Powikłanie krwotoczne związane z zastosowaniem leków przeciwkrzepliwych oraz postępowanie w takich sytuacjach klinicznych

Transkrypt

1 Powikłanie krwotoczne związane z zastosowaniem leków przeciwkrzepliwych oraz postępowanie w takich sytuacjach klinicznych Leczenie przeciwkrzepliwe jest podstawą profilaktyki i terapii powikłań zakrzepowo-zatorowych w różnych jednostkach chorobowych. Jest ono powszechnie stosowane w migotaniu przedsionków (FA), żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻCZZ) oraz profilaktyce po wszczepieniu zastawek serca, zarówno mechanicznych jak i biologicznych. Wstęp Leczenie przeciwkrzepliwe jest podstawą profilaktyki i terapii powikłań zakrzepowo-zatorowych w różnych jednostkach chorobowych. Jest ono powszechnie stosowane w migotaniu przedsionków (FA), żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻCZZ) oraz profilaktyce po wszczepieniu zastawek serca, zarówno mechanicznych jak i biologicznych. Innym wskazaniem do stosowania leków przeciwkrzepliwych jest zapobieganie zatorom systemowym w ostrym zawale serca (2). Grupy leków W terapii wykorzystuje się kilka grup leków przeciwkrzepliwych. Należy tu wymienić doustne antykoagulanty - pochodne kumaryny, będące antagonistami witaminy K. W Polsce zastosowanie znajduje Acenokumarol (Sintrom, Acenokumarol) w tabletkach po 4 mg. Druga grupa leków to heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH), głównie Enoksaparyna (Clexane) i Nadroparyna (Fraxiparine, Fraxodi). Wymienione preparaty stosuje się zarówno w leczeniu szpitalnym, jak i ambulatoryjnym. Heparyny niefrakcjonowane (UFH) mogą być są stosowane dożylnie, pod kontrolą APTT (czas koalinowo-kefalinowy), tylko w warunkach szpitalnych. Bardzo rzadko, w wyjątkowych sytuacjach (np. HIT) stosuje się antykoagulanty bezpośrednio hamujące powstanie trombiny, takie jak: danaparoid sodu, lepirudyna, argatroban (1). Częstość powikłań krwotocznych W grupie chorych leczonych przeciwkrzepliwie z powodu migotania przedsionków poważne krwawienia wystąpiły u 13 osób na 1000 leczonych (3;6).Ponad połowa osób z migotaniem przedsionków jest w wieku powyżej 75 lat (3). Terapia przeciwkrzepliwa, z zastosowaniem doustnych antykoagulantów, pozwalała uniknąć 23 udarów niedokrwiennych w grupie 1000 osób z migotaniem przedsionków (7). W tej grupie częstość poważnych krwawień oceniono na 0,9%. W grupie chorych z zespołem antyfosfolipidowym i wywiadem zakrzepicy, leczonych doustnymi antykoagulantami, częstość poważnych krwawień oceniono na 3% (8). W badaniu SPAF III częstość krwawień sródczaszkowych określono na 0,5%/rok (9). Częstość poważnych krwawień może zależeć od czasu wdrożenia terapii. W grupie osób, przyjmujących doustne antykoagulanty, częstość poważnych krwawień oceniono na 3% w pierwszym miesiącu terapii. Ilość krwawień zmniejszyła się do 0,8% w pozostałej części roku i wynosiła zaledwie 0,3% w okresie powyżej roku (14). Częstość powikłań w poszczególnych jednostkach chorobowych (3): Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/7

2 Czynniki ryzyka powikłań krwotocznych (3): - Wiek - Wartość INR powyżej poziomu terapeutycznego - Intensywność antykoagulacji - Wrzód trawienny-ryzyko krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego - Leczone nadciśnienie - Choroby naczyń mózgowych - Udar niedokrwienny - Poważna choroba serca - Choroba nowotworowa - Ukryty, patologiczny ubytek tkanki(poza wrzodem trawiennym) - Inne leki stosowane w terapii - Sposób podawania leków przeciwkrzepliwych (heparyn) Wiek jest jedynym, niezależnym czynnikiem ryzyka powikłań krwotocznych. Częstość poważnych krwawień, w grupie osób leczonych z powodu migotania przedsionków, wynosiła 5,1%/rok w grupie osób powyżej 75 roku życia. W populacji poniżej 75 roku życia powikłanie to zanotowano tylko u 1% osób/rok (10). Istnieje związek między intensywnością antykoagulacji a częstością krwawień. Zanotowano o połowę mniej krwawień w przedziale INR 2-3, w porównaniu do grupy z INR > 3 (3). Wzrost wartości INR o 1 podwaja liczbę krwawień śródczaszkowych (11). Nie udowodniono, żeby wydłużenie czasu antykoagulacji wpływało na częstość krwawień (12; 13). Nie udowodniono również związku alkoholizmu i uszkodzenia wątroby ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (14; 15) Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/7

3 Heparyny zwiększają ryzyko krwawienia poprzez bezpośredni efekt przeciwkrzepliwy, jak również poprzez upośledzenie funkcji płytek oraz ewentualną trombocytopenię. Rzadką przyczyną krwawienia jest HIT. Efekt przeciwkrzepliwy, jak i częstość krwawień jest związana z wydłużeniem APTT. Sposób podawania UFH również wpływa na częstość powikłań. Udowodniono mniej powikłań krwotocznych u osób otrzymujących ciągły wlew, w porównaniu do powtarzanych, dożylnych dawek. Częstość powikłań jest taka sama dla wlewu UFH jak i podskórnych dawek LMWH. Do czynników ryzyka należą, niewątpliwie, wiek chorego i niedawno przebyty zabieg operacyjny (3) Interakcje lekowe w politerapii Ważnym czynikiem, szczególnie w politerapii, jest stosowanie innych leków. Do leków bezpośrednio zwiększających ryzyko krwawienia należą Aspiryna i inne NLPZ. Leki hamujące rozkład doustnych leków przeciwkrzepliwych (2): - Fenylobutazon - Sulfinpirazon - Metronidazol - Kotrimoksazol - Cymetydyna - Amiodaron - Omeprazol Porównanie częstości krwawień i kombinacji leków przeciwkrzepliwych/aspiryny(asa) u chorych po zawale mięśnia sercowego (17): LEK: Warfaryna + 80mg ASA; ISTOTNE KRWAWIENIE / ROK: 1,7-2% LEK: ASA 160mg; ISTOTNE KRWAWIENIE / ROK: 1,5% Porównanie częstości krwawień i kombinacji leków przeciwkrzepliwych/asa w prewencji choroby wieńcowej u osób wysokiego ryzyka (16): LEK: Warfaryna + 75mg ASA; ISTOTNE KRWAWIENIE / ROK: 0,09% LEK: Warfaryna; ISTOTNE KRWAWIENIE / ROK: 0,01% LEK: ASA; ISTOTNE KRWAWIENIE / ROK: 0,02% Ryzyko hospitalizacji z powodu krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego, u chorych stosujących terapię skojarzoną (leki przeciwkrzepliwe i ASA) jest trzykrotnie większe niż w grupie osób używających tylko leków przeciwkrzepliwych (3) Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/7

4 LECZENIE POWIKŁAŃ KRWOTOCZNYCH Heparyny Działanie heparyny niefrakcjonowanej (UFH) monitoruje się poprzez oznaczenie APTT. Parametr ten ma liczne ograniczenia. Stwierdzenie terapeutycznego APTT nie zawsze oznacza pełen efekt terapeutyczny UFH. Nowe możliwości monitorowania działania UFH daje pomiar stężenia przeciwciał skierowanych przeciwko czynnikowo Xa. Terapeutyczne działanie heparyny stwierdza się dla poziomu anty-xa w granicach 0,35 do 0,7 IU/ml (21). Działanie UFH można szybko zatrzymać, podając siarczan protaminy. Białko to wiąże się z UFH w stosunku 1mg : 100U UFH. Maksymalna jednorazowa dawka protaminy wynosi 50mg (1 ampułka). Efekt działania protaminy można monitorować obserwując normalizację APTT. Czas półtrwania UFH wynosi 60 minut. Z tego wynika konieczność przeliczenia dawki protaminy tylko dla heparyny podanej w ostatnich kilku godzinach (patrz tabela). U osób ze znaną, podejrzewaną lub możliwą alergią na Protaminę można przed podaniem leku zastosować hydrokortyzon i leki przeciwhistaminowe (1;5; 21). Siarczan protaminy jest dostępny pod tą samą nazwą, w dawce 50mg/ampułka (Biomed-Warszawa) (5). Dawki PROTAMINY stosowane w celu odwrócenia działania UFH W przypadku przedawkowania LMWH należy podać małą ilość protaminy dożylnie, a pozostałą dawkę podskórnie. Protamina neutralizuje antytrombinowe działanie LMWH, co daje normalizację czasu trombinowego, ale nie eliminuje całkowicie aktywności anty-xa. Wynika to ze słabego wiązania z heparynami o małej masie (1; 5; 21). Protamina neutralizuje około 60% aktywności anty-xa (22; 23). Obecnie w fazie testów jest kilka nowych opcji terapeutycznych. Należą do nich: aktywowany czynnik VII; syntetyczne preparaty protaminy; trójfosforan adenozyny (21). W chwili obecnej nie mają one zastosowania klinicznego. Doustne leki przeciwkrzepliwe Leczenie doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi powinno się zaczynać kolejno od dawki 8mg pierwszego dnia, 4mg następnego i dawki zależnej od wartości INR (international normalized ratio). Przedział terapeutyczny wynosi 2-3 (2,5-3,5 dla chorych ze sztucznymi zastawkami) (1). Jeżeli INR jest powyżej 3, ale poniżej 5, należy zmniejszyć lub ominąć jedną dawkę leku. W przedziale INR 5-9, jeżeli nie występuje klinicznie istotne krwawienie, można ominąć jedną lub dwie dawki. Alternatywną propozycją jest podanie doustnie witaminy K1 (1-2,5mg). Jeżeli istnieje konieczność szybkiego odwrócenia działania antykoagulacyjnego, można podać większa dawkę witaminy K1 (2-4mg). Zachamowanie efektu przeciwkrzepliwego powinno nastąpić po 24 godzinach. W Polsce dostępna jest Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/7

5 witamina K1 w tabletkach po 10mg (Vitacon). Przy INR większym niż 9 i braku istotnego klinicznie krwawienia nadal zaleca się powanie witaminy K w wiekszych dawkach (3-5mg). Postępowanie u chorych ze zbyt wysokimi wartościami wskaźnika INR (2) INR powyżej 20 z reguły wiąże się z istotnym krwawieniem. Należy bezwzględnie zaprzestać leczenia doustnym antykoagulantem. W takiej sytuacji stosuje się witamine K1 dożylnie oraz preparaty krwi, zawierające brakujące czynniki krzepnięcia. Można zastosować świeżo mrożone osocze (FFP) lub koncentrat czynników zespołu protrombiny. Dawka FFP powinna wynosić 15ml/kg. Świeżo mrożone osocze jest również preparatem z wyboru u osób powyżej 60 roku życia. Dawka witaminy K1 może być powtarzana co 12 godzin. W Polsce dostępny jest roztwór do wstrzykiwań, jedna ampułka zawiera 10mg witaminy K1 (Vitacon 10mg/ml; Polfa Warszawa). Lek podaję się domięśniowo lub, po rozcieńczeniu, w powolnym wlewie dożylnym (1; 2; 5). Postępowanie u chorych przed zabiegami operacyjnymi (2) 4 dni przed operacją: Terapia doustna stop 4-1 dzień przed operacją: LMWH podskórnie 1 dzień przed operacją: Heparyna dożylnie 5 godzin przed operacją Terapia przeciwkrzepliwa stop W nowych wytycznych ACCP z 2004 roku opisane sa dwa modele oceny ryzyka krwawienia. Pierwszy z nich uwzględnia wiek (powyżej 65 roku życia), uprzednio stwierdzane krwawienie z przewodu pokarmowego, wywiad przebytego udaru. Drugi model opiera się również na kryterium wieku oraz obecności choroby nowotworowej. Wymienione sposoby mogą być pomocne w ocenie ryzyka krwawień i tym samym decyzji o rozpoczęciu terapii przeciwkrzepliwej. Główną determinantą ryzyka krwawienia po doustnych lekach przeciwkrzepliwych jest intensywność antykoagulacji, czynniki ryzyka indywidualnie obciążające chorego i czas trwania terapii. Intensywność leczenia jest też najważniejszym czynnikiem ryzyka w trakcie leczenia UFH. Wiek pozostaję jedynym, niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia powikłań krwotocznych (3). Piśmiennictwo 1. Profilaktyka przeciwzakrzepowa i leczenie zakrzepicy w różnych stanach klinicznych. VI wytyczne American College of Chest Physicians-wydania polskie; rozdziały: Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/7

6 - Heparyna niefrakcjonowana I heparyny drobnocząsteczkowe - Doustne antykoagulanty - Leczenie doustnymi antykoagulantami 2. Doustne leki przeciwkrzepliwe w różnych stanach klinicznych-praktyczny poradnik; Anna Baczyńska; Choroby serca i Naczyń; tom 1, Nr 1, str Hemorrhagic Complications of Anticoagulant Treatment. The Seventh ACCP Conference on Antithromotic and Thrombolytic Therapy. CHEST New Anticoagulants for Treatment of Venous Thromboembolism; Jeffrey I. Weitz; Circulation 2004, Volume 110; Issue 9 Supplement; August 31, Indeks Leków ; Medycyna Praktyczna; wydanie Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med. 1994; 154: van Walraven C, Hart RG, Singer DE, et al. Oral anticoagulants versus aspirin in nonvalvular atrial fibrillation: an individual patient meta-analysis. JAMA 2002: 288: Crowther MA, Ginsberg JS, Julian J, et al.: A comparison of two intensities of warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patients with antiphospholipid antibody syndrome. N Engl J Med. 2003: 349: Adjusted-dose warfarin versus low-intensity, fixed-dose warfarin plus aspirin for high-risk patients with atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III randomized clinical trial. Lancet 1996; Pengo V, Legnani C, Noventa F, et al.: on behalf of the ISCOAT Study Group. Oral anticoagulant therapy in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and risk of bleeding: a multicenter inception cohort study. Thromb Haemost 2001; 85: Hylek EM, Singer DE. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin. Ann Intern Med. 1994; 120: Research Committee of the British Thoracic Society. Optimum duration of anticoagulation for deep-vein thrombosis and pulmonary embolism. Lancet 1992; 340: Levine MN, Hirsh j, Gent m, et al.: Optimal duration of oral anticoagulant therapy: a randomized trial comparing four weeks with three months of warfarin in patients with proximal deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1995; 74: Landefeld S, Goldman L. Major bleeding in outpatients treated with warfarin: incidence and prediction by factors known at the start of outpatient therapy. Am J Med. 1989; 87: Petitti D, Strom B, Melmon K. Duration of warfarin anticoagulation therapy and the probabilities of recurrent thromboembolism and hemorrhage. Am J Med. 1986; 81: Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk: the Medical research Council's General Practise Research Framework. Lancet 1998; 351: Randomized double-blind trial of fixed low-dose warfarin with aspirin after myocardial infarction. Coumadin-Aspirin reinfarction Study (CARS) Investigators. Lancet 1997; 350: olsson JE, Brechter C, Baclung H, et al.: Anticoagulant ves antiplatelet therapy as prophylactic against cerebral infarction in transient ischemic attacks. Stroke 1980; 11: Gorter JW. Major bleeding during anticoagulation after cerebral ischemia: patterns and risk factors. Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (SPIRIT). European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) study groups. Neurology 2001; 1999: Dolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD, et al.: A metaanalysis comparing low molecular weight heparin with unfractioned heparin in the treatment of venous thromboembolism. Arch Intern Med. 2000; 60: Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 6/7

7 21. Jack Hirch, Robert Raschke. Heparin and Low-Molecular-Weight Heparin. The Seventh ACCP Conference on Antithrombic and Thrombolytic Therapy. CHEST 2004; 126: 188S-203S. 22. Lindblad B, Borgstrom A, Wakefield TW, et al.: Protamine reversal of anticoagulation achieved with a low molecular weight heparin: the effects on Eicosanoids, clotting and complement factors. Thromb Res 1987; 48: Massonet-Castel S, Pellissier E, Bara L, et al.: Partial reversal of low molecular weight heparin anti-xa activity by protamine sulfate: in vitro and in vivo study during cardiac surgery with extracorporeal circulation. Haemostasis 1986: 16: Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 7/7