Metabolzim związków zawierających azot

Transkrypt

1 Metabolzim związków zawierających azot

2 BIOSYNTEZA PIRYMIDYN

3

4

5

6

7

8

9

10 BIOSYNTEZA PURYN

11 Zasady purynowe mogą być syntetyzowane zarówno de novo, jak również w szlakach rezerwowych. Szlak de novo: polega na syntezie purynowych od podstaw z wykorzystaniem prostszych zwiazków wyjściowych, tj. aminokwasy i wodorowęglany. Szlaki rezerwowe: oparte na powtórnym wykorzystaniu zasad purynowych, uwolnionych w wyniku hydrolizy kwasów nukleinowych lub poszczególnych nukleotydów. Szlak rezerwowy syntezy nukleotydów umożliwia znaczną ekonomizację zużycia energii

12

13

14

15

16 REAKCJE REZEROWOWE Fsoforybozylotransferazy: -Adeninowa -Hipoksantynowo-guaninowa (HPRT)

17 KATABOLIZM PURYN

18 KATABOLIZM PIRYMIDYN

19 Dna moczanowa Przyczyną dny jest zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi hiperurykemia 1. Metaboliczna może być wywołana przez: - niewłaściwe wydalanie moczanu przez nerki - dieta pokarmy mięsne, fruktoza, alkohol (12%) - choroby zespół metaboliczny (75%), niedokrwistość hemolityczna, łuszczyca - przeszczep narządów - toksyny zatrucie ołowiem - leki immunosupresyjne 2. Genetyczna - mutacje genów SLC2A9, SLC22A12 oraz ABCG2 (zmienność poziomu moczanu) - zespół Lesch-Nyhana - niefunkcjonalna deaminaza adeninowa (ADA)

20 Leczenie dny moczanowej 1. Profilaktyka zmniejszenie ilości pokarmów bogatych w puryny 2. Objawowo leki przeciwzapalne niesteroidowe (kolchicyna), sterydy 3. Docelowo allopurynol inhibitor oksydazy ksantynowej 4. Terapia genowa ADA

21 Zespół Lesch-Nyhana

22 BIOSYNTEZA HEMU

23 PORFIRYNY HC HC N H CH CH Porfiryna: Cykliczny związek uformowany przez połączenie 4 pierścieni pirolowych mostkami metylowymi Pyrrole ring

24 Łańcuchy boczne porfiryn: M = Methyl (-CH 3 ) V = Vinyl (-CH=CH 2 ) P = Propionyl (-CH 2 -CH 2 -COO - ) A = Acetyl (-CH 2 -COO - )

25 Hem Atom Fe 2+ w centrum pierścienia Protoporfiryny IX Grupa prostetyczna dla Hemoglobiny i Myoglobiny Cytochromów Katalazy Syntazy tlenku azotu Metabolizm Hemoprotein jest skoordynowany z syntezą i rozpadem

26 Hem

27 Biosynteza Hemu Zachodzi w każdej ludzkiej komórce Wątroba (15%): Szpik kostny (80%)

28 COOH CH 2 Bursztynylo CoA CH 2 COSCoA CH 2 NH 2 COOH - CO 2 Dekarboksylacja glicyny Syntaza kwasu AMINOLEWULINOWEGO MITOCHONDRIA

29 P A A A B P NH HN Uroporfirynogen III A D NH HN C A P P

30 COOH CH 2 CH 2 COOH CH 2 HOOC-H 2 C- NH HN -CH 2 -CH 2 -COOH Uroporfirynogen III HOOC-H 2 C- NH HN -CH 2 -COOH CH 2 CH 2 COOH CH 2 CH 2 COOH

31 Seria dekarboksylacji i oksydacji Porfirynogeny: Chemicznie zredukowany Bezbarwne związki pośrednie Porfiryny: Intensywnie kolorowe Fluorescencyjny Uroporphyrinogen III Coproporphyrinogen III Wracają do mitochondrium Protoporphyrinogen IX

32 CH=CH 2 CH 3 H 3 C- NH N -CH=CH 2 Protoporphyrin IX N HN H 3 C- -CH 3 CH 2 CH 2 COOH CH 2 CH 2 COOH

33 HEM Fe 2+ chelatowane do Protoporfiryny IX Przy pomocy Ferrochelatazy CH 3 -

34

35 Zaburzenia syntezy hemu Nabyte zatrucie ołowiem Wrodzone: porfirie

36 Symptomy Drażliwość Słaby apetyt Letarg Ból brzucha Bezsenność Bóle głowy Zaparcia Patofizjologia: Zatrucie ołowiem Wiąże się z grupami sufhydrylowymi Hamuje wiele reakcji enzymatycznych również te biorące udział w syntezie hemu (ALA dehydratase & ferrochelatase)

37 PORFIRIE: Grupa rzadkich zaburzeń spowodowanych niedoborami enzymów szlaku biosyntezy hemu Większość porfirii jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący - w związku z tym osoby dotknięte chorobą mają 50% normalnego poziomu enzymów i wciąż mogą syntetyzować niektóre związki hemowe U osób dotkniętych chorobą gromadzą się prekursory hemu (porfiryny), które są toksyczne w wysokich stężeniach Ataki choroby są wywoływane przez niektóre leki, chemikalia i żywność, a także przez ekspozycję na słońce Leczenie polega na podawaniu heminy, która zapewnia negatywne sprzężenie zwrotne dla szlaku biosyntezy hemu, a zatem zapobiega gromadzeniu się prekursorów hemu

38 Katabolizm Hemu

39 Bilirubin

40

41 BLOOD CELLS Hemoglobin Heme Globin O 2 Heme oxygenase CO Urobilinogen formed by bacteria INTESTINE reabsorbed into blood KIDNEY Biliverdin NADPH Biliverdin reductase NADP + Bilirubin (water-insoluble) via blood to the liver via bile duct to intestines Bilirubin diglucuronide (water-soluble) 2 UDP-glucuronic acid Bilirubin (water-insoluble) LIVER

42 Przyczyny żółtaczek INCREASED HAEMOLYSIS breakdown of Hb JAUNDICE LIVER DAMAGE Excretion of bilirubin JAUNDICE BILE DUCT OBSTRUCTION Excretion of bilirubin JAUNDICE

43 ŻÓŁTACZKI

44 NORMALNY METABOLIZM BARWNIKÓW ŻÓŁCIOWYCH NADP + NADPH 2 NADP + NADPH 2 CELLS OF RES Indirect bilirubin Biliverdin Verdoglobin Hemoglobin Biliverdin reductase Iron Globin Hemoxigenase albumin Indirect bilirubin 1,7-20,5 mkmol/l albumin Direct bilirubin mkmol/l B L O O D ERYTHROCYTES Indirect bilirubin Bilirubin monoglucoronid, 20 % UDP-glucoroniltransferase Bilirubin di-glucoronid, 80 % Dipyrols Direct bilirubin -glucoronidase Glucoronic acid L I V E R B I L E K I D N E Y S Stercobilinogen Mesobilirubin Mesobilirubin (urobilinogen) Stercobilinogen I N T E S T I N E URINE STOOL Stercobilin Stercobilin

45 METABOLIZM BARWNIKÓW ŻÓŁCIOWYCH W ŻÓŁTACZCE MIĄŻSZOWEJ (WĄTROBOWEJ) NADP + NADPH 2 NADP + CELLS OF RES Indirect bilirubin Biliverdin Verdoglobin Biliverdin reductase Iron Globin UDP-glucoroniltransferase Hemoxigenase albumin Indirect bilirubin albumin B L O O D Direct bilirubin Indirect bilirubin Bilirubin monoglucoronid, 20 % Bilirubin diglucoronid, 80 % -glucoronidase L I V E R NADPH 2 Hemoglobin ERYTHROCYTES Direct bilirubin Glucoronic acid B I L E URINE K I D N E Y S Urobilin Urobilinogen Bilirubin Urine dark Stercobilinogen Stercobilin Mesobilirubin Mesobilinogen (urobilinogen) Stercobilinogen Stercobilin Stool hypocholic I N T E S T I N E STOOL

46 METABOLIZM BARWNIKÓW ŻÓŁCIOWYCH W ŻÓŁTACZCE HEMOLITYCZNEJ NADP + NADPH 2 CELLS OF RES Indirect bilirubin Biliverdin Verdoglobin Biliverdin reductase Iron Globin albumin Indirect bilirubin albumin Direct bilirubin Indirect bilirubin Bilirubin monoglucoronid, 20 % Bilirubin diglucoronid, 80 % UDP-glucoroniltransferase L I V E R NADP + NADPH 2 Hemoglobin Hemoxigenase B L O O D ERYTHROCYTES Direct bilirubin -glucoronidase Glucoronic acid B I L E K I D N E Y S Stercobilinogen Mesobilirubin Mesobilinogen (urobilinogen) Stercobilinogen I N T E S T I N E URINE Urobilin Stercobilin Urine dark Stercobilin Stool hypercholic STOOL

47 NADP + NADPH 2 NADP + METABOLIZM BARWNIKÓW ŻÓŁCIOWYCH W ŻÓŁTACZCE ZATOROWEJ CELLS OF RES Indirect bilirubin Biliverdin Verdoglobin Biliverdin reductase Iron Globin UDP-glucoroniltransferase Hemoxigenase albumin Indirect bilirubin albumin Direct bilirubin B L O O D Indirect bilirubin Bilirubin monoglucoronid, 20 % Bilirubin diglucoronid, 80 % Bile acids -glucoronidase L I V E R NADPH 2 Hemoglobin ERYTHROCYTES Direct bilirubin Direct bilirubin Glucoronic acid B I L E K I D N E Y S Direct bilirubin I N T E S T I N E URINE Direct bilirubin Bile acids Urine dark, foaming STOOL Stool acholic, steatorhea

48 Kreatyna i kreatynina

49 GLY Nerka ARG Ornityna Guanidynooctan Wątroba CH 3 KREATYNA ATP Kinaza kreatynowa FOSFOKREATYNA Mięśnie H 2 O Pi KREATYNINA