LEKI PRZECIWKRWOTOCZNE i PRZECIWKRZEPLIWE. opr. dr Anna Wiktorowska-Owczarek

Transkrypt

1 LEKI PRZECIWKRWOTOCZNE i PRZECIWKRZEPLIWE

2 Leki przeciwkrwotoczne Kwas traneksamowy Aprotynina Siarczan protaminy Witamina K Trombina Spongostan Etamsylat Inne leki i sposoby zahamowania krwawienia

3 Leki hamujące fibrynolizę (leki przeciwfibrynolityczne) Kwas traneksamowy Fibryna Produkty degradacji fibryny Plazmina Plazminogen Kwas traneksamowy Przyłącza się do plazminy i hamuje jej działanie

4 Witamina K Witamina K: Menachinon witamina K2 Fitomenadion witamina K1 (występuje w zielonych częściach roślin) Witamina K potrzebna jest do syntezy w wątrobie czynników krzepnięcia krwi: II (protrombina), VII, IX i X, a także białek C i S.

5 karboksylaza Witamina K bierze udział w γ-karboksylacji kwasu glutaminowego i powstają związki γ- karboksyglutamylowe. Występowanie dwóch grup karboksylowych umożliwia wiązanie czynników krzepnięcia z jonami wapnia

6 Leki działające miejscowo Trombina (Thrombinum) enzym warunkujący przemianę fibrynogenu w fibrynę. Miejscowo stosuje się roztwór o stężeniu j/ml. Na krwawiące miejsce zębodół przykłada się gazik lub gąbkę fibrynową nasyconą trombiną. Trombina indukuje przemianę Fibrynogen Fibryna

7 Rp. Bio Trombina 400 j.m. in amp. op.1 D.S. Liofilizatw ampułce rozpuścić w 2 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu. Po rozpuszczeniu nasączyć roztworem jałowy tampon lub spongostani przyłożyć do rany. Trombina Stosowanie tylko miejscowe w celu hamowania intensywnych krwawień, głównie zewnętrznych W stomatologii przy krwawieniach z zębodołu po ekstrakcji zęba Trombina rozpuszczona w NaCljest nietrwała i powinna być użyta bezpośrednio przed zastosowaniem

8 Leki działające miejscowo Spongostan Dental gąbka przy bezpośrednim kontakcie z raną gąbka aktywuje płytki krwi i rozpoczyna się proces krzepnięcia. Spongostanwchłania płyn i uciska mechanicznie krwawiące naczynie. Spongostanjest wchłaniany po 3-5 tygodniach przez tkanki i nie potrzeba go usuwać

9 Leki przeciwzakrzepowe Antykoagulanty Leki przeciwpłytkowe Leki fibrynolityczne

10 Antykoagulanty 1. Inhibitory trombiny Heparyna niefrakcjonowana Heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH) -pozajelitowe inhibitory czynnika Xa Enoksaparyna Dalteparyna Tinzaparyna Nadroparyna 2. Doustne bezpośrednie inhibitory trombiny (czynnika IIa) Dabigatran 3. Doustne inhibitory czynnika Xa Rywaroksaban Apiksaban Edoksaban 4. Pozajelitowe inhibitory czynnika Xa syntetyczne związki Fondaparinuks Lepirudyna Biwalirudyna 5. Antagoniści witaminy K (VKA) Acenokumarol Warfaryna

11 Antagoniści witaminy K Antykoagulanty Heparyna niefrakcjonowa na Inhibitory czynnika Xa Inhibitory trombiny (czynnik Iia) doustne i.v. lub s.c. doustne s.c. Doustne Hamują syntezę czynników II, VII, IX i X oraz białka C Warfaryna Acenokumarol Inaktywowane są czynniki: XII, XI, IX, X i II (trombina) Rywaroksaban (Xalerto) Apiksaban Endoksaban Heparyny drobnocząstecz kowe(lmwh) Enoksaparyna, dalteparyna, nadroparyna Analogi hirudyny Biwalirudyna (Angiox) Lepirudyna Fondaparinux Dabigatran (Pradaxa)

12 Różnice między HNF a LMWH Mieszanina glikozaminoglikanów zbudowana z 18 jednostek cukrowych Mieszanina glikozaminoglikanów zbudowana z jednostek cukrowych

13 Heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH) -pozajelitowe inhibitory czynnika Xa Enoksaparyna Dalteparyna Tinzaparyna Nadroparyna Dawkowanie HDCz w leczeniu początkowym żylnej choroby zakrzepowozatorowej 2x1 Dawki lecznicze 1 x dz enoksaparyna 1 mg/kg co 12 h 1,5 mg/kg co 24h (max pojedyncza dawka 180 mg)

14 Antagoniści witaminy K -VKA doustne antykoagulanty doustne leki przeciwkrzepliwe Warfaryna Acenokumarol(Acenocumarol, Sintrom, Syncumar) Mechanizm działania polega na blokowaniu cyklu przemian witaminy K, co daje objawy niedoboru witaminy K i zmniejszone stężenie w osoczu czynników krzepnięcia II, VII, IX i X. Hamują aktywność reduktazy epoksydu witaminy K

15 Lek HNF Mechan. działania Drogi eliminacji Inh. Xai IIa Ukl. Siatecz.- sródbl Metaboliz m przez cyt P450 interakcje Zmniejszen ie dawki w NN Nie Nie Nie APTT Monitorow anie HDCz Inh. Xa Nerki 80% Nie Nie Tak Anty-Xa fondaparyn ux VKA Inh. Xa Nerki 100% Nie Nie Tak Anty-Xa Inh. Cz. II, VII, IX i X Dabigatran Bezp. Inh. Cz. IIa rywaroksab an apiksaban Bezp. Inh. Cz. Xa Bezp. Inh. Cz. Xa Doustne Różne Tak Wiele leków i pokarm 80% przez nerki 65% przez nerki 25% przez nerki Nie Niewielki niewielki Silne inh. i induktory GP-P Silne inh. i induktory GP-P Silne inh. i induktory GP-P Nie Tak Tak Tak INR Zmod. TT lub ECT Anty-Xalub PT Anty-Xa Interna Szczeklika 2014

16 Współczynnik INR U osób nie przyjmujących antykoagulantów jest 0,8-1,2 U chorych z migotaniem przedsionków, z żylną chorobą zakrzepowozatorową i w zatorowości płuc zaleca się wartości 2,0-3,0 U chorych ze wszczepionymi sztucznymi mechanicznymi zastawkami serca 2,5-3,5 (wyjątek zastawka aortalna 2,0 3,0) U osób z wszczepionymi biologicznymi zastawkami, pierwsze 3 miesiące od wszczepienia 2,0-3,0(w przypadku mitralnej 2,3-3,5)

17 Zmienność dawki VKA potrzebnej do uzyskania docelowych wartości u różnych osób uwarunkowana jest różnymi czynnikami: Genetycznymi polimorfizm genu kodującego cytochrom P450 CYP2C9 Mutacje genów czynnika IX, VII lub protrombiny Dieta Długotrwała antybiotykoterapia, biegunka, stosowanie płynnej parafiny Jednocześnie stosowane leki Palenie tytoniu - zapotrzebowania na VKA Choroby wątroby

18 Acenokumarola warfaryna Acenokumarol Warfaryna T1/2 8-10h 36-42h Normalizacja INR po odstawieniu Skuteczność Dobowezapotrzebowanie Szybciej 2-3 dni Ok. 5 dni Brak różnic 1,5-2 razy większe niż acenokumarolu dawkowanie 1. dnia 6 mg, 2. dnia 4 mg 1. dnia 10 mg, 2. dnia 5 mg Lekwystępuje w tabletkach w Polsce 1 i 4 mg 3 i 5 mg

19 Opieka nad chorym przyjmującym przewlekle VKA Edukacja dotycząca: Diety Leków Leczenia przeciwbólowego Alkoholu Systematyczna kontrola INR, nie rzadziej niż co 4-8 tyg. Objawów działań niepożądanych Wyjaśnić powód i podkreślić konieczność informowania lekarzy, dentystów i in. pracowników medycznych o stosowaniu VKA Zaznaczyć w historii pacjenta, że taka edukacja została przeprowadzona

20 Terapia pomostowa

21 Zabiegi dużego ryzyka krwawienia powinno się przeprowadzać, gdy INR <1,5. Wówczas przechodzi się na terapię HNF lub HDCz tzwterapia pomostowa Zdecydowanie zaleca się nie odstawianie VKA przed zabiegami o niskim ryzyku krwawienia u chorych obciążonych dużym ryzykiem zakrzepowozatorowym po upewnieniu się, że INR jest w zakresie terapeutycznym, a najlepiej w dolnych granicach. INR poniżej 4

22 Wysokie ryzyko krwawienia / Wysokie ryzyko zakrzepowo-zatorowe Terapia pomostowa jest konieczna podczas wstrzymania leczenia warfaryną lub acenokumarolem Odstawienie warfaryny(t1/ h) na 5 dni przed zabiegiem Odstawienie acenokumarolu(t1/ h) na 2-3 dni przed zabiegiem 24 godziny po ostatniej dawce VKA włącza się HDCz 1 dzień przed zabiegiem oznaczyć INR, jeśli >1,5 podać witaminę K mg p.o. Heparynę należy zaprzestać stosować na godziny przed zabiegiem albo jeśli pacjent stosuje 2 x dz. to podać tylko dawkę poranną, a jeśli 1 x dz. to 50% dawki dobowej. Po zabiegu warfarynalub acenokumarolmoże zostać włączona po godzinach i heparynę 24 godziny lub później po zabiegu. Odstawić heparynę HDCzok. 5 dni po zabiegu w przypadku warfarynyi ok. 2 dni w przypadku acenokumarolu. Oznaczyć INR czy mieści się w przedziale i wówczas odstawić HDCz.

23 Odstawić warfarynę Odstawić acenokumarol Ostatnia dawka HDCz Zabieg Ostatnia dawka HDCz Dni przed zabiegiem Dni po zabiegu Oznaczyć INR Włączyć HDCz HDCzwłączyć 24 h po ostatniej dawce VKA, ale jeśli INR 2 opóźnić dodanie HDCz do 48-72h Włączyć VKA 12-24h po zabiegu w zależności hemostazy Włączyć HDCzok. 24 h po zabiegu. W przypadku zabiegu z dużym ryzykiem krwawienia po h. Dawka HDCz: lecznicza przy dużym ryzyku z-z, profilaktyczna przy małym ryzyku z-z Oznaczyć INR i po ustaleniu INR odstawić heparynę

24 Enoksaparyna Wysokie ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych Niskie ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych Waga 2 x dziennie s.c. 1 x dziennie s.c. < (20 mg ) 4000(40) (40) Jw (60) Jw (80) Jw. > (100) Jw. Enoksaparyna [IU](mg): dostępne Polsce na r Clexane: 20 mg/0,2ml; 40 mg/0,4ml; 60 mg/0,6ml; 80 mg/0,8ml; 100 mg/1ml; 300 mg/3ml; Clexane forte: 120 mg/0,8ml; 150 mg/1ml

25 Zabieg pilny <24 h Podać witaminę K i.v. 2-4 mg i osocze świeżo mrożone lub koncentrat kompleksu protrombiny jeśli jest to konieczne > 24h >24h Podać witaminę K i.v. 2-4 mg

26 ANTYKOAGULANTY Doustne bezpośrednie inhibitory trombiny (czynnika IIa) Dabigatran Doustne inhibitory czynnika Xa Rywaroksaban Apiksaban Migotanie przedsionków Po operacji wszczepienia endoproteaz stawu biodrowego Pozajelitowe inhibitory czynnika Xa syntetyczne związki Fondaparinuks Wskazania Lepirudyna Pacjenci z indukowaną heparyną Biwalirudyna trombocytopenią typu II W profilaktyce zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych Po operacjach wszczepiania endoprotez stawu biodrowego

27 Z uwagi na szybki początek i koniec działania ani terapia pomostowa, ani monitorowanie laboratoryjne zwykle nie są konieczne u chorych stosujących nowe doustne antykoagulanty. W przypadku nowych leków przeciwkrzepliwych podczas odstawiania leków należy wziąć pod uwagę funkcje nerek.

28 Biologicznyokrespółtrwania Funkcjanerek Niskie ryzyko krwawienia. Wymagany odstęp między ostatnią dawką a zabiegiem 2 3 okresy półtrwania Dabigatran 150 mg 2 x dz. T1/ h GFR>50 ml/min Ostatnia dawka 2 dni przed operacją Opuścić 2 dawki Wysokie ryzyko krwawienia. Wymagany odstęp między ostatnią dawką a zabiegiem 4 5 okresy półtrwania Ostatnia dawka 3 dni przed operacją. Opuścić 4 dawki T1/2 = h GFR ml/min Ostatnia dawka 3 dni przed operacją. Opuścić 4 dawki Rywaroksaban 20 mg 1 x dziennie T1/2-8-9h GFR>50 ml/min Ostatnia dawka 2 dni przed operacją Opuścić 1 dawkę Ostatnia dawka 4-5 dni przed operacją. Opuścić 6-8 dawek Ostatnia dawka 3 dni przed operacją. Opuścić 2 dawki T1/2 = 9h GFR ml/min Ostatnia dawka 2 dni przed operacją Opuścić 1 dawkę Ostatnia dawka 3 dni przed operacją. Opuścić 2 dawki T1/2 = 9-10h Ciężka niewydolność nerek (GFR 15-29,9 ml/min) Ostatnia dawka 3 dni przed operacją. Opuścić 2 dawki Ostatnia dawka 4 dni przed operacją. Opuścić 3 dawki Apciksaban5 mg 2 x dziennie T1/2-7-8 h GFR>50 ml/min Ostatnia dawka 2 dni przed operacją Opuścić 2 dawki Ostatnia dawka 3 dni przed operacją. Opuścić 4 dawki T1/2 = h GFR ml/min Ostatnia dawka 3 dni przed operacją Opuścić 4 dawki Ostatnia dawka 4 dni przed operacją. Opuścić 6 dawek

29 Ponowne włączenie nowych doustnych antykoagulantów po zabiegu Lek Zabieg z niskim ryzykiem krwawienia Zabieg z dużym ryzykiem krwawienia Dabigatran 24 h po zabiegu h po zabiegu Rywaroksaban 24 h po zabiegu h Apiksaban 24 h h

30 Zmiana doustnego leku przeciwkrzepliwego Pacjent stosuje VKA Doustny inhcz. Xanp. rywaroksaban Gdy INR 3 Pacjent stosuje doustny inhczxa (rywaroksaban) lub IIa(dabigatran) Początkowo stosuje obydwa leki, aż do uzyskania INR >2 VKA

31 Antykoagulanty w ciąży Stosowanie HNF lubhdcz Nie wolno VKA w ciąży, powodują embriopatię warfarynową (chondrodysplazja punktowa i niedorozwój nosa)

32 Leki przeciwpłytkowe -antyagregacyjne Inhibitory COX: ASA Leki blokujące receptor P2Y 12 : Klopidogrel Prasugrel Tikagrelor Inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa Abciksimab Eptifibatyd Tirofiban

33 Leki przeciwpłytkowe ASA Tienopirydynyi inne Antagoniści receptora GPIIb/IIIa Leki Klopidogrel Prasugrel Tikagrelor Abciksimab Eptifibatyd Tirofiban Mechanizm działania Nieodwracalny inhibitor COX-1 Nieodwracalne blokowanie na płytkach receptora dla ADP typu P2Y12 Blokowanie receptora płytek krwi GPIIb/IIIa Inne leki przeciwpłytkowe Dipirydamol Hamuje fosfodiesterazęi zwiększa camp, a zmniejsza syntezę TXA2 Cilostazol Inhibitor fosfodiesterazyiii Leczenie chromania przestankowego

34 Blokowanie receptora P2Y12 dla ADP klopidogrel Tienopirydyny Prasugrel Tikagrelor Nieodwracalnie nieodwracalnie Odwracalnie (tiazololpirymidy tienopirydyna Tienopirydyna na aktywność prolek Prolek Substancja aktywna Początek działania 2-4h 30 min 30 min Maksymalną inhibicję płytek uzyskuje się po 3-5 dni 2-4 godz 1-3 godz. Czasodstawienia przed dużymi operacjami 5 dni 7 dni 5 dni Wg ChPL7 dni

35 Dawka nasycająca Dawka podtrzymująca metabolizm Leki wchodzące w interakcje klopidogrel prasugrel Tikagrelor 300 mg (600 mg gdy pożądany jest szybki efekt, np. pilna PCI) 60 mg 180 mg 75 mg 1 x dz. 10 mg 1x dz. 90 mg 2 x dz. Aktywacja przez CYP 2C19 Omeprazol Esomeprazol polimorfizm W jelicie ulega hydrolizie do tiolaktonu, który przekształcany jest do aktywnego związku przez CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19

36 ASA + Klopidogrel Ryzyko zgonu z powodu zakrzepicy w stencie wieńcowym wynosi aż 40%! Okres stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej po wszczepieniu stentówto minimum 6 tygodni i w tym okresie nie wolno odstawiać leków! U chorych po wszczepieniu stentów lekowych (DES), okres podwójnej terapii przeciwpłytkowej trwa 12 miesięcy.nie wolno odstawiać leków!

37 BlokeryGPIIb/IIIa Struktura Droga podania Wskazanie Abciksimab Eptifibatyd Tirofiban Monoklanalne przeciwciało Najpierw i.v. w bolusie, następnie wlew 12h Cykliczny heptapeptyd Najpierw i.v. w bolusie, następnie wlew 18h Niepeptydowa pochodna tyrozyny Najpierw i.v. w bolusie, następnie wlew 18h Chorzy z dużym ryzykiem zgonu lub zawału serca, z dużą masą skrzeplin w tętnicy wieńcowej

38 Czas odstawienia leku przed zabiegiem Lek Czas od podania leku do zabiegu acenokumarol 2-3 dni warfaryna LMWH NFH ASA klopidogrel prasugrel tikagrelor 5 dni 12 h (przy podaniu 2 x dz,) lub 24 h (przy podaniu 1 x dz., ale podać 50% dawki) 4 h 7 dni 5 dni 7 dni 5 dni (ChPL opr. dr Anna 7 Wiktorowska-Owczarek dni)

39 Leki fibrynolityczne (trombolityki) Streptokinaza Alteplaza Tenekteplaza Streptokinaza