(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 14/49 EP B1 (13) (1) T6 Int.Cl. C07D 211/62 (06.01) C07D 213/81 (06.01) C07D 233/90 (06.01) C07D 239/28 (06.01) C07D 261/18 (06.01) C07D 271/ (06.01) C07D 239/7 (06.01) C07D 7/277 (06.01) C07C 237/24 (06.01) A61K 31/16 (06.01) A61K 31/44 (06.01) A61K 31/0 (06.01) A61K 31/06 (06.01) C07D 401/12 (06.01) C07D 40/12 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Związki jako antagoniści bradykininy B1 (30) Pierwszeństwo: WO PCT/EP/02232 (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 13/01 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 1/0 (47) O złożeniu tłumaczenia patentu ograniczonego przez uprawnionego ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 18/0 (73) Uprawniony z patentu: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, DE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T6 NORBERT HAUEL, Ingelheim am Rhein, DE ANGELO CECI, Ingelheim am Rhein, DE HENRI DOODS, Ingelheim am Rhein, DE INGO KONETZKI, Ingelheim am Rhein, DE JUERGEN MACK, Ingelheim am Rhein, DE HENNING PRIEPKE, Ingelheim am Rhein, DE ANNETTE SCHULER-METZ, Ingelheim Am Rhein, DE RAINER WALTER, Ingelheim am Rhein, DE DIETER WIEDENMAYER, Ingelheim am Rhein, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Eliza Stypińska LDS ŁAZEWSKI DEPO I WSPÓLNICY SP. K. ul. Prosta Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 EP B3 Z Związki jako antagoniści bradykininy B1 [0001] Przedmiotem wynalazku są związki o ogólnym wzorze I w którym n, R 1, R 2, R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9, R, R 11 i X mają znaczenie niżej opisane, ich enancjomery, ich diastereomery, ich mieszaniny i ich sole, zwłaszcza ich fizjologicznie dopuszczalne sole z organicznymi lub nieorganicznymi kwasami lub zasadami, które wykazują cenne właściwości, ich wytwarzanie, środki lecznicze zawierające te farmakologicznie czynne związki, ich wytwarzanie i ich zastosowanie. Tło wynalazku Dziedzina techniki 1 [0002] Wynalazek niniejszy dotyczy związków 3-okso-pirydazyny i ich zastosowania jako antagonistów receptora B1, kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki oraz sposobów ich zastosowania do zapobiegania lub leczenia ostrych stanów bólowych, bólów trzewnych, bólów neuropatycznych, bólów zapalnych i występujących za pośrednictwem receptorów bólowych, bólów nowotworowych oraz bólów głowy. Stan techniki 2 30 [0003] W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT/EP/02232 względnie w będącym jego podstawą zgłoszeniu pierwszeństwa opisane są już związki o działaniu B1- antagonistycznym. B1-Antagoniści o strukturalnej klasie aminocyklopropanokarboksamidów opisane są w WO 0/08198, o strukturalnej klasie N-bifenylometyloaminocykloalkanokarboksamidów w WO 03/06677, o strukturalnej klasie N-biarylometyloaminocykloalkanokarboksamidów w WO 04/019868, o strukturalnej klasie sulfonylo-podstawionych N-(biarylometylo)- aminocyklopropanokarboksamidów w WO 0/ [0004] Zadaniem niniejszego wynalazku jest zapewnienie nowych związków, które w szczególności nadawałyby się jako farmakologiczne substancje czynne do środków leczniczych, które można stosować w leczeniu chorób, które przynajmniej częściowo występują za pośrednictwem receptora B1.

3 2 [000] Istotną cechą strukturalną nowych związków jest grupa amidu kwasu 6-okso- 1,6-dihydropirydazyno-4-karboksylowego, która występuje w tautomerycznej równowadze z grupą amidu kwasu 6-hydroksypirydazyno-4-karboksylowego: [0006] W porównaniu ze związkami ze stanu techniki nowe substancje odznaczają się tym, że wykazują silne działanie blokujące receptor B1 i równocześnie wykazują polepszoną stabilność metaboliczną. Szczegółowy opis wynalazku [0007] W powyższym ogólnym wzorze I w postaci wykonania 1 R 1 oznacza grupę R 2 oznacza H lub CH3, R 3 i R 4 wraz z atomem węgla, z którym są związane, oznaczają grupę C3-6- cykloalkilenową, w której jednostka -CH2- może być zastąpiona atomem tlenu, 1 R oznacza H lub CH3, R 6 oznacza H, F, Cl lub metyl, R 7 oznacza H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-alkil, CF3, CHF2, R 8 oznacza H, R 9 oznacza F, Cl, Br, C1-4-alkil, -O-C1-4-alkil, -S-C1-4-alkil, R oznacza H, R 11 oznacza F, Cl, Br, -CN, C1-4-alkil, CF3, CHF2, a X oznacza CH lub N, ich enancjomery, ich diastereomery, ich mieszaniny i ich sole, zwłaszcza ich fizjologicznie dopuszczalne sole z organicznymi lub nieorganicznymi kwasami lub zasadami. 2 [0008] Postać wykonania 2 niniejszego wynalazku dotyczy związków o ogólnym wzorze I, w którym n, R 1, R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9, R, R 11 i X mają znaczenie podane wyżej dla postaci wykonania 1, a R 2 oznacza H, ich enancjomerów, ich diastereomerów, ich mieszanin i ich soli, zwłaszcza ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z organicznymi lub nieorganicznymi kwasami lub zasadami.

4 3 [0009] Jako szczególnie korzystne związki o powyższym ogólnym wzorze I wymienia się przykładowo następujące związki: Nr Budowa (1) (2) (3) (4) () (6) (7) (8) (9) ich enancjomery, ich diastereomery, ich mieszaniny i ich sole, a zwłaszcza ich fizjologicznie dopuszczalne sole z organicznymi lub nieorganicznymi kwasami lub zasadami.

5 4 Stosowane pojęcia i definicje [00] Jeżeli nie podano inaczej, wszystkie podstawniki są wzajemnie niezależne. Jeżeli przy jednej grupie występuje np. kilka grup C1-4-alkilowych jako podstawniki, to w przypadku trzech podstawników C1-4-alkil niezależnie od siebie może oznaczać raz metyl, raz n- propyl i raz tert-butyl. [0011] W ramach niniejszego zgłoszenia przy definiowaniu możliwych podstawników mogą one być też przedstawione w postaci wzoru strukturalnego. W tym przypadku, jeśli taki występuje, gwiazdka (*) we wzorze strukturalnym podstawnika oznacza punkt połączenia z resztą cząsteczki. 1 [0012] Przedmiotem niniejszego wynalazku objęte są również związki według wynalazku, włączając sole, w których jeden lub większa liczba atomów wodoru, na przykład jeden, dwa, trzy, cztery lub pięć atomów wodoru, jest wymieniona na deuter. [0013] Pod pojęciem C1-4-alkil (także, gdy stanowi składnik innych ugrupowań) rozumie się grupy alkilowe o 1 do 4 atomach węgla. Przykładowo wymienia się tu: metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl i tert-butyl. Dla wyżej wymienionych grup stosuje się też ewentualnie skróty Me, Et, n-pr, i-pr, n-bu, i-bu, t-bu itp. Jeśli nie podano inaczej, definicje propyl i butyl obejmują wszelkie możliwe postacie izomeryczne danych grup. I tak na przykład propyl obejmuje n-propyl i izopropyl, butyl obejmuje izobutyl, sec-butyl i tert-butyl. Ponadto, wyżej wymienione pojęcia obejmują też takie ugrupowania, w których każda grupa metylenowa może być podstawiona atomami fluoru w liczbie do dwóch, a każda grupa metylowa atomami fluoru w liczbie do trzech. [0014] Pod pojęciem C3-6-cykloalkil (także gdy stanowi składnik innych ugrupowań) rozumie się cykliczne grupy alkilowe o 3 do 6 atomach węgla. Przykładowo wymienia się tu: cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl [001] Związki o ogólnym wzorze I, o ile zawierają odpowiednie zasadowe grupy funkcyjne, na przykład grupy aminowe, można zwłaszcza dla celów farmaceutycznych przeprowadzać w ich fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. Jako kwasy nieorganiczne bierze się tu na przykład pod uwagę kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas solny, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy lub kwas p-toluenosulfonowy, a jako kwasy organiczne bierze się pod uwagę na przykład kwas jabłkowy, kwas bursztynowy, kwas octowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas migdałowy, kwas mlekowy, kwas winowy lub kwas cytrynowy. [0016] Ponadto, związki o ogólnym wzorze I, o ile zawierają odpowiednie grupy funkcyjne kwasu karboksylowego, można zwłaszcza dla celów farmaceutycznych przeprowadzać

6 w ich fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami. Jako zasady nieorganiczne bierze się tu na przykład pod uwagę wodorotlenki metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, na przykład wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu, albo węglany, amoniak, wodorotlenek cynku lub amonu; jako aminy organiczne bierze się pod uwagę na przykład dietyloaminę, trietyloaminę, etanoloaminę, dietanoloaminę, trietanoloaminę, cykloheksyloaminę lub dicykloheksyloaminę. [0017] Związki według wynalazku mogą występować w postaci racematów, jeżeli zawierają element chiralności, można je jednak też otrzymywać jako czyste enancjomery, to jest w postaci (R) lub (S). 1 [0018] Zgłoszenie obejmuje jednak też poszczególne diastereomeryczne pary enancjomerów albo ich mieszaniny, które występują wtedy, gdy w związkach o ogólnym wzorze I występuje więcej niż jeden element chiralności, oraz poszczególne optycznie czynne enancjomery, z których składają się wspomniane racematy. [0019] Związki z podwójnym wiązaniem węglowym mogą też występować w postaci E oraz Z. [00] Jeżeli związek może występować w różnych postaciach tautomerycznych, to przedstawiony związek nie ogranicza się do jednej postaci tautomerycznej, lecz obejmuje wszelkie postacie tautomeryczne. Dotyczy to zwłaszcza także zawierających azot związków heteroarylowych. Sposoby wytwarzania [0021] Zgodnie z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze I wytwarza się w znany sposób, na przykład następującymi sposobami: (A) Sprzęganie amidowe: 2 [0022] [0023] Przedstawione sprzęganie kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze II, w którym wszystkie podstawniki mają znaczenie wyżej podane, z aminami o ogólnym wzorze III, w którym wszystkie podstawniki mają znaczenie wyżej podane, z utworzeniem amidów kwasów

7 6 karboksylowych o ogólnym wzorze I, w którym wszystkie podstawniki mają znaczenie wyżej podane, można prowadzić znanymi metodami wytwarzania amidów. 1 [0024] Sprzęganie prowadzi się korzystnie z zastosowaniem metod znanych z chemii peptydów (patrz np. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tom 1/2), przy czym stosuje się na przykład karbodiimidy, takie jak np. dicykloheksylokarbodiimid (DCC), diizopropylokarbodiimid (DIC) albo etylo-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimid, heksafluorofosforan O-(1H-benzotriazol-1-ilo)-N,N-N',N'-tetrametylouroniowy (HBTU) albo tetrafluoroboran O-(1H-benzotriazol-1-ilo)-N,N-N',N'-tetrametylouroniowy (TBTU) albo heksafluorofosforan 1H-benzotriazol-1-iloksy-tris-(dimetyloamino)-fosfoniowy (BOP). Przez dodanie 1-hydroksybenzotriazolu (HOBt) albo 3-hydroksy-4-okso-3,4-dihydro-1,2,3- benzotriazyny (HOObt) można zwiększać szybkość reakcji. Sprzęganie prowadzi się zazwyczaj, stosując równomolowe ilości składników sprzęgania oraz środka sprzęgającego w rozpuszczalnikach, takich jak dichlorometan, tetrahydrofuran (THF), acetonitryl, dimetyloformamid (DMF), dimetyloacetamid (DMA), N-metylopirolidon (NMP) albo ich mieszaniny. Jeśli to pożądane, to dodatkowo stosuje się pomocniczą zasadę, taką jak na przykład diizopropyloetyloamina (DIPEA, zasada Hüniga). (B) Sprzęganie amidowe: [002] 2 [0026] Alternatywny sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze I polega na sprzęganiu kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze V, w którym wszystkie podstawniki mają znaczenie wyżej podane, z aminami o ogólnym wzorze IV, w którym wszystkie podstawniki mają znaczenie wyżej podane. [0027] Związki o ogólnym wzorze V są dostępne w handlu albo można je wytwarzać sposobami znanymi z literatury. [0028] Ponadto, można kwasy karboksylowe o ogólnym wzorze V przeprowadzać w chlorki kwasów karboksylowych, a te następnie poddawać reakcji z aminami o ogólnym wzorze IV. Syntezę chlorków kwasów karboksylowych prowadzi się sposobami znanymi z literatury (patrz np. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tom E/1). 30 (C) Redukcja grupy nitrylowej: [0029]

8 7 1 [0030] Redukcję nitrylu o ogólnym wzorze VI do aminy o ogólnym wzorze III, w którym podstawnik R 2 przy aminowym azocie oznacza wodór, a wszystkie pozostałe podstawniki mają znaczenie wyżej podane, można prowadzić w standardowych warunkach hydrogenolizy katalitycznej z katalizatorem takim, jak na przykład nikiel Raneya w rozpuszczalniku, takim jak amoniakalny metanol lub etanol, albo za pomocą środka redukującego, takiego jak glinowodorek litu lub borowodorek sodu, w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, ewentualnie w obecności kwasu Lewisa, takiego jak chlorek glinu. Związki o ogólnym wzorze III, w którym podstawnik R 2 przy aminowym azocie nie oznacza wodoru, lecz na przykład grupę alkilową, można również wytwarzać ze związków o ogólnym wzorze VI. I tak na przykład przez reakcję nitrylu o ogólnym wzorze VI z alkilowym odczynnikiem Grignarda otrzymuje się ketony, które drogą redukującego aminowania można przeprowadzać w związki o ogólnym wzorze III. Redukujące aminowanie prowadzi się w znany sposób, na przykład z użyciem środka redukującego, takiego jak triacetoksyborowodorek sodu, borowodorek sodu lub cyjanoborowodorek sodu, korzystnie w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub dichlorometan, ewentualnie z dodatkiem kwasu octowego. Alternatywnie, otrzymane ketony można też przeprowadzać w oksymy. W wyniku następnej redukcji oksymów otrzymuje się wtedy związki o ogólnym wzorze III. przejściowym: (D) Nukleofilowe aromatyczne podstawianie albo sprzęganie katalizowane metalem [0031] 2 [0032] Reakcję aniliny o ogólnym wzorze VIII, w którym wszystkie podstawniki mają znaczenie wyżej podane, z nitrylem o ogólnym wzorze VII, w którym X, R6 i n mają znaczenie wyżej podane, a Hal oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, prowadzi się w znany sposób, na przykład w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, dimetyloformamid lub dimetylosulfotlenek i korzystnie w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, ług sodowy lub

9 8 węglan potasu, w temperaturze C do 160 C. Jeżeli anilina o ogólnym wzorze VIII jest ciekła, to reakcję można też prowadzić bez rozpuszczalnika i dodatkowej zasady. [0033] Alternatywnym sposobem wytwarzania związków o ogólnym wzorze VI jest katalizowana palladem reakcja nitrylu o ogólnym wzorze VII, w którym Hal oznacza brom lub chlor, z aniliną o ogólnym wzorze VIII. Warunki reakcji, znanej też jako reakcja Buchwalda- Hartwiga, są znane z literatury. Opis metody wiązania receptora cynobk1 1 [0034] Komórki CHO, wykazujące ekspresję receptora Cynomolgus B1, hoduje się w pożywce HAM'S F-12. Ze zlewających się hodowli usuwa się pożywkę, komórki przemywa się buforem PBS, zeskrobuje albo rozpuszcza za pomocą kwasu wersenowego i wyodrębnia przez odwirowanie. Następnie komórki homogenizuje się na zawiesinę, produkt homogenizacji odwirowuje się i ponownie zawiesza. Po oznaczeniu zawartości białka 0 µl homogenatu (0 do µg białka/próbę) poddaje się inkubacji w ciągu minut w temperaturze pokojowej z 0, do,0 nm kalidyny (DesArg,Leu9), [3,4-prolilo-3,43H(N)] i wzrastającymi stężeniami testowanej substancji w łącznej objętości µl. Inkubację doprowadza się do końca drogą szybkiego sączenia przez filtr z włókien szklanych GF/B wstępnie traktowany polietylenoiminą (0,3%). Radioaktywność związaną z białkiem mierzy się za pomocą licznika TopCount NXT. Jako niespecyficzne wiązanie określa się związaną radioaktywność w obecności 1,0 µm (DesArg) kalidyny. Analizę krzywej stężenie-wiązanie można prowadzić za pomocą komputerowo wspomaganego nieliniowego dopasowania krzywych, aby określić odpowiednią wartość Ki dla testowanej substancji. Wyniki testowania w próbie wiązania receptora cynobk1: [003] Przykład nr Ki [nm] (1) 3, (2),1 (3) 12 (4) 27 () 11 (6) 3,2 (7) 30 (8) 37 (9) 6,6 2 [0036] Istotną cechą strukturalną nowych związków jest grupa amidu kwasu 6-okso- 1,6-dihydropirydazyno-4-karboksylowego, która jest zawarta we wszystkich związkach według

10 9 wynalazku i występuje w tautomerycznej równowadze z grupą amidu kwasu 6- hydroksypirydazyno-4-karboksylowego: 1 [0037] W porównaniu ze związkami ze stanu techniki nowe substancje odznaczają się tym, że wykazują bardzo silne działanie blokujące receptor B1 i równocześnie wykazują o wiele lepszą stabilność metaboliczną. Stabilność metaboliczną można mierzyć w ten sposób, że oznacza się rozkład w ludzkich hepatocytach i z szybkości rozkładu oblicza się klirens, który z kolei wyraża się w procentach ludzkiego wątrobowego przepływu krwi (%Qh). Substancja o wysokim klirensie metabolicznym (np. >70%Qh) będzie prawdopodobnie w organizmie ludzkim wykazywać krótszy czas trwania działania niż substancja, która jest metabolicznie stabilniejsza i w związku z tym wykazuje niższy klirens (np. <30%Qh). Dla pożądanego dłuższego czasu trwania działania jest więc dużą zaletą, gdy substancja czynna wykazuje wysoką stabilność metaboliczną (niski klirens). Niespodziewanie nowe substancje wykazują niski klirens w ludzkich hepatocytach, jak wynika z następującej tabeli. Przykład nr Ki [nm] Klirens [%Qh] (1) 3, 1 (3) 12 7 () (6) 3,2 6 Opis metody oznaczania metabolicznego klirensu w ludzkich hepatocytach 2 [0038] Metaboliczny rozkład testowanej substancji oznacza się w zawiesinie hepatocytów. Kriokonserwowane pierwotne ludzkie hepatocyty poddaje się inkubacji w odpowiedniej pożywce do inkubacji (np. Eagle modyfikowana pożywka Dulbecco, DMEM), zawierającej % ludzkiej surowicy. Po 30-minutowej inkubacji wstępnej w inkubatorze (37 C, % dwutlenku węgla) dodaje się µl testowanego związku (80 µm, otrzymany z 2 mm roztworu podstawowego w sulfotlenku dimetylowym i rozcieńczony 1:2 pożywką do inkubacji) do 39 µl zawiesiny hepatocytów (gęstość komórek w zakresie 0,2-1 milionów komórek/ml, zazwyczaj 1 milion komórek/ml; stężenie końcowe testowanego związku 1 µm). Komórki poddaje się inkubacji w ciągu 6 godzin w inkubatorze z wstrząsarką orbitalną. W punktach czasowych 0, 0,, 1, 2, 4 i 6h pobiera się każdorazowo 2 µl pożywki. Do pobranej pożywki dodaje się nadmiar acetonitrylu i odwirowuje w ciągu minut. Odbiera się ciecz znad osadu, w atmosferze azotu zatęża się do sucha i roztwarza w mieszaninie 2% metanolu i 0,1%-owego

11 kwasu mrówkowego. Ubytek stężenia testowanej substancji w pożywce do inkubacji oznacza się za pomocą sprzężenia chromatografii cieczowej z elektrorozpyłową spektrometrią masową. Do obliczania stosuje się liniową fazę ubytku stężenia testowanej substancji w pożywce. Klirens wewnętrzny oblicza się w sposób następujący: CL_wewnętrzny = Dawka / AUC = (C0/CD) / (AUD + clast/k) x 00/60. C0: stężenie początkowe w inkubacji [µm], CD: gęstość komórek żywych komórek [e6komórek/ml], AUD: powierzchnia pod krzywą [µm x h], clast: stężenie ostatniego punktu danych [µm], k: nachylenie prostych regresji dla ubytku tetsowanej substancji [h-1]. Obliczony wewnętrzny klirens in vitro przelicza się następnie na wewnętrzny klirens in vivo: CL_WEWNĘTRZNY_INVIVO [ml/min/kg] = (CL_WEWNĘTRZNY [µl/min/e6komórek] x hepatokomórkowość [e6 komórek/g wątroby] x czynnik wątrobowy [g/kg wagi ciała]) / 00 1 ludzki: i za pomocą modeli mieszania w zagłębieniach płytek oblicza się szacowany klirens CL [ml/min/kg] = CL_wewnętrzny_invivo [ml/min/kg] x wątrobowy przepływ krwi [ml/min/kg] / (CL_WEWNĘTRZNY_INVIVO [ml/min/kg] + wątrobowy przepływ krwi [ml/min/kg]). Do obliczeń stosuje się następujące parametry: hepatokomórkowość, ludzka: 1xe6 komórek / g wątroby; czynnik wątrobowy, ludzki: 2,7 g wątroby/ kg wagi ciała; wątrobowy przepływ krwi, ludzki: 21 ml/(min x kg). Wskazania 2 30 [0039] Ze względu na swe właściwości farmakologiczne nowe związki i ich fizjologicznie dopuszczalne sole nadają się do stosowania w leczeniu chorób i objawów chorobowych, które przynajmniej po części są wywoływane przez stymulowanie receptorów bradykininy B1, albo w których antagonizowanie receptora bradykininy B1 może powodować złagodzenie objawów. [0040] Dalszy przedmiot niniejszego wynalazku obejmuje więc związki według wynalazku o podanym na wstępie ogólnym wzorze I do stosowania jako środki lecznicze. [0041] Ze względu na swe działanie farmakologiczne substancje te nadają się do leczenia następujących schorzeń: (a) ostre bóle, takie, jak na przykład ból zębów, bóle około- i pooperacyjne, bóle urazowe, bóle mięśni, bóle oparzeniowe, bóle przy oparzeniach słonecznych, nerwoból nerwu

12 11 trójdzielnego, bóle przy kolkach oraz przy skurczach układu żołądkowo-jelitowego albo macicy; 1 2 (b) bóle trzewne, takie jak na przykład przewlekłe bóle miednicy, bóle ginekologiczne, bóle przed i w czasie miesiączki, bóle przy zapaleniu trzustki, przy wrzodach trawiennych, przy śródmiąższowym zapaleniu pęcherza moczowego, przy kolkach nerkowych, zapaleniu pęcherzyka żółciowego, zapaleniu gruczołu krokowego, przy dusznicy bolesnej, bóle przy drażliwej okrężnicy, przy niewrzodowej niestrawności i przy zapaleniu żołądka, przy zapaleniu gruczołu krokowego, przy niesercowych bólach klatki piersiowej i bólach w przypadku niedokrwienia mięśnia sercowego i zawału serca; (c) bóle neuropatyczne, takie, jak na przykład bolesne polineuropatie, bóle przy neuropatii cukrzycowej, bóle neuropatyczne związane z AIDS, nerwoból niezwiązany z opryszczką, nerwoból po półpaścu, w przypadku uszkodzenia nerwu, w przypadku urazów czaszkowo-mózgowych, bóle w przypadku uszkodzenia nerwów wskutek toksyn lub chemoterapii, bóle fantomowe, bóle przy stwardnieniu rozsianym, przy naderwaniu korzonków nerwowych i bolesnych urazowo uwarunkowanych uszkodzeniach poszczególnych nerwów oraz w przypadku bólu ośrodkowego, takiego, jak np. po udarze, uszkodzeniach rdzenia kręgowego lub nowotworach; (d) bóle zapalne/występujące za pośrednictwem receptora bólowego w związku ze schorzeniami, takimi jak na przykład zapalenie kości i stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, gorączka reumatyczna, zapalenie pochewki ścięgnistej, zapalenie kaletki, zapalenie ścięgna, dna i dnawe zapalenie stawów, urazowe zapalenia stawów, wulwodynia, uszkodzenia i schorzenia mięśni i powięzi, młodzieńcze zapalenie stawów, zapalenie kręgosłupa, łuszczycowe zapalenie stawów, zapalenie mięśni, schorzenia zębów, grypa i inne infekcje wirusowe, takie jak zaziębienia, toczeń rumieniowaty układowy albo bóle oparzeniowe; (e) bóle nowotworowe w związku z chorobami rakowymi, takimi jak na przykład białaczka limfatyczna lub szpikowa, choroba Hodgkina, chłoniaki nie-hodgkina, ziarnica, mięsak limfatyczny, złośliwe guzy lite i rozległe przerzuty; 30 (f) schorzenia związane z bólem głowy różnego pochodzenia, takie jak na przykład gromadne napady bólu głowy, migrena (ze zwiastunami lub bez) i napięciowy ból głowy; (g) stany bólowe różnego pochodzenia, takie jak na przykład przewlekłe bóle pleców, włączając lumbago, albo fibromialgię. Ponadto związki te nadają się do leczenia następujących schorzeń: [0042]

13 (h) zapalne schorzenia i objawy zapalne w przypadku oparzeń słonecznych i oparzeń, zapalenie dziąseł, obrzęki po urazach pooparzeniowych, obrzęki mózgu i obrzęki naczyń, schorzenia jelit, włączając chorobę Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zespół jelita drażliwego, zapalenie trzustki, zapalenie nerek, zapalenie pęcherza (śródmiąższowe zapalenie pęcherza). zapalenie jagodówki, zapalne schorzenia skóry (takie jak np. łuszczyca i egzema), naczyniowe schorzenia tkanki łącznej, naciągnięcia i złamania oraz schorzenia mięśni szkieletowych z objawami zapalnymi, takie jak gorączka reumatyczna, polimialgia reumatyczna, reaktywne zapalenia stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie stawów kręgosłupa, jak również zapalenie kości i stawów, oraz zapalne schorzenia tkanki łącznej innego pochodzenia i kolagenozy różnego pochodzenia, takie jak toczeń rumieniowaty układowy, twardzina, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie skórno-mięśniowe, zespół Sjögrena, choroba Stilla lub zespół Felty ego; (i) zmiany zapalne w związku ze schorzeniami dróg oddechowych, takie jak astma oskrzelowa, włączając astmę alergiczną (atopową i nie-atopową) oraz kurcz oskrzeli przy wysiłku, astma uwarunkowana zawodowo, wirusowe lub bakteryjne obostrzenie istniejącego schorzenia astmy i inne nie-alergicznie uwarunkowane schorzenia astmatyczne; (j) przewlekłe zapalenie oskrzeli oraz przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD) włączając rozedmę płuc, wirusowe lub bakteryjne obostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli albo przewlekłego obturacyjnego zapalenia oskrzeli, zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych (ARDS), zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, katar alergiczny (sezonowy i całoroczny), naczynioruchowy nieżyt nosa i schorzenia związane z pylicą płuc, takie jak aluminoza, pylica węglowa, azbestoza, pylica krzemowa, żelazica, krzemica, pylica tytoniowa, pylica bawełniana, egzogenne alergiczne zapalenie pęcherzyków, zwłóknienie płuc, rozstrzenie oskrzeli, schorzenia płuc związane z brakiem alfa1-antytrypsyny oraz kaszel; (k) cukrzyca i jej następstwa (takie jak na przykład waskulopatia cukrzycowa, neuropatia cukrzycowa, retynopatia cukrzycowa) oraz objawy cukrzycowe przy zapaleniu wysp trzustkowych (na przykład hiperglikemia, diureza, proteinuria i podwyższone nerkowe wydalanie azotynów i kalikreiny); (l) posocznica i wstrząs septyczny po infekcjach bakteryjnych albo po urazie; (m) zespoły powodujące swędzenie (świąd) i alergiczne reakcje skórne; (n) uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego; 3 (o) rany i uszkodzenia tkanki;

14 13 (p) łagodny przerost gruczołu krokowego i nadaktywny pęcherz; (q) schorzenia naczyniowe, takie jak uogólnione guzkowate zapalenie tętnic, guzkowate zapalenie wielostawowe, guzkowate zapalenie okołotętnicze, zapalenie tętnicy skroniowej, granulomatoza Wegnera, zapalenie tętnic olbrzymiokomórkowe, miażdżyca tętnic, rumień guzowaty; (r) zaburzenia czynności ruchowej albo kurcze struktur i narządów oddechowych, moczowopłciowych, żołądkowojelitowych z włączeniem żółciowych, albo naczyniowych; (s) gorączka pooperacyjna; (t) do leczenia i zapobiegania w przypadku schorzeń sercowonaczyniowych, takich jak na przykład wysokie ciśnienie krwi i schorzenia pokrewne; (u) do leczenia i zapobiegania w przypadku raka i schorzeń pokrewnych; (v) do leczenia i zapobiegania w przypadku schorzeń psychiatrycznych, takich jak na przykład depresje; (w) do leczenia i zapobiegania w przypadku nietrzymania moczu i schorzeń pokrewnych; 1 (x) do leczenia i zapobiegania w przypadku chorobliwej nadwagi i schorzeń pokrewnych; (y) do leczenia i zapobiegania w przypadku miażdżycy tętnic i schorzeń pokrewnych; i (z) do leczenia i zapobiegania w przypadku padaczki. [0043] Substancje te nadają się do leczenia przyczynowego w sensie spowolnienia lub przerwania postępu przewlekle postępujących schorzeń, zwłaszcza w przypadku zapalenia kości i stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów i zapalenia stawów kręgosłupa. [0044] Dalszy przedmiot niniejszego wynalazku obejmuje zastosowanie związków według wynalazku o podanym na wstępie ogólnym wzorze I do wytwarzania środka leczniczego do terapeutycznego stosowania w wyżej wymienionych wskazaniach [004] Korzystnie związki według wynalazku o ogólnym wzorze I stosuje się do leczenia zapalenia kości i stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów albo COPD. [0046] Pod pojęciem leczenie lub terapia należy rozumieć terapeutyczne traktowanie pacjentów o ujawnionych, ostrych lub przewlekłych wskazaniach, przy czym objęte są z jednej strony traktowania objawowe (paliatywne) w celu złagodzenia objawów chorobowych, a z drugiej strony przyczynowe lub lecznicze traktowanie wskazań w tym celu, aby patologiczny stan zakończyć, stopień powagi stanu patologicznego zmniejszyć albo postęp stanu patologicznego opóźnić, w zależności od rodzaju i powagi wskazania. [0047] Dalszym przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku o ogólnym wzorze I do wytwarzania środka leczniczego do ostrego i profilaktycznego traktowania

15 14 ostrych bólów, bólów trzewnych, bólów neuropatycznych, bólów zapalnych/występujących za pośrednictwem receptora bólowego, bólów nowotworowych, schorzeń związanych z bólem głowy i stanów bólowych mieszanego pochodzenia oraz niżej i wyżej wymienionych schorzeń. Zastosowanie charakteryzuje się tym, że podaje się skuteczną ilość związku o ogólnym wzorze I albo jego fizjologicznie dopuszczalnej soli pacjentowi wymagającemu takiego traktowania. [0048] Pod pojęciem pacjent korzystnie rozumie się człowieka. [0049] Poza stosowaniem jako środków terapeutycznych dla człowieka substancje te nadają się też do stosowania w terapii weterynaryjnej wobec zwierząt domowych, zwierząt egzotycznych i zwierząt użytkowych. Kombinacje [000] Do leczenia bólów może się okazać korzystne zestawianie związków według wynalazku z substancjami ożywiającymi, takimi jak kofeina lub inne substancje czynne łagodzące ból. Jeżeli dysponuje się substancjami czynnymi odpowiednimi do leczenia przyczyny bólu, to można je zestawiać ze związkami według wynalazku. 1 związki: [001] Do terapii kombinacyjnej bierze się na przykład pod uwagę następujące 2 30 [002] Niesteroidowe środki przeciwreumatyczne (NSAR), takie jak na przykład pochodne kwasu propionowego, które można wybrać z grupy składającej się z alminoprofenu, kwasu bukloksynowego, karprofenu, fenoprofenu, ibuprofenu, ketoprofenu, naproksenu, oksaprozyny, pirprofenu, pranoprofenu i kwasu tiaprofenowego; pochodne kwasu octowego, które można wybrać z grupy składającej się z indometacyny, acemetacyny, alkofenaku, izoksepaku, sulindaku i tolmetyny; pochodne kwasu fenaminowego, które można wybrać z grupy składającej się z kwasu meklofenaminowego, kwasu mefenaminowego i kwasu tolfenaminowego; pochodne kwasu bifenylokarboksylowego; oksykamy, które można wybrać z grupy składającej się z meloksykamu, piroksykamu i tenoksykamu; pochodne kwasu salicylowego, które można wybrać z grupy składającej się z kwasu acetylosalicylowego i sulfasalazyny; pirazolony, które można wybrać z grupy składającej się z apazonu i feprazonu; koksyby, które można wybrać z grupy składającej się z celekoksybu i etorykoksybu. [003] Agonistów receptora opiatowego, których można na przykład wybrać z grupy składającej się z morfiny, darwonu, tramadolu i buprenorfiny. [004] Agonistów kannabinoidu, takich jak na przykład GW-00. [00] Blokerów kanału sodowego, które można na przykład wybrać z grupy składającej się z karbamazepiny, meksyletyny, pregabaliny, tektyny i ralfinamidu. [006] Blokery kanału wapniowego N-typu, takie jak na przykład zikonotyd.

16 1 [007] Modulatorów serotonergicznych i noradrenergicznych, które można na przykład wybrać z grupy składającej się z duloksetyny i amitryptyliny. [008] Kortykosteroidów, które można na przykład wybrać z grupy składającej się z betametazonu, budezonidu, kortyzonu, deksametazonu, hydrokortyzonu, metyloprednizolonu, prednizolonu, prednizonu i triamcynolonu. [009] Antagonistów receptora histaminy H1, których można na przykład wybrać z grupy składającej się z bromfeniraminy, chlorfeniraminy, dekschlorfeniraminy, triprolidyny, klemastyny, difenhydraminy, difenylopiraliny, tripelennaminy, hydroksyzyny, prometazyny, trimeprazyny, azatadyny, cyproheptadyny, antazoliny, feniraminy, pirylaminy, loratadyny, cetyryzyny, desloratadyny, feksofenadyny i lewocetyryzyny. [0060] Antagonistów leukotrienu i inhibitory -lipoksygenazy, których można na przykład wybrać z grupy składającej się z zafirlukastu, montelukastu, pranlukastu i zileutonu. [0061] Miejscowych środków przeciwbólowych, które można na przykład wybrać z grupy składającej się z ambroksolu i lidokainy. 1 [0062] Antagonistów TRPV1, których można na przykład wybrać z grupy składającej się z AZD-1386, JTS-63 i PHE-377. [0063] Agonistów receptora nikotyny, takich jak na przykład A [0064] Antagonistów receptora P2X3, takich jak na przykład A [006] Przeciwciał anty-ngf i antagonistów NGF, których można na przykład wybrać z grupy składającej się z JNJ i PPH 7. [0066] Antagonistów NK1 i NK2, takich, jak na przykład CP [0067] Antagonistów NMDA, których można na przykład wybrać z grupy składającej się z CNS-161, AZ-76 i V [0068] Modulatorów kanału potasowego, takich jak na przykład CL [0069] Modulatorów GABA, takich jak na przykład baklofen. [0070] Przeciwmigrenowych środki lecznicze, które można na przykład wybrać z grupy składającej się z sumatriptanu, zolmitriptanu, naratriptanu i eletriptanu. 30 [0071] Do leczenia jednego lub większej liczby spośród wyżej wymienionych schorzeń dróg oddechowych może się okazać korzystne zestawianie związków według wynalazku o ogólnym wzorze I z innymi substancjami czynnymi do leczenia schorzeń dróg oddechowych. Jeżeli dysponuje się substancjami czynnymi odpowiednimi do leczenia przyczyny schorzeń dróg oddechowych, to można je zestawiać ze związkami według wynalazku.

17 16 [0072] Związki o ogólnym wzorze I można ewentualnie stosować również w kombinacji z dalszymi farmakologicznie czynnymi substancjami. Korzystnie bierze się tu pod uwagę takie substancje czynne, które są na przykład wybrane z grupy składającej się z substancji betamimetycznych, antycholinergicznych, kortykosteroidów, dalszych inhibitorów PDE4, antagonistów receptora LTD4 (CysLT1, CysLT2, CysLT3), inhibitorów kinaz MAP, takich jak na przykład p38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 lub SAP, antagonistów receptora LTB4 (BLT1, BLT2), inhibitorów EGFR, antagonistów receptora H1, substancji antyhistaminowych, antagonistów receptora H4, antagonistów PAF i inhibitorów kinazy PI3, antagonistów receptora CXCR1 i/lub CXCR2 oraz substancji przeciwkaszlowych. [0073] Związki o ogólnym wzorze I można też stosować jako kombinacje podwójne lub potrójne, takie jak na przykład kombinacje związków o wzorze I z jednym lub dwoma związkami z grupy składającej się z następujących substancji: substancje betamimetyczne, kortykosteroidy, inhibitory PDE4, inhibitory EGFR i antagoniści LTD4, 1 substancje antycholinergiczne, betamimetyczne, kortykosteroidy, inhibitory PDE4, inhibitory EGFR i antagoniści LTD4, inhibitory PDE4, kortykosteroidy, inhibitory EGFR i antagoniści LTD4, inhibitory EGFR, inhibitory PDE4 i antagoniści LTD4, inhibitory EGFR i antagoniści LTD4, inhibitory CCR3, inhibitory inos (inhibitory wzbudzalnej syntazy tlenku azotu), (6R)-L- erytro-,6,7,8-tetrahydrobiopteryna (zwana dalej BH4 ) i jej pochodne wymienione w WO 06/1176 oraz inhibitory SYK (inhibitory kinazy tyrozynowej śledziony), substancje antycholinergiczne, betamimetyczne, kortykosteroidy, inhibitory PDE4 i inhibitory MRP [0074] Również kombinacje trzech substancji czynnych po jednej z wyżej wymienionych klas związków stanowią część składową wynalazku. [007] Jako substancje betamimetyczne zgodnie z wynalazkiem stosuje się korzystnie związki wybrane z grupy składającej się z arformoterolu, karmoterolu, formoterolu, indakaterolu, salmeterolu, albuterolu, bambuterolu, bitolterolu, broksaterolu, karbuterolu, klenbuterolu, fenoterolu, heksoprenaliny, ibuterolu, izoetaryny, izoprenaliny, lewosalbutamolu, mabuterolu, meluadryny, metaproterenolu, milweterolu, orcyprenaliny, pirbuterolu, prokaterolu, reproterolu, rimiterolu, ritodryny, salmefamolu, soterenolu, sulfonterolu, terbutaliny, tiaramidu, tolubuterolu i zinterolu albo

18 17 6-hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-metoksyfenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-etylo}-4Hbenzo[1,4]oksazyn-3-onu, 8-{2-[2-(2,4-difluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4Hbenzo[1,4]oksazyn-3-onu, 8-{2-[2-(3,-difluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H- benzo[1,4]oksazyn-3-onu, 8-{2-[2-(4-etoksyfenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4Hbenzo[1,4]oksazyn-3-onu, 8-{2-[2-(4-fluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4Hbenzo[1,4]oksazyn-3-onu, N-(-{2-[3-(4,4-dietylo-2-okso-4H-benzo[d][1,3]oksazyn-1-ylo)-1,1-dimetylopropyloamino]- 1-hydroksyetylo}-2-hydroksyfenylo)-metanosulfonamidu, N-(-{2-[3-(4,4-dietylo-6-fluoro-2-okso-4H-benzo[d][1,3]oksazyn-1-ylo)-1,1- dimetylopropyloamino]-1-hydroksyetylo}-2-hydroksyfenylo)-metanosulfonamidu, 1 N-(-{2-[3-(4,4-dietylo-6-metoksy-2-okso-4H-benzo[d][1,3]oksazyn-1-ylo)-1,1- dimetylopropyloamino]-1-hydroksyetylo}-2-hydroksyfenylo)-metanosulfonamidu, N-(-{2-[1,1-dimetylo-3-(2-okso-4,4-dipropylo-4H-benzo[d][1,3]oksazyn-1-ylo)- propyloamino]-1-hydroksyetylo}-2-hydroksyfenylo)-metanosulfonamidu, 8-{2-[1,1-dimetylo-3-(2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)-propyloamino]-1- hydroksyetylo}-6-hydroksy-4h-benzo[1,4]oksazyn-3-onu, 8-{2-[1,1-dimetylo-3-(6-metylo-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)-propyloamino]-1- hydroksyetylo}-6-hydroksy-4h-benzo[1,4]oksazyn-3-onu, 8-{2-[1,1-dimetylo-3-(2-okso--trifluormetylo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)- propyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4h-benzo[1,4]oksazyn-3-onu, 2 8-{2-[1,1-dimetylo-3-(3-metylo-2-okso-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ilo)-propyloamino]-1- hydroksyetylo}-6-hydroksy-4h-benzo[1,4]oksazyn-3-onu, N-[2-hydroksy--((1R)-1-hydroksy-2-{2-[4-(2-hydroksy-2-fenyloetyloamino)-fenylo]- etyloamino}-etylo)-fenylo]-formamidu, 30 8-hydroksy--((1R)-1-hydroksy-2-{2-[4-(6-metoksybifenylo-3-yloamino)-fenylo]- etyloamino}-etylo)-1h-chinolin-2-onu, 8-hydroksy--[(1R)-1-hydroksy-2-(6-fenetyloaminoheksyloamino)-etylo]-1H-chinolin-2-onu, -[(1R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metylopropoksy)-fenyloamino]-fenylo}-etyloamino)-1- hydroksyetylo]-8-hydroksy-1h-chinolin-2-onu,

19 18 [3-(4-{6-[(2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-etyloamino]- heksyloksy}-butylo)--metylofenylo]-mocznika, 4-((1R)-2-{6-[2-(2,6-dichlorobenzyloksy)-etoksy]-heksyloamino}-1-hydroksyetylo)-2- hydroksymetylofenolu, 3-(4-{6-[(2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-etyloamino]-heksyloksy}- butylo)-benzenosulfonamidu, 3-(3-{7-[(2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-etyloamino]-heptyloksy}- propylo)-benzenosulfonamidu, 4-((1R)-2-{6-[4-(3-cyklopentanosulfonylofenylo)-butoksy]-heksyloamino}-1-hydroksyetylo)-2-hydroksymetylofenolu, N-1-adamantanylo-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(hydroksymetylo)- fenylo]-etylo}-amino)-propylo]-fenylo}-acetamidu, (1R)--{2-[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)-heksyloamino]-1-hydroksyetylo}-8-hydroksy-1Hchinolin-2-onu 1 (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluoro-4-fenylobutoksy)-heksylo]-amino}-1-hydroksyetylo)-2- (hydroksylometylo)-fenolu, (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)-heksylo]-amino}-1-hydroksyetylo)-2- (hydroksylometylo)-fenolu, (R,S)-4-(2-{[4,4-difluoro-6-(4-fenylobutoksy)-heksylo]-amino}-1-hydroksyetylo)-2- (hydroksylometylo)-fenolu, (R,S)-4-(2-{[6-(4,4-difluoro-4-fenylobutoksy)-heksylo]-amino}-1-hydroksyetylo)-2- (hydroksylometylo)-fenolu, (R,S)--(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)-heksylo]-amino}-1-hydroksyetylo)-8- hydroksychinolin-2(1h)-onu, 2 (R,S)-[2-({6-[2,2-difluoro-2-(3-metylofenylo)-etoksy]-heksylo}-amino)-1-hydroksyetylo]-2- (hydroksymetylo)-fenolu, 4-(1R)-2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)-heksylo]-amino}-1-hydroksyetylo)-2- (hydroksylometylo)-fenolu, 30 (R,S)-2-(hydroksymetylo)-4-(1-hydroksy-2-{[4,4,,-tetrafluoro-6-(3-fenylopropoksy)- heksylo]-amino}-etylo)-fenolu, (R,S)-[-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)-heksylo]-amino}-1-hydroksyetylo)-2- hydroksyfenylo]-formamidu,

20 19 (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-bromofenylo)-2,2-difluoroetoksy]-heksylo}-amino)-1-hydroksyetylo]-2- (hydroksymetylo)-fenolu, (R,S)-N-[3-(1,1-difluoro-2-{[6-({2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(hydroksymetylo)-fenylo]- etylo}-amino)-heksylo]-oksy}-etylo)-fenylo]-moczniku, 3-[3-(1,1-difluoro-2-{[6-({2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(hydroksymetylo)-fenylo]-etylo}- amino)-heksylo]-oksy}-etylo)-fenylo]-imidazolidyno-2,4-dionu, (R,S)-4-[2-({6-[2,2-difluoro-2-(3-metoksyfenylo)-etoksy]-heksylo}-amino)-1- hydroksyetylo]-2-(hydroksymetylo)-fenolu, -((1R)-2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)-heksylo]-amino}-1-hydroksyetylo)-8- hydroksychinolin-2(1h)-onu, 4-((1R)-2-{[4,4-difluoro-6-(4-fenylobutoksy)-heksylo]-amino}-1-hydroksyetylo)-2- (hydroksylometylo)-fenolu, (R,S)-4-(2-{[6-(3,3-difluoro-3-fenylopropoksy)-heksylo]-amino}-1-hydroksyetylo)-2- (hydroksylometylo)-fenolu, 1 (R,S)-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenyloetoksy)-4,4-difluoroheksylo]-amino}-1-hydroksyetylo)-2- (hydroksymetylo)-fenolu, (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluoro-3-fenylopropoksy)-heksylo]-amino}-1-hydroksyetylo)-2- (hydroksylometylo)-fenolu, 3-[2-(3-chlorofenylo)-etoksy]-N-(2-dietyloaminoetylo)-N-{2-[2-(4-hydroksy-2-okso-2,3- dihydrobenzotiazol-7-ilo)-etyloamino]-etylo}-propionamidu, N-(2-dietyloaminoetylo)-N-{2-[2-(4-hydroksy-2-okso-2,3-dihydrobenzotiazol-7-ilo)- etyloamino]-etylo}-3-(2-naftalen-1-yloetoksy)-propionamidu, 7-[2-(2-{3-[2-(2-chlorofenylo)-etyloamino]-propylosulfanylo}-etyloamino)-1-hydroksyetylo]- 4-hydroksy-3H-benzotiazol-2-onu, 2 30 ewentualnie w postaci racematów, enancjomerów, diastereomerów i ewentualnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, solwatów lub hydratów. Zgodnie z wynalazkiem korzystne są sole addycyjne z kwasami substancji betamimetycznych wybrane z grupy składającej się z chlorowodorku, bromowodorku, jodowodorku, wodorosiarczanu, wodorofosforanu, wodorometanosulfonianu, wodoroazotanu, wodoromaleinianu, wodorooctanu, wodorocytrynianu, wodorofumaranu, wodorowinianu, wodoroszczawianu, wodorobursztynianu, wodorobenzoesanu i wodoro-p-toluenosulfonianu. [0076] Jako substancje antycholinergiczne zgodnie z wynalazkiem korzystnie bierze się pod uwagę związki wybrane z grupy składającej się z soli tiotropiowych, korzystnie bromku, soli oksytropiowych, korzystnie bromku, soli flutropiowych, korzystnie bromku, soli

21 ipratropiowych, korzystnie bromku, soli aklidyniowych, korzystnie bromku, soli glikopironiowych, korzystnie bromku, soli trospiowych, korzystnie chlorku, tolterodyny, soli (3R)-1-fenetylo-3-(9Hksanteno-9-karbonyloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu. W wyżej wymienionych solach kationy stanowią farmakologicznie czynne składniki. Jako aniony X wyżej wymienione sole mogą korzystnie zawierać chlorek, bromek, jodek, siarczan, fosforan, metanosulfonian, azotan, maleinian, octan, cytrynian, fumaran, winian, szczawian, bursztynian, benzoesan lub p- toluenosulfonian, przy czym korzystne jako przeciwjony są chlorek, bromek, jodek, siarczan, metanosulfonian lub p-toluenosulfonian. Spośród wszystkich soli szczególnie korzystne są chlorki, bromki, jodki i metanosulfoniany. Dalsze substancje antycholinergiczne można wybrać z grupy składającej się z metylobromku estru tropenolowego kwasu 2,2-difenylopropionowego, metylobromku estru skopinowego kwasu 2,2-difenylopropionowego, metylobromku estru skopinowego kwasu 2-fluoro-2,2-difenylooctowego, metylobromku estru tropenolowego kwasu 2-fluoro-2,2-difenylooctowego, 1 metylobromku estru tropenolowego kwasu 3,3',4,4'-tetrafluorobenzilowego, metylobromku estru skopinowego kwasu 3,3',4,4'-tetrafluorobenzilowego, metylobromku estru tropenolowego kwasu 4,4'-difluorobenzilowego, metylobromku estru skopinowego kwasu 4,4'-difluorobenzilowego, metylobromku estru tropenolowego kwasu 3,3'-difluorobenzilowego, metylobromku estru skopinowego kwasu 3,3'-difluorobenzilowego, metylobromku estru tropenolowego kwasu 9-hydroksyfluoreno-9-karboksylowego, metylobromku estru tropenolowego kwasu 9-fluorofluoreno-9-karboksylowego, metylobromku estru skopinowego kwasu 9-hydroksyfluoreno-9-karboksylowego, metylobromku estru skopinowego kwasu 9-fluorofluoreno-9-karboksylowego, 2 metylobromku estru tropenolowego kwasu 9-metylofluoreno-9-karboksylowego, metylobromku estru skopinowego kwasu 9-metylofluoreno-9-karboksylowego, metylobromku estru cyklopropylotropinowego kwasu benzilowego, metylobromku estru cyklopropylotropinowego kwasu 2,2-difenylopropionowego, 30 metylobromku estru cyklopropylotropinowego kwasu 9-hydroksyksanteno-9- karboksylowego, metylobromku estru cyklopropylotropinowego kwasu 9-metylofluoreno-9-karboksylowego,

22 21 metylobromku estru cyklopropylotropinowego kwasu 9-metyloksanteno-9-karboksylowego, metylobromku estru cyklopropylotropinowego kwasu 9-hydroksyfluoreno-9-karboksylowego, metylobromku estru cyklopropylotropinowego kwasu 4,4'-difluorobenzilowego, metylobromku estru tropenolowego kwasu 9-hydroksyksanteno-9-karboksylowego, metylobromku estru skopinowego kwasu 9-hydroksyksanteno-9-karboksylowego, metylobromku estru tropenolowego kwasu 9-metyloksanteno-9-karboksylowego, metylobromku estru skopinowego kwasu 9-metyloksanteno-9-karboksylowego, metylobromku estru tropenolowego kwasu 9-etyloksanteno-9-karboksylowego, metylobromku estru tropenolowego kwasu 9-difluorometyloksanteno-9-karboksylowego i metylobromku estru skopinowego kwasu 9-hydroksymetyloksanteno-9-karboksylowego. [0077] Wyżej wymienione związki w ramach niniejszego wynalazku można też stosować jako sole, w których zamiast metylobromku występują sole metylo-x, przy czym X ma znaczenie podane wyżej dla X. 1 16,17-butylidenodioksy-6,9-difluoro-11-hydroksy-17-(metylotio)-androst-4-en-3-on 641), Jako kortykosteroidy zgodnie z wynalazkiem stosuje się korzystnie związki wybrane z grupy składającej się z beklometazonu, betametazonu, budezonidu, butyksokortu, cyklezonidu, deflazakortu, deksametazonu, etiprednolu, flunizolidu, flutikazonu, loteprednolu, mometazonu, prednisolon, prednison, rofleponid, triamcinolon i tipredan albo pregna-1,4- dieno-3,-dionu, 6-fluoro-11-hydroksy-16,17-[(1-metyloetylideno)-bis-(oksy)]-21-[[4- [(nitrooksy)-metylo]-benzoilo]-oksy]-, (6-alfa,11-beta,16-alfa)-(9CI) (NCX-24) (RPR- ester (S)-fluorometylowy kwasu 6,9-difluoro-17-[(2-furanylokarbonylo)-oksy]-11-hydroksy- 16-metylo-3-oksoandrosta-1,4-dieno-17-karbotionowego, 2 ester (S)-(2-oksotetrahydrofuran-3S-ylowy) kwasu 6,9-difluoro-11-hydroksy-16-metylo-3- okso-17-propionyloksyandrosta-1,4-dieno-17-karbotionowego i ester cyjanometylowy kwasu 6alfa,9alfa-difluoro-11beta-hydroksy-16alfa-metylo-3-okso- 17alfa-(2,2,3,3-tetrametylocyklopropylokarbonylo)-oksyandrosta-1,4-dieno-17betakarboksylowego, 30 ewentualnie w postaci racematów, enancjomerów lub diastereomerów i ewentualnie w postaci soli i pochodnych, solwatów i/lub hydratów. Każde odniesienie do steroidów obejmuje odniesienie do ich ewentualnie istniejących soli lub pochodnych, hydratów lub solwatów. Przykładami możliwych soli i pochodnych steroidów mogą być: sole metali alkalicznych, takie jak na przykład sole sodowe lub potasowe, sulfobenzoesany, fosforany, izonikotyniany, octany,

23 22 dichlorooctany, propioniany, diwodorofosforany, palmityniany, piwalany lub też furokarboksylany. [0078] Jako inhibitory PDE4 zgodnie z wynalazkiem korzystnie stosuje się związki wybrane z grupy składającej się z enprofyliny, teofiliny, roflumilasty, Ariflo (cilomilastu), tofimilastu, pumafentrynu, lirimilastu, apremilastu, arofilinu, atizoramu, oglemilastu i tetomilastu, albo -[(N-(2,-dichloro-3-pirydynylo)-karboksamido]-8-metoksychinolina (D-4418), -N-(3,-dichloro-1-oksydo-4-pirydynylo)-karboksamido]-8-metoksy-2-(trifluormetylo)- chinolina (D-4396 (Sch-3191)), amid kwasu N-(3,-dichlorpiryd-4-ylo)-[1-(4-fluorobenzylo)--hydroksyindol-3-ilo]- glioksylowego (AWD (GW )), 9-[(2-fluorofenylo)-metylo]-N-metylo-2-(trifluormetylo)-9H-puryno-6-amina (NCS-613), 4-[(2R)-2-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]-2-fenyloetylo]-pirydyna (CDP-840), 1 N-[(3R)-3,4,6,7-tetrahydro-9-metylo-4-okso-1-fenylopirolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3- ylo]-4-pirydynokarboksamid (PD ), 4-[6,7-dietoksy-2,3-bis-(hydroksymetylo)-1-naftalenylo]-1-(2-metoksyetylo)-2(1H)- pirydynon (T-440), 2-[4-[6,7-dietoksy-2,3-bis-(hydroksymetylo)-1-naftalenylo]-2-pirydynylo]-4-(3-pirydynylo)- 1(2H)-ftalazynon (T-28), (3-(3-cyklopenyloksy-4-metoksybenzylo)-6-etyloamino-8-izopropylo-3H-puryna (V-11294A), propanamid (CDC-801), 9-etylo-2-metoksy-7-metylo--propylo-imidazo[1,-a]pirydo[3,2-e]pirazyn-6(H)-on, 22888), beta-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]-1,3-dihydro-1,3-diokso-2h-izoindolo-2- (D- 2 -[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]-3-[(3-metylofenylo)-metylo]-(3S,S)-2- piperydynon (HT-0712), 4-[1-[3,4-bis-(difluorometoksy)-fenylo]-2-(3-metylo-1-oksydo-4-pirydynylo)-etylo]-alfa,alfabis-(trifluorometylo)-benzenometanol (L ), N-(3,-dichloro-1-oksopirydyn-4-ylo)-4-difluormetoksy-3-cyklopropylometoksybenzamid, 30 (-)-p-[(4ar*,bs*)-9-etoksy-1,2,3,4,4a,b-heksahydro-8-metoksy-2-metylobenzo[s]- [1,6]naftyrydyn-6-ylo]-N,N-diizopropylobenzamid, (R)-(+)-1-(4-bromobenzylo)-4-[(3-cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]-2-pirolidon,

24 23 3-(cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-1-(4-N'-[N-2-cyjano-S-metyloizotioureido]-benzylo)-2- pirolidon, kwas cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksano-1-karboksylowy], 2-karbometoksy-4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksyfenylo)-cykloheksan- 1-on, cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-difluormetoksyfenylo)-cykloheksan-1-ol], octan (R)-(+)-etylo-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-pirolidyn-2-ylidenu], octan (S)-(-)-etylo-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-pirolidyn-2-ylidenu], 9-cyklopentylo-,6-dihydro-7-etylo-3-(2-tienylo)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo-[4,3- a]pirydyna i 9-cyklopentylo-,6-dihydro-7-etylo-3-(tert-butylo)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo-[4,3- a]pirydyna, 1 ewentualnie w postaci racematów, enancjomerów, diastereomerów i ewentualnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, solwatów lub hydratów. Zgodnie z wynalazkiem korzystne są sole addycyjne z kwasami wybrane z grupy składającej się z chlorowodorku, bromowodorku, jodowodorku, wodorosiarczanu, wodorofosforanu, wodorometanosulfonianu, wodoroazotanu, wodoromaleinianu, wodorooctanu, wodorocytrynianu, wodorofumaranu, wodorowinianu, wodoroszczawianu, wodorobursztynianu, wodorobenzoesanu i wodoro-p-toluenosulfonianu. [0079] Jako inhibitory EGFR zgodnie z wynalazkiem korzystnie stosuje się związki wybrane z grupy składającej się z cetuksymabu, trastuzumabu, panitumumabu (= ABX-EGF), Mab ICR-62, gefitinibu, kanertinibu i erlotinibu albo 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7- cyklopropylometoksychinazolina, 2 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-{[4-(N,N-dietyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]- amino}-7-cyklopropylometoksychinazolina, 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-{[4-(N,N-dimetyloamino)-1-okso-2-buten-1-ylo]- amino}-7-cyklopropylometoksychinazolina, 30 4-[(R)-(1-fenyloetylo)-amino]-6-{[4-(morfolin-4-ylo)-1-okso-2-buten-1-ylo]-amino}-7- cyklopentyloksychinazolina, 4-[(3-chloro-4-fluorofenylo)-amino]-6-{[4-((R)-6-metylo-2-oksomorfolin-4-ylo)-1-okso-2- buten-1-ylo]-amino}-7-cyklopropylometoksychinazolina,