania i wydalania leku, możliwe kombinacje leków, interakcje pomiędzy lekami, i tym podobne.

6 - 5 - [0018] Za korzystną uważa się ilość związku o wzorze (I) w kompozycji farmaceutycznej od 20 do 2000 mg, korzystnie od 40 do 800 mg, bardziej korzystnie od 50 do 600 mg. [0019] Za szczególnie uprzywilejowaną uważa się ilość soli kwasu p-toluenosulfonowego metyloamidu kwasu 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-ureido]-fenoksy}-pirydyno-2-karboksylowego w kompozycji farmaceutycznej wynoszącą od 27 do 2740 mg, korzystnie od 54 do 1096, bardziej korzystnie od 68 do 822 mg. [0020] Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest podawana raz lub więcej razy, korzystnie maksymalnie do trzech razy, bardziej korzystnie do dwóch razy na dzień. Za korzystną formę podawania uważa się podawanie doustne leku. Przy każdorazowym podawaniu, liczba zażywanych w tym samym czasie tabletek lub kapsułek nie powinna przekraczać dwóch. [0021] Niemniej jednak, w szczególnych przypadkach korzystne mogłoby być odstąpienie od podanych ilości, w zależności od wagi ciała, indywidualnych reakcji pacjenta na substancję czynną leku, sposobu otrzymania preparatu oraz czasu, lub odstępu czasu, wpływających na efekty związane z podawaniem leku. Przykładowo, w niektórych przypadkach za skuteczne terapeutycznie można uznać ilości mniejsze od wyznaczonego minimum, podczas gdy w innych przypadkach konieczne będzie przekroczenie wyznaczonego progu maksimum. W przypadku podawania stosunkowo znacznych ilości leku, uważa się za wskazane podzielenie go na kilka odrębnych dawek, podawanych oddzielnie w ciągu dnia. [0022] Niniejsza kompozycja farmaceutyczna będzie stosowana w celu osiągnięcia pożądanego skutku farmakologicznego, korzystnie przez podawanie doustne pacjentowi, u którego istnieje konieczność podania takiego leku, oraz będzie odznaczać się pożytecznymi właściwościami pod względem uwalniania substancji leczniczej, dostępności biologicznej, i/lub współpracy pacjenta przy stosowaniu się do zaleceń dawkowania u ssaków. Pacjentem, zdefiniowanym dla potrzeb niniejszego wynalazku, jest ssak, w tym człowiek, u którego występuje konieczność leczenia określonego stanu lub chorób. [0023] Kompozycja farmaceutyczna zawiera odpowiednie do podawania postaci leku, dostarczające związek według wynalazku w sposób szybki, na przykład tabletki (niepowlekane lub powlekane), tabletki ulegające szybkiemu rozpadowi w jamie ustnej lub kapsułki, ewentualnie wypełnione granulkami (na przykład twarde lub miękkie kapsułki żelatynowe), tabletki powlekane otoczką cukrową, proszki, saszetki, granulaty, peletki, drażetki, tabletki do żucia, tabletki do sporządzania zawiesiny, pastylki oraz pastylki do ssania. [0024] Za korzystne uważa się tabletki, granulaty, kapsułki ewentualnie wypełnione granulkami, peletki, drażetki, tabletki do żucia, tabletki do sporządzania zawiesiny, pastylki oraz pastylki do ssania. Bardziej korzystnie, postaciami leku są tabletki, granulaty oraz kapsułki ewentualnie wypełnione granulkami. Najbardziej korzystnie, postacią leku jest tabletka. [0025] Tabletka według wynalazku wykazuje się przykładową twardością (odpornością na zgniatanie) większą niż 80 N, korzystnie większą lub równą 100 N.

7 - 6 - [0026] Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, korzystnie tabletka lub kapsułka, charakteryzuje się rozmiarami umożliwiającymi łatwe połykanie. Łatwe połykanie zależy również od użytego formatu leku. Przykładowo, najdłuższy wymiar owalnej tabletki lub kapsułki jest mniejszy lub równy 25 mm. Przykładowo, średnica okrągłej tabletki powinna być mniejsza lub równa 13 mm. [0027] Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku wykazuje korzystne właściwości uwalniania. Ponadto, za korzystne uważa się te postaci podawania, w których związek według wynalazku jest dostarczany w szybki sposób, znany również, jako postać podawania o natychmiastowym uwalnianiu. Według niniejszego wynalazku, wartość współczynnika uwalniania Q (30 minut) w postaciach podawania o natychmiastowym uwalnianiu wynosi 75%, mierzone aparatem do uwalniania zgodnym z USP Farmakopeą Amerykańską, metodą 2 - łopatkową (łopatka, 75 rpm, w 0,1M HCl + 1% dodecylosiarczan sodu). [0028] Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest trwała przez więcej niż 18 miesięcy. [0029] Farmaceutycznie dopuszczalna substancja pomocnicza stanowi dowolną substancję pomocniczą, która jest stosunkowo nietoksyczna i nieszkodliwa dla pacjenta, w stężeniu zgodnym ze skutecznym poziomem aktywności substancji czynnej, dobrana tak, aby jakiekolwiek działania niepożądane, dające się przypisać substancji pomocniczej, nie unieważniały pożytecznych skutków stosowania substancji czynnej. Farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze według wynalazku to przykładowo substancje rozsadzające (wspomagające rozpad), wiążące, poślizgowe, wypełniające, plastyfikatory (zmiękczacze), środki powierzchniowo czynne, środki zwilżające, środki błonotwórcze, substancje powlekające, środki barwiące np. pigmenty. [0030] Substancje rozsadzające obejmują, lecz nie tylko, kroskarmelozę sodu, krospowidon, kwas alginowy, karboksymetylocelulozę wapnia, karboksymetylocelulozę sodu, celulozę mikrokrystaliczną, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropyloceluloę o niskim stopniu podstawienia, sól potasową polakryliny (usieciowanego polimeru kwasu metakrylowego i diwinylobenzenu), usieciowany poliwinylopirolidon, alginian sodu, sól sodową glikolanu skrobi, częściowo zhydrolizowaną skrobię, sól sodową karboksymetyloskrobi oraz skrobię. Za korzystną uważa się kroskarmelozę sodu i/lub usieciowany poliwinylopirolidon, a za szczególnie korzystną uważa się kroskarmelozę sodu. [0031] Ilość substancji rozsadzającej zawarta w kompozycji farmaceutycznej może być od 0 do 15%, korzystnie od 5 do 12% w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji. [0032] Substancje wiążące obejmują, lecz nie tylko, hydroksypropylocelulozę, hypromelozę (hydroksypropylometylocelulozę, HPMC), celulozę mikrokrystaliczną, gumę arabską, kwas alginowy, karboksymetylocelulozę, etylocelulozę, metylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, etylohydroksyetylocelulozę, alkohol poliwinylowy, poliakrylany, karboksymetylocelulozę wapnia, karboksymetyloceluloze sodu, mieszaninę cukrów prostych, etylocelulozę, żelatynę, syrop glikozowy (syrop skrobiowy), metylocelulozę, poliwinylopirolidon oraz wstępnie żelo-

8 - 7 - waną skrobię. Za korzystne uważa się hydrofilowe substancje wiążące, które są rozpuszczalne w cieczy granulacyjnej, za bardziej korzystną uważa się hypromelozę (hydroksypropylometylocelulozę, HPMC) i/lub poliwinylopirolidon, a za najbardziej korzystną uważa się hypromelozę. [0033] Ilość substancji wiążącej zawarta w kompozycji farmaceutycznej może być od 0 do 15%, korzystnie od 0,5 do 8% w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji. [0034] Substancje poślizgowe obejmują, lecz nie tylko, stearynian wapnia, stearynian magnezu, olej mineralny, kwas stearynowy, kwas fumarowy, stearylofumaran sodu, stearynian cynku oraz glikol polietylenowy. Za korzystny uważa się stearynian magnezu. [0035] Ilość substancji poślizgowej zawarta w kompozycji farmaceutycznej może być od 0 do 2%, korzystnie od 0,2 do 0,8% w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji. [0036] Substancje wypełniające obejmują, lecz nie tylko, dizasadowy fosforan wapnia, kaolin, laktozę, mannitol, celulozę mikrokrystaliczną, silikonowaną celulozę mikrokrystaliczną, fosforan diwapniowy, fosforan triwapniowy, trójkrzemian magnezu, mannitol, maltitol, sorbitol, ksylitol, laktozę np. w postaci bezwodnej lub uwodnionej, jak na przykład w postaci monohydratu, dekstrozę, maltozę, sacharozę, glukozę, fruktozę lub maltodekstrynę, sproszkowaną celulozę, wytrącany węglan wapnia, węglan sodu, fosforan sodu oraz skrobię. Za korzystne uważa się celulozę mikrokrystaliczną, mannitol, laktozę i/lub fosforan diwapniowy, za bardziej korzystną uważa się celulozę mikrokrystaliczną. [0037] Ilość substancji wypełniającej zawarta w kompozycji farmaceutycznej może być od 0 do 60%, korzystnie od 3 do 20% w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji. [0038] Substancje powierzchniowo czynne oraz środki zwilżające obejmują, lecz nie tylko, heptadekaetylenooksycetanol, lecytyny, monooleinian sorbitolu, monooleinian polioksyetylenosorbitolu, stearynian polioksyetylenu, monolaurynian polioksyetylenosorbitanu, chlorek benzalkoniowy, nonoksynol-10, oktoksynol-9, polisorbaty np. 20, 40, 60 lub 80, monopalmitynian sorbitanu, sole sodowe siarczanów alkoholi tłuszczowych, takie jak laurylosiarczan sodu, dodecylosiarczan sodu, sole sodowe sulfobursztynianów, takie jak sulfobursztynian dioktylu sodu, częściowe estry kwasów tłuszczowych z alkoholami, takie jak monostearynian gliceryny, częściowe estry kwasów tłuszczowych z sorbitanami, takie jak monolaurynian sorbitolu, częściowe estry kwasów tłuszczowych z sorbitanami polihydroksyetylenu, takie jak monolaurynian, monostearynian lub monooleinian sorbitanu glikolu polietylenowego, polihydroksyetylenowe etery alkoholi tłuszczowych, polihydroksyetylenowe estry kwasów tłuszczowych, kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu (Pluronic ) oraz oksyetylenowane triglicerydy. Za korzystny uważa się laurylosiarczan sodu. [0039] Ilość substancji powierzchniowo czynnej, zawarta w kompozycji farmaceutycznej, może być od 0 do 5%, korzystnie od 0,1 do 2% w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji. [0040] Środki błonotwórcze oraz substancje powlekające obejmują, lecz nie tylko, syrop glukozowy (syrop skrobiowy), hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropy-

9 - 8 - lometylocelulozę (hypromelozę, HPMC), metylocelulozę, etylocelulozę, octanoftalan celulozy, szelak, poliwinylopirolidon, kopolimery winylopirolidonu i octanu winylu, takie jak Kollidon VA64 BASF, kopolimery estrów kwasu akrylowego i/lub metakrylowego z metakrylanem trimetyloamoniowym, kopolimery kwasu dimetyloaminometakrylowego i obojętnych estrów kwasu metakrylowego, polimery kwasu metakrylowego lub estrów kwasu metakrylowego, kopolimery estru etylowego kwasu akrylowego i estru metylowego kwasu metakrylowego, oraz kopolimery kwasu akrylowego i estru metylowego kwasu akrylowego. Za korzystną substancję błonotwórczą uważa się hydroksypropylometylocelulozę (hypromelozę, HPMC). [0041] Plastyfikatory obejmują, lecz nie tylko, glikol polietylenowy, ftalan dietylu oraz glicerol. Za korzystny uważa się glikol polietylenowy. [0042] Środki barwiące obejmują, lecz nie tylko, pigmenty, pigmenty nieorganiczne, FD&C Red nr 3, FD&C Red nr 20, FD&C Yellow nr 6, FD&C Blue nr 2, D&C Green nr 5, D&C Orange nr. 5, D&C Red nr 8, karmel, tlenek żelaza czerwony, tlenek żelaza żółty oraz ditlenek tytanu. Za korzystne uważa się tlenek żelaza czerwony, tlenek żelaza żółty oraz ditlenek tytanu. Do dodatkowych, powszechnie stosowanych farmaceutycznych substancji pomocniczych, które mogą być w sposób odpowiedni użyte przy wykonywaniu kompozycji farmaceutycznej dla zamierzonej drogi podania leku zalicza się, ale nie wyłącznie: Środki zakwaszające przykładowo kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas chlorowodorowy oraz kwas azotowy; środki alkalizujące przykładowo woda amoniakalna, węglan amonu, dietanoloamina, monoetanoloamina, wodorotlenek potasu, boran sodu, węglan sodu, wodorotlenek sodu, trietanoloamina oraz trolamina; adsorbenty przykładowo sproszkowana celuloza i węgiel aktywny; stabilizatory i przeciwutleniacze przykładowo kwas askorbinowy, palmitynian askorbylu, butylowany hydroksyanizol, butylowany hydroksytoluen, kwas podfosforowy (kwas fosfinowy), monotioglicerol, galusan propylu, askorbinian sodu, wodorosiarczyn sodu, formaldehydosulfoksylan sodu oraz pirosiarczyn sodu; inne materiały wiążące przykładowo polimery blokowe, kauczuk naturalny i syntetyczny, poliakrylany, poliuretany, silikony, polisiloksany oraz kopolimery styreno-butadienowe; substancje buforujące przykładowo metafosforan potasu, fosforan dipotasowy, octan sodu, cytrynian sodu bezwodny oraz wodzian cytrynianu sodu; środki do kapsułkowania np. żelatyna, skrobia i pochodne celulozy; substancje poprawiające smak i zapach np. olejek anyżowy, olejek cynamonowy, kakao, mentol, olejek pomarańczowy, olejek miętowy oraz wanilina; środki utrzymujące wilgotność przykładowo glicerol, glikol propylenowy i sorbitol; środki słodzące przykładowo aspartam, dekstroza, glicerol, mannitol, glikol propylenowy, sól sodowa sacharyny, sorbitol oraz sacharoza; substancje przeciwadhezyjne przykładowo stearynian magnezu oraz talk; substancje pomocnicze do bezpośredniego prasowania przykładowo fosforan wapnia dizasadowy, laktoza oraz celuloza mikrokrystaliczna; środku nabłyszczające przykładowo wosk karnauba (wosk carnauba) oraz wosk biały. [0043] Za korzystną uważa się kompozycję farmaceutyczną zawierającą związek o wzorze (I) w ilości co najmniej 40%, wypełniacz w ilości od 0 do 60%, substancje rozsadzającą w ilości od 0 do 15%, substancję wiążącą w ilości od 0 do 15%, substancję poślizgową w ilości od 0 do 2%

10 - 9 - oraz substancję powierzchniowo czynną w ilości od 0 do 5% w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji. [0044] Za korzystną uważa się również kompozycję farmaceutyczną zawierającą sól kwasu p-toluenosulfonowego metyloamidu kwasu 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-ureido]-fenoksy}-pirydyno-2-karboksylowego w ilości co najmniej 55%, celulozę mikrokrystaliczną w jako substancję wypełniającą w ilości od 0 do 60%, kroskarmelozę sodu jako substancję rozsadzającą w ilości od 0 do 15%, hypromelozę jako substancję wiążącą w ilości od 0 do 15%, stearynian magnezu jako substancję poślizgową w ilości od 0 do 2% oraz laurylosiarczan sodu jako środek powierzchniowo czynny w ilości od 0 do 5 % w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji. [0045] Za szczególnie korzystną uważa się kompozycję farmaceutyczną zawierającą związek o wzorze (I) w ilości co najmniej 55%, wypełniacz w ilości od 3 do 20%, substancję rozsadzającą w ilości od 5 do 12%, substancję wiążącą w ilości od 0,5 do 8%, substancję poślizgową w ilości od 0,2 do 0,8% oraz substancję powierzchniowo czynną w ilości od 0,1 do 2% w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji. [0046] Za korzystną uważa się również kompozycję farmaceutyczną zawierającą sól kwasu p-toluenosulfonowego metyloamidu kwasu 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-ureido]-fenoksy}-pirydyno-2-karboksylowego w ilości co najmniej 75%, celulozę mikrokrystaliczną jako substancję wypełniającą w ilości od 3 do 20%, kroskarmelozę sodu jako substancję rozsadzającą w ilości od 5 do 12%, hypromelozę jako substancję wiążącą w ilości od 0,5 do 8%, stearynian magnezu jako substancję poślizgową w ilości od 0,2 do 8% oraz laurylosiarczan sodu jako środek powierzchniowo czynny w ilości od 0,1 do 2 % w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji. [0047] Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera wodę w ilości mniejszej lub równej 6%, korzystnie mniejszej lub równej 3%, bardziej korzystnie mniejszej lub równej 1,5% w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji. Zawartość wody w kompozycji farmaceutycznej określa się za pomocą metody Karla-Fischera, znanej fachowcom w omawianej dziedzinie. Proces wytwarzania [0048] Niniejszy wynalazek dotyczy również procesu wytwarzania stałej i do podawania doustnego kompozycji farmaceutycznej zgodnej z wynalazkiem, w którym związek o wzorze (I) miesza się z co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą. [0049] Za korzystny uważa się proces wytwarzania stałej i do podawania doustnego kompozycji farmaceutycznej zgodnej z wynalazkiem, w którym a) substancja czynna oraz co najmniej jedna farmaceutycznie dopuszczalna substancja pomocnicza są granulowane na mokro, b) granulat łączy się z substancją poślizgową oraz ewentualnie z jedną lub więcej dodatkową farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą,

11 c) granulat po zmieszaniu dzieli się wtórnie na pojedyncze porcje, d) oraz produkt z etapu c) ewentualnie pokrywa się jedną lub więcej dodatkową farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą. Etap a: Granulacja na mokro [0050] Związek o wzorze (I), substancja wypełniająca, korzystnie celuloza mikrokrystaliczna, substancja wiążąca, korzystnie hypromeloza, substancja zwilżająca, korzystnie laurylosiarczan sodu oraz ewentualnie substancja rozsadzająca, korzystnie kroskarmeloza sodu, podlegają granulacji w cieczy granulacyjnej w procesie granulacji na mokro. Proces granulacji uważa się za zakończony, gdy granulat osiąga konsystencję zbliżoną do kuli śnieżnej. Masa powstała w procesie granulacji na mokro może ewentualnie podlegać sortowaniu według wielkości a następnie suszeniu w odpowiednim urządzeniu, na przykład w suszarce ze złożem fluidalnym przy temperaturze powietrza wlotowego w zakresie od 50 do 120 C, korzystnie od 80 do 100 C, aż do momentu gdy osiągnięty poziom wilgoci resztkowej będzie niższy lub równy 3%, korzystnie niższy lub równy 1,5% (metoda oznaczania zawartości wilgoci przez straty przy suszeniu). Suchy granulat jest ewentualnie przesiewany przykładowo przy użyciu sit o wielkości oczek od 1 do 2 mm. [0051] Proces granulacji na mokro może być przeprowadzany w mieszalniku wysokoobrotowym lub w granulatorze ze złożem fluidalnym, korzystnie w mieszalniku wysokoobrotowym do granulacji na mokro. Związek o wzorze (I) może być wstępnie naładowany do odbieralnika w postaci ciała stałego lub rozpuszczony i/lub zawieszony w cieczy granulacyjnej. [0052] Za korzystny uważa się proces granulacji na mokro, gdzie substancja zwilżająca podlega na wstępie rozpuszczeniu w cieczy granulacyjnej, po czym dodaje się mieszankę zawierającą związek o wzorze (I), substancję wypełniającą, substancję wiążącą oraz porcję substancji rozsadzającej. Mieszankę tę miesza się przed właściwą granulacją przez 1 do 10 minut, korzystnie przez 1 do 5 minut. [0053] W odmiennym sposobie wykonania, substancja zwilżająca może zostać dodana do suchej mieszanki i/lub substancja wiążąca może zostać rozpuszczona i/lub zawieszona w cieczy granulacyjnej. [0054] W procesie granulacji na mokro ilość cieczy granulacyjnej wynosi korzystnie od 40 do 70%, bardziej korzystnie od 50 do 60 % wagowych w odniesieniu do suchej mieszanki proszkowej. [0055] Korzystnie, stosuje sie związek o wzorze (I) w postaci krystalicznej, bardziej korzystnie w postaci mikronizowanej. Średni rozmiar cząstek w formie mikronizowanej wynosi od 0,5 do 10 µm, korzystnie od 1 do 6 µm, bardziej korzystnie od 1 do 3 µm. [0056] Masa powstała w procesie granulacji na mokro korzystnie podlega przesianiu przez sito o wielkości oczek od 2 do 8 mm, korzystnie od 4 do 6 mm.

12 [0057] Rozpuszczalniki, takie jak ciecze granulacyjne oraz płyny błonotwórcze, obejmują, lecz nie wyłącznie, etanol, aceton, glicerol, izopropanol, wodę oczyszczoną oraz ich mieszaniny. Korzystnie, cieczami granulacyjnymi są woda oczyszczona, etanol, aceton lub ich mieszaniny, bardziej korzystnie woda oczyszczona. [0058] Za korzystny uważa się proces wytwarzania stałej i do podawania doustnego kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, w którym substancja rozsadzająca jest częściowo wykorzystywana w procesie granulacji opisanym w etapie a) oraz w procesie mieszania opisanym w etapie b). Bardziej korzystnie, substancja rozsadzająca w ilości od 3 do 6%, w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji, podlega wykorzystaniu w etapie a), a pozostała część jest użyta w etapie b). Etap b: Mieszanie [0059] Granulat miesza się z substancją poślizgową, korzystnie ze stearynianem magnezu oraz z pozostałą częścią substancji rozsadzającej, korzystnie kroskarmelozą sodu, przy użyciu stosownych urządzeń, na przykład mieszalnika z rotacją przez okres od 5 do 10 minut. Etap c: Dalszy podział / Prasowanie tabletek [0060] Mieszanka podlega następnie powtórnemu podziałowi na pojedyncze jednostki oraz dalszej obróbce, w celu uzyskania pożądanej postaci leku do podawania, na przykład napełnianych lekiem saszetek lub kapsułek, które to procesy wytwarzania powyższych form są znane specjalistom o stosownej wiedzy w danej dziedzinie. Ewentualnie, dodaje się jedną lub więcej dodatkowych farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych. Korzystnie, mieszanka podlega wtórnemu podziałowi na pojedyncze jednostki oraz prasowaniu masy tabletkowej, na przykład przy użyciu standardowej tabletkarki rotacyjnej, przy typowej szybkości tabletkowania rzędu tabletek / godzinę. Etap d: Powlekanie [0061] Produkt powstały w etapie c) jest ewentualnie powlekany jedną lub więcej dodatkową farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą. [0062] Za korzystny uważa się proces wytwarzania stałej i podawania doustnego kompozycji farmaceutycznej do według wynalazku, w którym jedna lub więcej dodatkowych farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych jest wybrana z grupy zawierającej plastyfikator, środki błonotwórcze oraz substancje barwiące. Plastyfikator, korzystnie glikol polietylenowy, środek błonotwórczy, korzystnie hypromeloza, oraz substancje barwiące, korzystnie tlenek żelaza czerwony i/lub żółty, są połączone z płynami błonotwórczymi, korzystnie wodą oczyszczoną, co prowadzi do powstania homogennej zawiesiny powlekającej, którą nakłada się, a korzystnie natryskuje produkt powstały w etapie c), korzystnie rdzenie tabletek w stosownym urządzeniu, na przykład powlekarce wyposażonej w perforowane bębny powlekające. Inne pigmenty lub rozpuszczalne w wodzie barwniki lub ich kombinacje mogą zostać wykorzystane w celu zmodyfikowania barwy powstałej powłoki.

13 [0063] Alternatywnymi sposobami wykonania stałej i do podawania doustnego kompozycji farmaceutycznej według wynalazku są: Związek o wzorze (I) oraz co najmniej jedna farmaceutycznie dopuszczalna substancja pomocnicza podlegają mieszaniu bez granulacji i są bezpośrednio prasowane do postaci tabletek lub napełnia się nimi kapsułki bądź saszetki. Do uzyskania formulacji można wykorzystywać również dodatkowe substancje pomocnicze. Ewentualnie, do powlekania produktu można wykorzystać jedną lub więcej dodatkowych farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych. [0064] Związek o wzorze (I) sam lub związek o wzorze (I) wraz z co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą podlega procesowi granulacji na sucho, a następnie jest prasowany do postaci tabletek lub napełnia się nim kapsułki bądź saszetki. W formulacji można użyć również dodatkowe substancje pomocnicze. Ewentualnie, do powlekania produktu można wykorzystać jedną lub więcej dodatkowych farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych. Sposób leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych [0065] Omawiany wynalazek odnosi się również do sposobu zastosowania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych, w tym nowotworów, u ssaków. Metoda ta obejmuje podawanie kompozycji farmaceutycznej, korzystnie drogą doustną, ssakowi, wliczając człowieka, u którego występuje potrzeba takiego podania, w takiej ilości, która jest konieczna do skutecznego leczenia danego zaburzenia. Określenie zaburzenia hiperproliferacyjne" i/lub nowotwór" nie odnosi się wyłącznie do guzów litych, takich jak nowotwory piersi, dróg oddechowych, mózgu, narządów rodnych, przewodu pokarmowego, przewodów moczowych, oka, wątroby, skóry, głowy i szyi, tarczycy, przytarczyc oraz odległych przerzutów powyżej wymienionych rodzajów nowotworów, ale także do chłoniaków, mięsaków oraz białaczek. [0066] Przykłady nowotworów piersi to między innymi, ale nie wyłącznie, rak przewodowy inwazyjny, rak zrazikowy inwazyjny, rak przewodowy in situ oraz rak zrazikowy in situ. [0067] Przykłady nowotworów dróg oddechowych to między innymi, ale nie wyłącznie, drobnokomórkowy rak płuc oraz niedrobnokomórkowy rak płuc, jak również gruczolak oskrzeli oraz rak zarodkowy opłucnowo-płucny. [0068] Przykłady nowotworów mózgu to między innymi, ale nie wyłącznie, glejak pnia mózgu oraz podwzgórza, gwiaździaki występujące w móżdżku i półkulach mózgowych, cewiak nerwowy, wyściółczak, jak też guz neuroektodermalny oraz guz okolicy szyszynki. [0069] Guzy męskich narządów rozrodczych to między innymi, ale nie wyłącznie, nowotwór gruczołu krokowego i rak jądra. Guzy żeńskich narządów rozrodczych to między innymi, ale nie wyłącznie, nowotwory trzonu macicy, szyjki macicy, jajników, pochwy, sromu, jak również mięsaki macicy.

14 [0070] Guzy przewodu pokarmowego to między innymi, ale nie wyłącznie, nowotwory odbytu, okrężnicy, jelita grubego, przełyku, pęcherzyka żółciowego, żołądka, trzustki, odbytnicy, jelita cienkiego, oraz gruczołów ślinowych. [0071] Guzy przewodów moczowych to między innymi, ale nie wyłącznie, nowotwory pęcherza moczowego, prącia, nerek, miedniczki nerkowej, przewodów moczowych oraz cewki moczowej. [0072] Guzy oka to między innymi, ale nie wyłącznie, czerniak wewnątrzgałkowy oraz siatkówczak. [0073] Przykłady nowotworów wątroby to między innymi, ale nie wyłącznie rak wątrobowokomórkowy (w tym włóknisto-blaszkowy jak i pozostałe warianty), rak przewodu żółciowego (rak wewnątrzwątrobowego przewodu żółciowego) oraz rak mieszany z hepatocytów i przewodów żółciowych. [0074] Guzy skóry to między innymi, ale nie wyłącznie, rak kolczystokomórkowy (płaskonabłonkowy), mięsak Kaposi'ego, czerniak złośliwy, rak z komórek Merkla (inaczej Merkela), oraz nieczerniakowy rak skóry. [0075] Guzy głowy i szyi to między innymi, ale nie wyłącznie, nowotwory krtani / części krtaniowej gardła / części nosowej gardła / części ustnej gardła, oraz nowotwory warg i jamy ustnej. [0076] Chłoniaki to między innymi, ale nie wyłącznie, chłoniaki występujące w przebiegu AIDS, chłoniak nieziarniczy, chłoniak skóry z limfocytów T, choroba Hodgkina, oraz chłoniak ośrodkowego układu nerwowego. [0077] Mięsaki to między innymi, ale nie wyłącznie, mięsaki tkanek miękkich, włókniakomięsak, kostniakomięsak, mięsak histiocytarny włóknisty, mięsak limfatyczny, oraz mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy. [0078] Białaczki to między innymi, ale nie wyłącznie, ostra białaczka szpikowa, ostra białaczka limfoblastyczna, przewlekła białaczka limfocytowa, przewlekła białaczka szpikowa oraz białaczka włochatokomórkowa. [0079] Zaburzenia te, w znacznym stopniu scharakteryzowane u człowieka, pojawiające się również ze zbliżoną etiologią u innych ssaków, mogą być leczone przez podawanie kompozycji farmaceutycznych będących przedmiotem niniejszego wynalazku. Pacjentem, zdefiniowanym dla celów niniejszego wynalazku, jest ssak, w tym człowiek, u którego występuje konieczność leczenia określonej choroby lub schorzenia. Leczenie skojarzone [0080] Kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku może być podawana jako samodzielny środek leczniczy lub w kombinacji z jedną lub więcej innymi terapiami, gdzie zastosowanie leczenia skojarzonego (kombinowanego) nie wywołuje działań niepożądanych nie do przyjęcia. Przykładowo, można stosować je w kombinacji ze środkami cytotoksycznymi,

15 inhibitorami transdukcji sygnału, oraz innymi środkami i terapiami przeciwnowotworowymi, jak również z ich połączeniami i kombinacjami. [0081] W jednym z dostarczonych sposobów wykonania, kompozycje farmaceutyczne zgodne z niniejszym wynalazkiem mogą być łączone z przeciwnowotworowymi środkami cytotoksycznymi. Przykłady tego typu środków można znaleźć w 11. edycji Merck Index (1996). Środki te to między innymi, ale nie wyłącznie, asparaginaza, bleomycyna, karboplatyna, karmustyna, chlorambucyl, cisplatyna, colaspase, cyklofosfamid, cytarabina, dakarbazyna, daktynomycyna, daunorubicyna, doksorubicyna (adriamycyna), epirubicyna, etoposyd, 5-fluorouracyl, heksametylomelamina, hydroksymocznik, ifosfamid, irynotekan, leukoworyna, lomustyna, mechloretamina, 6-merkaptopuryna, mesna, metotreksat, mitomycyna C, mitoksantron, prednizolon, prednizon, prokarbazyna, raloksyfen, streptozocyna, tamoksyfen, tioguanina, topotekan, winblastyna, winkrystyna oraz windezyna. [0082] Inne leki cytotoksyczne, odpowiednie do łącznego stosowania wraz z kompozycjami farmaceutycznymi według wynalazku to między innymi, ale nie wyłącznie, te związki, które zamieszczono, jako właściwe przy leczenia chorób nowotworowych, w Farmakologii autorstwa Goodmana i Gilmana (tytuł oryginału: The Pharmacological Basis of Therapeutics ), 9. Edycja, 1996, McGraw-Hill. Środki te to między innymi, ale nie wyłącznie, aminoglutetymid, L-asparaginaza, azatiopryna, 5-azacytydyna, kladrybina, busulfan, dwuetylolstilbestrol, 2',2'-difluorodeoksycytydyna, docetaksel, erytrohydroksynonyloadenina, etinylestradiol, 5-fluorodeoksyurydyna, monofosforan 5-fluorodeoksyurydyny, fosforan fludarabiny, fluoksymesteron, flutamid, kapronian hydroksyprogesteronu, idarubicyna, interferon, octan medroksyprogesteronu, octan megestrolu, melfalan, mitotan, paklitaksel, pentostatyna, N-(fosfonoacetylo)-L-asparaginian (PALA), plikamycyna, semustyna, tenipozyd, propionian testosteronu, tiotepa, trimetylomelamina, urydyna oraz winorelbina. [0083] Do innych cytotoksycznych środków przeciwnowotworowych, nadających się do użycia razem z kompozycjami będącymi przedmiotem wynalazku zalicza się również takie niedawno odkryte związki o właściwościach cytotoksycznych jak oksaliplatyna, gemcytabina, kapecytabina, epotilon i jego naturalne lub syntetyczne pochodne, temozolomid (Quinn i wsp., J. Clin. Oncology 2003, 21(4), ), tositumomab (Bexxar), trabektedyna (Vidal i wsp. Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3181), oraz inhibitory kinezyny białka wrzeciona mitotycznego Eg5 (Wood i wsp., Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1, ). [0084] W kolejnym z dostarczonych sposobów wykonania wynalazku, kompozycje farmaceutyczne zgodne z niniejszym wynalazkiem mogą być łączone z innymi inhibitorami transdukcji sygnału. Szczególnie interesujące są inhibitory transdukcji sygnału, które są nakierowane przeciwko rodzinie kinaz EGFR, w tym EGFR, HER-2, oraz HER-4 (Raymond i wsp., Drugs 2000, 60 (Supp1.1), 15-23; Harari i wsp., Oncogene 2000, 19 (53), ), oraz odpowiadające im ligandy. Do przykładowych środków tego rodzaju zalicza się, ale nie wyłącznie, terapię z zastosowaniem przeciwciał, takich jak Herceptyna (trastuzumab), Erbitux (cetuksymab) oraz

16 penuzumab. Jako przykłady takich terapii można podać, choć nie wyłącznie, drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy, takie jak ZD-1839 / IRESSA (Baselga i wsp., Drugs 2000, 60 (Suppl. 1), 33-40), OSI-774 / Tarceva (Pollack i wsp., J. Pharm. Exp. Ther. 1999, 291(2), ), CI-1033 (Bridges, Curr. Med. Chem. 1999, 6, ), GW-2016 (Lackey i wsp., 92nd AACR Meeting, New Orleans, March 24-28, 2001, abstract 4582), CP-724,714 (Jani i wsp., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3122), HKI-272 (Rabindran i wsp., Cancer Res. 2004, 64, ), oraz EKB-569 (Greenberger i wsp., 11th NCI-EORTC- AACR Symposium on New Drugs in Cancer Therapy, Amsterdam, November 7-10, 2000, abstract 388). [0085] Zgodnie z innym sposobem dostarczenia wynalazku, kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku można łączyć z innymi inhibitorami transdukcji sygnału, celowanymi w receptory o aktywności kinaz tyrozynowych, należące do rodzin z rozszczepionymi domenami kinazy (VEGFR, FGFR, PDGFR, flt-3, c-kit, c-fms, i tym podobne) oraz odpowiadające im ligandy. Do środków tych zalicza się, ale nie wyłącznie, przeciwciała monoklonalne takie jak Avastin (bewacizumab). Do środków tych zalicza się również, ale nie wyłącznie, drobnocząsteczkowe inhibitory, takie jak STI-571 / Gleevec (Zvelebil, Curr. Opin. Oncol., Endocr. Metab. Invest. Drugs 2000, 2(1), 74-82), PTK-787 (Wood i wsp., Cancer Res. 2000, 60(8), ), SU (Demetri i wsp., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3001), ZD-6474 (Hennequin i wsp., 92nd AACR Meeting, New Orleans, March 24-28, 2001, abstract 3152), AG (Herbst i wsp.; Clin. Cancer Res. 2003, 9, 16 (suppl 1), abstract C253), KRN-951 (Taguchi i wsp., 95th AACR Meeting, Orlando, FL, 2004, abstract 2575), CP-547,632 (Beebe i wsp., Cancer Res. 2003, 63, ), CP-673,451 (Roberts i wsp., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3989), CHIR-258 (Lee i wsp., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 2130), MLN- 518 (Shen i wsp., Blood 2003, 102, 11, abstract 476) oraz AZD-2171 (Hennequin i wsp., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 4539). [0086] W kolejnym sposobie wykonania wynalazku, kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku można łączyć z inhibitorami szlaku transdukcji sygnału Raf/MEK/ERK (Avruch i wsp., Recent Prog. Horm. Res. 2001, 56, ) lub szlaku kaskady enzymatycznej PKB (akt) (Lawlor i wsp., J. Cell Sci. 2001, 114, ). Należą do nich, ale nie wyłącznie, inhibitory kinazy MEK, PD (Sebolt-Leopold i wsp., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 4003) oraz ARRY (inaczej AZD 6244) (Wallace i wsp., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3891). [0087] W kolejnym z dostarczonych sposobów wykonania wynalazku, kompozycje farmaceutyczne zgodne z niniejszym wynalazkiem mogą być łączone z inhibitorami deacetylazy histonowej. Do środków takich należą, ale nie wyłącznie, suberoiloanilid kwasu hydroksamowego (SAHA), LAQ-824 (Ottmann i wsp., Proceedings of the American Society for Clinical Oncol-

17 ogy 2004, 23, abstract 3024), LBH-589 (Beck i wsp., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3025), MS- 275 (Ryan i wsp., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 2452) oraz FR (Piekarz i wsp., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3028). [0088] W kolejnym z dostarczonych sposobów wykonania wynalazku, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być stosowane łącznie z innymi środkami przeciwnowotworowymi, takimi jak inhibitory proteasomów oraz inhibitory kinazy treoninowo-serynowej m-tor. Zalicza się do nich między innymi, ale nie wyłącznie, bortezomib (Mackay i wsp., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, Abstract 3109) oraz CCI- 779 (Wu i wsp., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3 849). [0089] Zazwyczaj, stosowanie środków przeciwnowotworowych, o właściwościach cytotoksycznych i/lub cytostatycznych, w kombinacji z kompozycjami farmaceutycznymi będącymi przedmiotem niniejszego wynalazku ma na celu: (1) zapewnienie lepszej skuteczności w redukcji wzrostu nowotworu lub wręcz usunięciu nowotworu, w porównaniu do skuteczności działania każdego ze środków podawanego samodzielnie, (2) umożliwienie podawania mniejszych ilości podawanych środków, (3) dostarczenie protokołu leczenia chemoterapeutycznego, dobrze tolerowanego przez pacjenta, z mniejszą ilością szkodliwych komplikacji farmakologicznych, w porównaniu z tymi, jakie obserwuje się przy chemoterapii opartej na zastosowaniu pojedynczego środka leczniczego oraz niektórych innych terapii skojarzonych, (4) zapewnienie możliwości leczenia a szerszego spektrum odmiennych typów nowotworów u ssaków, a szczególnie ludzi, (5) dostarczenie wyższego odsetka odpowiedzi na leczenie u pacjentów poddanych terapii, (6) zapewnienie dłuższego czasu przeżycia pacjentom poddanym terapii, w porównaniu z czasem przeżycia, uzyskiwanym przy standardowym leczeniu chemoterapeutycznym, (7) zapewnienie wydłużenia czasu do progresji nowotworu i/lub (8) zapewnienie rezultatów skuteczności oraz tolerancji leczenia, na poziomie co najmniej tak samo dobrym, jak te uzyskiwane przy samodzielnym, pojedynczym stosowaniu omawianych środków, w porównaniu do znanych przykładów zdarzeń, gdy kombinacje innych środków przeciwnowotworowych prowadziły do powstania antagonistycznych efektów. Zakłada się, że osoba o stosownej wiedzy i umiejętnościach w omawianej dziedzinie, opierając się zarówno na powyższych danych, jak i na dostępnych danych znanych ze stanu techniki, będzie zdolna do wykorzystania kompozycji będących przedmiotem niniejszego wynalazku, w całej ich rozciągłości.

18 [0090] Dane dotyczące masy są, o ile nie zaznaczono inaczej, procentami wagowymi, a podawane udziały to udziały wagowe. Przykłady: Przykład 1: Tabletka o natychmiastowym uwalnianiu, zawierająca tosylanową sól związku o wzorze (I) oraz ewentualnie dalszą powłokę 1.1 Skład tabletek zawierających sól kwasu p-toluenosulfonowego metyloamidu kwasu 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-ureido]-fenoksy}-pirydyno-2-karboksylowego (tosylan związku o wzorze (I)) [0091] Skład Tabletka A Tabletka B Tabletka C Tabletka D [mg / tabletka] 50 mg 200 mg 200 mg 400 mg Rdzeń tabletki: etap a), b) etap a), b), c) ii etap a), b), c) i etap a), b), c) i Tosylan 68,5 mg 274,0 mg 274,0 mg 548,0 mg związku o wzorze (I) w postaci mikronizowanej Mikrokrystaliczna celuloza 4,0 mg 16,0 mg 16,0 mg 32,0 mg Kroskarmeloza sodu 9,1 mg 36,4 mg 36,4 mg 72,8 mg Hypromeloza (5 cp) 2,55 mg 10,2 mg 10,2 mg 20,4 mg Stearynian magnezu 0,425 mg 1,7 mg 2,55 mg#1 5,10 mg (1,70-2,55 mg) Laurylosiarczan sodu 0,425 mg 1,7 mg 1,7 mg 3,4 mg Masa 85,0 mg 340,0 mg 340,85 mg (340,0-340,85 mg) 681,70 mg Powlekanie: Opadry Red YS # ,0 mg --#2-- --#2-- Hypromeloza (15 cp) Makrogol 3350 (glikol polietylenowy) ,00 mg (4,8-7,2 mg) ,00 mg (1,6-2,4 mg) 9,0 mg (7,2-10,8 mg) 3,0 mg (2,4-3,6 mg) Ditlenek tytanu ,73 mg (1,384-2,076 mg) 1,6 mg (1,28-1,92 mg) Tlenek żelaza (czerwony) ,27 mg --- (0,216-0,324 mg) Tlenek żelaza (żółty) ,4 mg (1,12-1,68 mg) Masa otoczki ,0 mg 10,0 mg (8,0-12,0 mg) 15,0 mg (12,0-18,0 mg)

19 Całkowita masa tabletki 85,0 mg 350,0 mg 350,85 mg 696,7 mg ( ,85 mg) (348,0-352,85 mg) Format tabletki okrągła okrągła okrągła owalna Wymiary tabletki średnica: 6 mm średnica: 10 mm, wysokość: 4,5 mm średnica: 10 mm, ±0,3) wysokość: 4,5 (±0,3) mm długość: 18 mm, szerokość: 8 mm #1 Zakres podany dla stearynianu magnezu związany z warunkami wytwarzania #2 Zakres podany dla otoczki związany z warunkami wytwarzania. Ustalone proporcje składników otoczki 60% (hypromeloza) - 20% (glikol polietylenowy) 17,3 % (ditlenek tytanu) 2,7% tlenek żelaza #3 Opadry Red YS gotowy do użycia, dostępny w handlu system powlekający. 1.2 Proces wytwarzania Etap a) Granulacja [0092] Metyloamid kwasu 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-ureido]-fenoksy}-pirydyno-2-karboksylowego (tosylan związku o wzorze (I) w postaci mikronizowanej, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodu oraz hypromeloza są mieszane przez okres 2 minut w mieszalniku wysokoobrotowym, w celu otrzymania mieszanki proszkowej. Laurylosiarczan sodu rozpuszcza się w wodzie. Mieszanka proszkowa, razem z cieczą granulacyjną, poddawana jest procesowi granulacji na mokro, przy użyciu mieszalnika wysokoobrotowego. Proces granulacji uważa się za zakończony, gdy granulat osiąga konsystencję zbliżoną do kuli śnieżnej. Masa powstała w procesie granulacji na mokro podlega przesianiu przez sito o wielkości oczek 4 mm, a następnie suszeniu w suszarce ze złożem fluidalnym przy temperaturze powietrza wlotowego 80 do 100 C, aż do momentu, gdy osiągnięty poziom wilgoci resztkowej będzie wynosił 0,3% do 0,7% (metoda oznaczania zawartości wilgoci przez straty przy suszeniu). Suchy granulat przesiewa się przez sito o wielkości oczek 2 mm. Etap b) Prasowanie tabletek [0093] Granulat miesza się ze stearynianem magnezu oraz kroskarmelozą sodu, przy pomocy mieszalnika do granulatu z rotacją, przez 5 do 10 minut. Mieszanka podlega wtórnemu podziałowi na pojedyncze jednostki oraz prasowaniu masy tabletkowej, na przykład przy użyciu standardowej tabletkarki rotacyjnej, przy typowej szybkości tabletkowania od do tabletek / godzinę. Etap c) Powlekanie Sposób alternatywny i: [0094] Hypromelozę, glikol polietylenowy (Makrogol), ditlenek tytanu oraz tlenek żelaza czerwony miesza się z wodą oczyszczoną, co prowadzi do powstania homogennej zawiesiny powlekającej, którą natryskuje się tabletki w powlekarce z perforowanym bębnem. Sposób alternatywny ii:

20 [0095] Dostępny w handlu system powlekający Opadry Red YS miesza się z wodą oczyszczoną, co prowadzi do powstania homogennej zawiesiny powlekającej, którą natryskuje się tabletki w powlekarce z perforowanym bębnem. 1.3 Właściwości tabletek [0096] Tablica 1: Badanie uwalniania się związku o wzorze (I) z tabletek B oraz C Uwalnianie się związku o wzorze (I), wyrażone w % w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji. 15 minut 30 minut 45 minut 60 minut Tabletka B Tabletka C [0097] Każda z podanych wartości reprezentuje średnią, uzyskaną z 6 jednorazowych pomiarów. Farmakopea Amerykańska, metoda 2 - łopatkowa, 900 ml 0,1 N HCl + 1% laurylosiarczan sodu, przy 100 rpm [0098] Tabletki charakteryzują się trwałością większą niż 18 miesięcy (dane trwałości w czasie rzeczywistym) oraz twardością (odpornością na zgniatanie) większą niż 100 N. [0099] Zawartość wody w tabletkach jest mniejsza niż 1,5% w odniesieniu do masy kompozycji (sposób oznaczenia: metoda Karla-Fischera). Sporządziła i zweryfikowała Jolanta Górczak Rzecznik patentowy