Lokalizacja 48 ośrodków w 8 krajach (Kanada, Australia, USA, Włochy, Holandia, Hiszpania, Nowa Zelandia, Wielka Brytania)

Transkrypt

1 Dalteparyna w porównaniu z doustnym antykoagulantem w zapobieganiu nawrotom żylnej choroby zakrzepowo- -zatorowej u chorych na nowotwory złośliwe badanie CLOT Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer A.Y.Y. Lee, M.N. Levine, R.I. Baker, C. Bowden, A.K. Kakkar, M. Prins, F.R. Rickles, J.A. Julian, S. Haley, M.J. Kovacs, M. Gent, for the Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer (CLOT) Investigators The New England Journal of Medicine, 2003; 349: Wprowadzenie Według aktualnych wytycznych postępowania w żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) zaleca się rozpoczęcie leczenia przeciwkrzepliwego heparyną drobnocząsteczkową lub niefrakcjonowaną, a następnie jego kontynuowanie co najmniej przez 3 miesiące (lub dłużej w zależności od ryzyka nawrotu ŻChZZ) doustnym antykoagulantem w dawce utrzymującej INR w przedziale 2,0 3,0, w celu zapobiegania nawrotowi ŻChZZ (p. Med. Prakt. 5/2002, supl.). U chorych na nowotwory złośliwe ryzyko nawrotu ŻChZZ jest większe niż w populacji ogólnej i dlatego zaleca się u nich stosowanie doustnego antykoagulantu przez dłuższy czas (przez 12 miesięcy lub do końca życia), co może być trudne. Alternatywnym sposobem zapobiegania ŻChZZ w tej grupie chorych może być długotrwałe stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej, które jest wygodniejsze, ponieważ nie wymaga monitorowania laboratoryjnego. Pytanie kliniczne Czy dalteparyna zapobiega nawrotowi objawowej ŻChZZ u chorych na nowotwory złośliwe skuteczniej niż doustny antykoagulant? Metodyka badanie z randomizacją, próba otwarta; analiza ITT Lokalizacja 48 ośrodków w 8 krajach (Kanada, Australia, USA, Włochy, Holandia, Hiszpania, Nowa Zelandia, Wielka Brytania) Badani Kryteria kwalifikujące: dorośli chorzy na nowotwór złośliwy (rozpoznany w ciągu ostatnich 6 mie sięcy [z wyłączeniem raka podstawnokomórkowego i kolczystokomórkowego skóry], leczenie z powodu nowotworu złośliwego albo obecność wznowy lub przerzutów nowotworowych) ze świeżą objawową proksymalną zakrzepicą żył głębokich (ZŻG) i(lub) zatorowością płucną. Proksymalną ZŻG rozpoznawano na podstawie stwierdzenia zakrzepu w żyle podkolanowej lub żyłach bliższych za pomocą ultrasonografii lub flebografii. Rozpoznanie zatorowości płucnej wymagało weryfikacji za pomocą scyntygrafii wentylacyjno-perfuzyjnej płuc, spiralnej tomografii komputerowej lub angiografii płucnej. Kryteria wykluczające: m.in. masa ciała 40 kg, wynik 3 w 6-stopniowej skali czynnościowej Eastern Cooperative Oncology Group (0 5, mniejsza wartość oznacza lepszy ogólny stan czynnościowy), stosowanie przed randomizacją leczniczych dawek heparyny przez >48 godzin, leczenie doustnym antykoagulantem, czynne lub poważne krwawienie w ciągu ostatnich 2 tygodni, duże ryzyko poważnego krwawienia (np. czynny wrzód trawienny lub niedawno przebyta operacja neurochirurgiczna), małopłytkowość (<75 000/μl), stężenie kreatyniny 3-krotnie przekraczające normę. Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab.). Interwencja Chorych przydzielano losowo do 2 grup, w których otrzymywali odpowiednio: dalteparynę s.c. 200 IU/kg mc. 1 x dz. przez miesiąc, a następnie 75 83% pełnej dawki (ok. 150 IU/kg mc. 1 x dz. przez kolejne 5 miesięcy, Badanie CLOT 1

2 Tabela. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji* wiek 62 lata kobiety 51% wynik w skali ECOG % 42% 36% chorzy leczeni w szpitalu 52% nowotwory układu krwiotwórczego 10% guzy lite bez objawów klinicznych choroba ograniczona przerzuty leczenie przeciwnowotworowe (chemioterapia, radioterapia, operacyjne) 10% 12% 67% 78% palacze tytoniu (aktualnie) 11% ŻChZZ w wywiadach 11% aktualny epizod zakrzepicy tylko ZŻG zator tętnicy płucnej ±ZŻG 69% 31% * wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup ECOG Eastern Cooperative Oncology Group dalteparynę s.c. 200 IU/kg mc. 1 x dz. przez 5 dni, do czasu osiągnięcia INR >2,0 w 2 kolejnych dniach, oraz doustny antykoagulant (acenokumarol lub warfarynę) przez 6 miesięcy, rozpoczynając w ciągu 24 godzin od randomizacji, w dawce utrzymującej INR w przedziale 2,0 3,0 (docelowy INR: 2,5). Dalteparynę w leczeniu podtrzymującym (od 2. miesiąca) stosowano z ampułkostrzykawek, w daw ce zależnej od masy ciała: 56 kg 7500 IU, kg IU, kg IU, kg IU, 99 kg IU. Nie zalecano monitorowania aktywności anty- Xa, z wyjątkiem chorych, u których rozwinęła się klinicznie istotna niewydolność nerek. W razie wystąpienia małopłytkowości <50 000/μl wstrzymywano leczenie przeciwkrzepliwe i wznawiano je, gdy liczba płytek krwi wzrosła do /μl. Jeśli liczba płytek wynosiła /μl, to w grupie dalteparyny wstrzykiwano kolejną mniejszą dawkę leku, a w grupie doustnego antykoagulantu obniżano docelowy INR do 2,0 (1,5 2,5). Punkty końcowe lub oceniane zmienne główny: pierwszy objawowy nawrót ZŻG i(lub) zatorowości płucnej; dodatkowe: 1) klinicznie jawne krwawienie (poważne i jakiekolwiek), 2) zgon Definicje i kryteria rozpoznania: nawrotowa ZŻG brak podatności uciskowej w USG segmentu lub segmentów żył proksymalnych uprzednio taką podatność wykazujących, albo trwały wewnątrznaczyniowy ubytek wypełnienia w 2 projekcjach we flebografii, albo wyraźne powiększenie zakrzepu w przypadku nieprawidłowych wyników wcześniejszych badań; do rozpoznania zakrzepicy żył dystalnych konieczna była flebografia; zatorowość płucna duże prawdopodobieństwo zatorowości w scyntygrafii wentylacyjno-perfuzyjnej płuc albo nieprawidłowy obraz scyntygrafii wentylacyjno-perfuzyjnej płuc przy udokumentowanej ZŻG, albo obecność nieulegających wzmocnieniu po podaniu środka cieniującego ubytków wypełnienia dużych naczyń płucnych w spiralnej tomografii komputerowej, albo obecność ubytków wypełnienia dużych naczyń płucnych w angiografii płucnej, albo świeża zatorowość płucna w badaniu sekcyjnym; poważne krwawienie krwawienie powodujące zgon albo w krytycznej lokalizacji (wewnątrzczaszkowe, wewnątrzgałkowe, zaotrzewnowe, do kanału kręgowego lub worka osierdziowego), albo powodujące konieczność przetoczenia 2 jednostek krwi lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny o 2,0 g/dl. Wyniki Do analizy zakwalifikowano 672 chorych, po 336 w obu grupach. Średni okres leczenia w grupie dalteparyny wynosił 125 dni, a w grupie doustnego antykoagulantu 115 dni. U chorych, u których nie wystąpił punkt końcowy, średni okres leczenia w obu grupach wynosił 170 dni. W grupie doustnego antykoagulantu średni INR (±SD) wynosił 2,5 ±0,75. Wartość INR mieściła się w przedziale terapeutycznym przez 46% 2 MEDYCYNA PRAKTYCZNA 4/2004 PRZEDRUK

3 okresu obserwacji, poniżej tego przedziału przez 30%, a powyżej przez 24%. Po 6 miesiącach obserwacji w grupie dalteparyny, w porównaniu z grupą doustnego antykoagulantu, stwierdzono: mniejsze ryzyko nawrotu objawowej ZŻG i(lub) zatorowości płucnej (8,0% vs 15,8%; HR: 0,48, 95% CI: 0,30 0,77; RRR*: 50%, 95% CI: 22 68; NNT*: 13, 95% CI: 10 30); podobne ryzyko poważnego krwawienia (5,6% vs 3,6%; RRI**: 57%, 95% CI: od 21 do 214%) i jakiegokolwiek krwawienia (14% vs 19%, p = 0,09); podobne ryzyko zgonu w okresie obserwacji (39% i 41%; RRR**: 4%, 95% CI: od 15 do 21%); 90% zgonów było spowodowanych progresją nowotworu. (* RRR i NNT obliczone przez autorów opracowania na podstawie danych zawartych w artykule; w analizie autorzy badania wzięli pod uwagę nie tylko wystąpienie punktu końcowego, ale i moment jego wystąpienia, a przedstawione NNT i RRR [będące w tym przypadku pochodną HR wyliczonego przez autorów badania] odzwierciedlają ten fakt. ** RRI i RRR obliczone przez autorów opracowania na podstawie rzeczywistej liczby punktów końcowych zaobserwowanych w badanych grupach.) Wnioski U chorych na nowotwory złośliwe dalteparyna zapobiegała nawrotowi ŻChZZ w okresie 6 miesięcy skuteczniej niż doustny antykoagulant, przy podobnym ryzyku krwawienia i zgonu. Opracowali: lek. Łukasz Strzeszyński, lek. Małgorzata Bała, prof. Roman Jaeschke MD MSc Konsultowała prof. dr hab. med. Krystyna Zawilska Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego Akademii Medycznej w Poznaniu Komentarz Przedstawione powyżej badanie z randomizacją, opublikowane w The New England Journal of Medicine przez Lee i wsp., stanowi ważny krok w kierunku zrozumienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i jej terapii u chorych na nowotwory złośliwe. Co więcej, badanie to rozszerza obecne wskazania do stosowania heparyn drobnocząsteczkowych (HDCz), a jednocześnie nasuwa nowe pytania dotyczące tych leków przeciwkrzepliwych i ich roli w praktyce klinicznej. Główny wniosek tego badania brzmi następująco: u chorych na nowotwory złośliwe otrzymujących dalteparynę przez 6 miesięcy ryzyko nawrotu ŻChZZ było mniejsze, w porównaniu z chorymi leczonymi początkowo dalteparyną, a następnie długotrwale warfaryną (leczenie to nazywam poniżej standardowym ). Względne zmniejszenie ryzyka nawrotu ŻChZZ wyniosło około 50% (ryzyko zmniejszyło się z 15,8% do 8%). Fakt, że ryzyko nawrotu ŻChZZ przy leczeniu standardowym wyniosło w ciągu 6 miesięcy blisko 16%, stanowi otrzeźwiające przypomnienie o dużej częstości niepowodzenia leczenia warfaryną u takich chorych. Wyniki poprzednich łącznych analiz sugerowały, że chorzy z ostrym epizodem ŻChZZ, otrzymujący HDCz w okresie oczekiwania na osiągnięcie terapeutycznego poziomu antykoagulacji przez warfarynę, mają większą szansę przeżycia niż chorzy leczeni początkowo heparyną niefrakcjonowaną (HNF). Komentowane badanie nie mogło bezpośrednio potwierdzić tego korzystnego wpływu na przeżywalność (ponieważ żaden chory nie otrzymywał HNF). Nie znaleziono żadnego dowodu przewagi długotrwałego leczenia dalteparyną pod tym względem: odsetek chorych, którzy zmarli w ciągu 6 miesięcy obserwacji, wyniósł 39% wśród leczonych długotrwale dalteparyną i 41% wśród leczonych warfaryną. Czy wyniki tego badania powinny więc spowodować rutynowe długotrwałe stosowanie HDCz u wszyst kich chorych z ostrym epizodem ŻChZZ aktualnie lub ostatnio leczonych z powodu nowotworu złośliwego? Najlepsza odpowiedź brzmi: może. Nawrót ŻChZZ wiąże się z ostrymi i przewlekłymi powikłaniami; uniknięcie nawrotu ŻChZZ jest więc pożądanym celem klinicznym. U wielu chorych na nowotwory złośliwe leczenie warfaryną byłoby trudne, z powodu trudności w przyjmowaniu tabletek, zmienionej czynności wątroby na skutek chorób towarzyszących, działań stosowanych leków lub obecności przerzutów nowotworowych, jak również problemów związanych z monitorowaniem laboratoryjnym koniecznym przy przyjmowaniu warfaryny. Te fakty przemawiają za rutynowym stosowaniem przedłużonej terapii HDCz. Jednak w większości przypadków nawrotom ŻChZZ towarzyszą niewielkie objawy kliniczne i można je łatwo leczyć, stosując długo- Badanie CLOT 3

4 trwale HDCz. Ponadto w komentowanym badaniu nie stwierdzono korzystnego wpływu na przeżywalność, co świadczy o tym, że liczba chorych, u których w trakcie długotrwałego leczenia warfaryną wystąpi śmiertelny zator tętnicy płucnej, którego można było uniknąć, jest nieznaczna. Ponadto HDCz są znacznie droższe od warfaryny i jest mało prawdopodobne, aby długotrwałe leczenie HDCz wszystkich chorych kwalifikujących się do takiej terapii było opłacalne. Wreszcie w wielu krajach dalteparyna nie jest łatwo dostępna, a nie wiadomo, czy można ją zastąpić inną HDCz, chociaż liczne doniesienia kazuistyczne i ograniczone dane z badań spełniających ścisłe kryteria metodologiczne sugerują, że prawdopodobnie tak. Co powinni więc robić lekarze w świetle powyższych obserwacji? Wielu ekspertów stosuje obecnie przedłużoną terapię HDCz u wszystkich chorych aktualnie lub niedawno leczonych z powodu nowotworu złośliwego. Inni przyjęli bardziej konserwatywną strategię chorych uznanych za obciążonych małym ryzykiem nawrotu ŻChZZ (np. takich, którzy przeszli skuteczne leczenie z powodu nowotworu i zostali uznani za wyleczonych, lub u których nawrót ŻChZZ wystąpił w czasie działania przemijającego czynnika ryzyka, który został już wyeliminowany), leczą HDCz, a następnie warfaryną; w tej grupie powinna się znaleźć również większość chorych z niewydolnością nerek. Wielu ekspertów zgodziłoby się jednak z tym, że chorzy aktualnie leczeni z powodu nowotworu złośliwego, chorzy z przerzutami nowotworowymi oraz ci, u których przewiduje się ciągłe trudności z leczeniem warfaryną (np. chorzy na raka przełyku) powinni długotrwale otrzymywać HDCz. Komentowane badanie podnosi kilka innych kwestii: jak postępować z chorymi, którzy ukończyli 6-miesięczną terapię HDCz? Czy powinni dalej przyjmować HDCz, czy zastąpić ją doustnym antykoagulantem? Co robić z chorymi z niewydolnością nerek i chorymi po wydłużonej terapii HDCz, których uznano za wyleczonych z choroby nowotworowej? Do czasu przeprowadzenia nowych badań decyzje o wyborze określonego leczenia u takich chorych powinno się podejmować indywidualnie. Podobnie jak w przypadku wielu badań uznawanych za kamienie milowe, również to omówione powyżej rodzi tyle samo pytań, na ile udziela odpowiedzi. Mark A. Crowther MD Department of Medicine, McMaster University, Hamilton, Ontario, Kanada Komentarz* Zgodnie z wytycznymi 7. Konferencji Leczenia Przeciwzakrzepowego i Trombolitycznego American College of Chest Physicians (ACPP) z 2004 roku standardowa profilaktyka wtórna po przebyciu pierwszego epizodu samoistnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) wymaga stosowania doustnego antykoagulantu przez 6 12 miesięcy (zalecenie klasy 1A), przy czym należy także rozważyć leczenie przewlekłe (zalecenie klasy 2A). 1,2 W Polsce najczęściej stosowanym doustnym antykoagulantem jest acenokumarol, a ostatnio w naszym kraju dostępna jest również warfaryna, powszechnie stosowana w USA. Spostrzeżenia kliniczne od dawna wskazują na stosunkowo dużą częstość nawrotów ŻChZZ u chorych na nowotwory złośliwe, pomimo prawidłowo stosowanej (INR 2,0 3,0) profilaktyki wtórnej doustnym antykoagulantem. Próba kliniczna Canthanox była pierwszym badaniem, w którym porównano skuteczność heparyny drobnocząsteczkowej (HDCz) enoksaparyny z warfaryną we wtórnej profilaktyce przeciwzakrzepowej u chorych na nowotwory. 3 Po włączeniu 147 pacjentów badanie to zostało niestety przerwane z powodu trudności z dalszym naborem. Wstępna analiza nie wykazała różnic w skuteczności, zauważono natomiast zwiększoną częstość powikłań krwotocznych w grupie chorych leczonych warfaryną. Dopiero badanie CLOT, którego wyniki opublikowano w 2003 roku, dostarczyło dobrze udokumentowanych argumentów i wykazało przewagę innej HDCz dalteparyny nad doustnym antykoagulantem we wtórnej profilaktyce przeciwzakrzepowej u pacjentów z chorobą nowotworową. Korzystna różnica zaznaczyła się już w pierwszym miesiącu stosowania dalteparyny w okresie, kiedy ryzyko nawrotu ŻChZZ jest największe. Badanie to stanowiło podstawę do wprowadzenia przez ACCP w 2004 roku zalecenia, by u chorych na nowotwory złośliwe stosować początkowo heparynę drobnocząsteczkową przez 3 6 miesięcy (zalecenie klasy 1A), a następnie doustny antykoagulant przewlekle albo do czasu wyleczenia choroby (zalecenie klasy 1C). 1,2 Badanie to umożliwiło też zarejestrowanie przez Food and Drug Administration (FDA) w maju 2007 roku dalteparyny, jako jedynej HDCz, ze wskazaniem do przedłużonej wtórnej profilaktyki przeciwzakrzepowej u chorych na nowotwory złośliwe w Stanach Zjednoczonych. * Komentarz ten nie był wcześniej publikowany na łamach Medycyny Praktycznej. 4 MEDYCYNA PRAKTYCZNA 4/2004 PRZEDRUK

5 Podobnie jak prof. Crowther uważam, że przedłużone stosowanie HDCz zamiast doustnego antykoagulantu u chorych na nowotwory jest nie tylko bardziej skuteczne, ale również ułatwia przeprowadzenie wtórnej profilaktyki przeciwzakrzepowej. Poza zaletami wymienionymi przez prof. Crowthera umożliwia ono na przykład szybką redukcję dawki w przypadku wystąpienia małopłytkowości związanej z chemioterapią, a także przeprowadzenie pilnych inwazyjnych badań diagnostycznych lub zabiegów operacyjnych w razie zaistnienia takiej konieczności. Na pytania: czy inne HDCz są podobnie skuteczne i bezpieczne jak dalteparyna we wtórnej profilaktyce przeciwzakrzepowej u chorych na nowotwory złośliwe oraz w jakiej dawce należy je stosować? nie można obecnie udzielić pewnej odpowiedzi, gdyż poza badaniem CLOT nie ma jak dotąd innych ukończonych prób klinicznych, dotyczących skuteczności HDCz w tej grupie chorych. Przeprowadzono tylko kilka stosunkowo niewielkich badań (między innymi pionierską wieloośrodkową polską próbę kliniczną, koordynowaną przez prof. S. Łopaciuka), do których włączono chorych bez nowotworu i z nowotworem. 4-6 W badaniach tych stwierdzono podobną skuteczność HDCz i doustnego antykoagulantu we wtórnej profilaktyce ŻChZZ. Z danych farmakokinetycznych wynika, że każda HDCz wykazuje inne właściwości, stąd ich zamienne stosowanie nie jest polecane. Należy też podkreślić fakt, że w badaniu CLOT dawki dalteparyny różniły się od standardowych. Dlatego też dawkowanie HDCz innych niż dalteparyna, zalecane we wtórnej profilaktyce przeciwzakrzepowej w opracowaniu pt. Profilaktyka i przeciwzakrzepowe leczenie u pacjentów z nowotworami złośliwymi 7, które jest takie samo jak u chorych bez nowotworu, nie może być poparte twardymi argumentami w odniesieniu do chorych z nowotworem złośliwym. Badanie CLOT wykazało podobne ryzyko zgonu w okresie 6-miesięcznej obserwacji. Z analizy posthoc wynika jednak, że ryzyko to w 12-miesięcznej obserwacji w podgrupie chorych bez przerzutów nowotworowych było znamiennie mniejsze u leczonych dalteparyną (20%) w porównaniu z leczonymi standardowo (36%; HR 0,50; 95% CI: 0,27 0,95; p = 0,03). 8 Dla potwierdzenia tego faktu oraz uzyskania odpowiedzi na inne pytania związane z leczeniem ŻChZZ u chorych na nowotwory złośliwe należy poczekać na wyniki dalszych badań klinicznych. prof. dr hab. med. Krystyna Zawilska Pracownia Hemostazy Katedry i Kliniki Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu Krwiotwórczego Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Piśmiennictwo do komentarza 1. Büller H.R., Agnelli G., Hull R.D. i wsp.: Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest, 2004; 126 (3 supl.): 401S 428S 2. Zawilska K., Brożek J., Jaeschke R. i wsp.: Wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej: aktualizacja Med. Prakt., 2005; 6 (supl.) 3. Meyer G., Marjanovic Z., Valcke J. i wsp.: Comparison of low-molecular weight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer: a randomized controlled study. Arch. Int. Med., 2002; 162: Pini M., Aiello S., Manotti C. i wsp.: Low molecular weight heparin versus warfarin in the prevention of recurrences after deep vein thrombosis. Thromb. Haemost., 1994; 72: Das S.K., Cohen A.T., Edmondson R.A. i wsp.: Low-molecular-weight heparin versus warfarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism: a randomized trial. World J. Surg., 1996; 20: Łopaciuk S., Bielska-Falda H., Noszczyk W. i wsp.: Low molecular weight heparin versus acenocoumarol in the secondary prophylaxis of deep vein thrombosis. Thromb. Haemost., 1999; 81: Fijałkowska A., Szawłowski A., Wojtukiewicz M., Zawilska K.: Profilaktyka i przeciwzakrzepowe leczenie u pacjentów z nowotworami złośliwymi. Angiol. Pol., 2007; w druku 8. Lee A.Y., Rickles F.R., Julian J.A. i wsp.: Randomized comparison low molecular weight heparin and coumarin derivatives on the survival of patients with cancer and venous thromboembolism. J. Clin. Oncol., 2005; 23: Badanie CLOT 5