(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 9/00 ( ) A61K 31/27 ( ) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2013/19 EP B1 (54) Tytuł wynalazku: Stabilizowana zawiesina karisbamatu do zastosowania pediatrycznego (30) Pierwszeństwo: US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2010/32 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2013/10 (73) Uprawniony z patentu: SK Biopharmaceuticals Co., LTD, Seoul, KR (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 ROGER EMBRECHTS, Beerse, BE CEDRIC DE LEERSNIJDER, Beerse, BE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jan Surmiak KANCELARIA PATENTOWA KULIKOWSKA & KULIKOWSKI SP.J. SKR. POCZT Warszawa 12 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 NZ:23642/PE/13 EP Opis DZIEDZINA WYNALAZKU [0001] Przedmiotem niniejszego wynalazku jest stabilizowana, farmaceutyczna zawiesina karisbamatu (carisbamate) do zastosowania u dzieci i dorosłych. Dokładniej, zawiesina stabilizowana jest w celu uniknięcia wzrostu kryształów cząstek zawieszonych i rekrystalizacji leku ze zmianą jego formy polimorficznej. Ponadto, preparat ma maskowany smak, dzięki czemu moŝna go łatwo podawać pacjentom mającym trudność z połykaniem tabletek lub kapsułek, np. pacjentom pediatrycznym. STAN TECHNIKI [0002] Przemysł farmaceutyczny wykorzystuje róŝne postacie dawkowania do doustnego podawania środków leczniczych pacjentom. Typowe preparaty do podawania doustnego obejmują płynne roztwory, emulsje lub zawiesiny, jak równieŝ postacie stałe, takie jak kapsułki lub tabletki. Stałe doustne postacie dawkowania są zazwyczaj przeznaczone dla dorosłych, którzy z łatwością mogą połknąć duŝe tabletki w całości, a często nieprzyjemny smak substancji czynnej nie musi być brany pod uwagę przy sporządzaniu leku, z wyjątkiem zapewnienia środków zapobiegających ujawnieniu się smaku przez krótki czas, w jakim dany lek znajduje się w jamie ustnej. Środki takie obejmować mogą zaopatrzenie tabletki w odpowiednią otoczkę, zastosowanie postaci kapsułki (zewnętrzna powłoka Ŝelatynowa kapsułki utrzymuje substancję

3 2 czynną wewnątrz do czasu połknięcia kapsułki) lub po prostu silne sprasowanie tabletki tak, by nie zaczynała się rozpadać w krótkim czasie, w jakim w zamierzeniu ma ona przebywać w jamie ustnej. [0003] U dzieci, osób w podeszłym wieku i wielu innych osób występują trudności z połknięciem całych tabletek a nawet kapsułek. Z tego teŝ względu, oprócz tabletki lub kapsułki, które przeznaczone są do połykania w całości, często poŝądane jest wytworzenie leku w postaci płynnej lub postaci stałej do rozgryzania i Ŝucia lub alternatywnej postaci stałej, np. drobnych cząstek, którymi moŝna posypać miękki pokarm i połknąć je w stanie nienaruszonym wraz z pokarmem. Doustna płynna postać dawkowania ma wiele zalet dla pacjentów pediatrycznych i w podeszłym wieku. Wiele leków ma gorzki lub inny nieprzyjemny smak i moŝe stanowić to istotny problem. Dalszym wymogiem dla wszelkiej postaci dawkowania jest konieczna dostępność biologiczna, co oznacza, Ŝe po dotarciu do Ŝołądka, w celu zapewnienia wchłonięcia zasadniczo całej ilości substancji czynnej, preparat powinien uwalniać substancję czynną szybko i całkowicie. [0004] W przypadku pewnych leków ograniczona rozpuszczalność leku w wodzie moŝe stanowić problem w sporządzaniu płynnych doustnych postaci dawkowania i w tym przypadku często stosuje się zawiesinę. JednakŜe, z postacią zawiesiny wiązać się moŝe innego rodzaju problem - jeśli lek cechuje się pewną rozpuszczalnością w wodzie to maleńkie cząstki utrzymywane w zawiesinie wodnej mogą zacząć krystalizować lub zmieniać swą wielkość. MoŜe to stwarzać problemy w utrzymaniu właściwej dostępności biologicznej z uwagi na to, Ŝe wielkość kryształów

4 3 moŝe wpływać na szybkość wchłaniania lub Ŝe proces rekrystalizacji moŝe zmieniać formę polimorficzną zawieszonych kryształów a zmieniona forma moŝe mieć inną dostępność biologiczną. Z tego teŝ względu występuje zapotrzebowanie na preparat w postaci zawiesiny, który zmniejszałby szybkość rekrystalizacji i/lub przekształcania formy polimorficznej słabo rozpuszczalnego związku krystalicznego takiego jak karisbamat. [wstawić stronę 2a] ISTOTA WYNALAZKU [0005] Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2, sporządzona sposobem według zastrz. 1, zawierająca mg karisbamatu w 1 ml wody z dodatkiem działającej jako środek zwilŝający hypromelozy w ilości od 5,0 do 15,0 mg/ml w celu stabilizacji zawiesiny, kontroli wzrostu kryształów i rekrystalizacji oraz stabilizacji struktury kryształu. [0006] Międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 01/13904 ujawnia kompozycję farmaceutyczną zawierającą kombinację substancji tramadolu i leku przeciwdrgawkowego oraz farmakologiczne zastosowanie kompozycji w leczeniu stanów bólowych i neurologicznych lub zaburzeń psychicznych. Kompozycja prowadzi do produktu złoŝonego o ulepszonych właściwościach, wymagającego mniejszej ilości kaŝdego składnika i dającego efekt synergistyczny. [0007] Zgodnie z innym aspektem, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej obejmujący: (a) przygotowanie jednego roztworu przez rozpuszczenie benzoesanu

5 4 sodu w 30% całkowitej objętości wody w temperaturze pokojowej 22 C; (b) dodanie (przy jednoczesnym mieszaniu) kwasu cytrynowego, sukralozy i środka aromatyzującego; (c) przygotowanie drugiego roztworu przez rozproszenie (przy jednoczesnym mieszaniu) hypromelozy (HPMC) i karisbamatu w 70% całkowitej objętości wody w temperaturze 22 C; (d) dodanie, przy jednoczesnym mieszaniu, pierwszego roztworu do drugiego z uzyskaniem stabilizowanej zawiesiny i (e) dodanie monohydratu kwasu cytrynowego do uregulowania ph preparatu końcowego do wartości od 3,5 do 4,5, przy czym korzystnie docelowa wartość ph wynosi 4,0. W jednym aspekcie, środkiem aromatyzującym jest aromat malinowy. [0008] Inne aspekty według wynalazku stanowią niniejsze kompozycje do zastosowania w sposobach leczenia stanu wybranego spośród takich jak: padaczka, ból neuropatyczny, drŝenie, epileptogeneza, neuroprotekcja, schizofrenia, psychozy pochodzenia nieschizofrenicznego, zaburzenia zachowania związane z zaburzeniami neurodegeneracyjnymi np. otępienie, zaburzenia zachowania w opóźnieniu umysłowym i autyzmie, stan pobudzenia maniakalnego w chorobie afektywnej dwubiegunowej, depresja i stany lękowe, które to sposoby obejmują podawanie ssakowi, w razie potrzeby, terapeutycznie skutecznej ilości którejkolwiek z kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku. SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU [0009] RóŜne podstawione związki karbaminianu fenyloalkilu, opisane w zgłoszeniu patentowym USA Nr 3,265,728, przez Bossinger i in., wykazują aktywność przeciwdrgawkową u

6 5 ssaków, a zatem są uŝyteczne w leczeniu u ludzi chorób, takich jak padaczka. [0010] Dokładniej, związek, S-(2-(2-chlorofenylo)- 2-hydroksyetylo)oksokarboksyamid, (który moŝna równieŝ poprawnie nazwać 1,2-etanodiol, {1-2-chlorofenylo]- 2-karbaminian, [S]-), nazywany dalej karisbamatem, (przedstawiony poniŝej) jest obiektem prac rozwojowych mających na celu dopuszczenie go do obrotu jako środka do leczenia wspomagającego w leczeniu dorosłych i dzieci z częściowymi napadami padaczki. Karisbamat 1,2-etanodiol, {1-2-chlorofenylo]-2-karbaminian, [S] [0011] W bardziej konkretnym aspekcie, przedmiotem niniejszego wynalazku jest wodna zawiesina karisbamatu przeznaczona zasadniczo do zastosowania pediatrycznego lub dla pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek. [0012] Karisbamat i związki pokrewne moŝna wytworzyć następującymi sposobami ujawnionymi w zgłoszeniu patentowym USA Nr 6,103,759. W bardziej konkretnym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny obejmujący stabilizowaną zawiesinę cząstek karisbamatu w wodzie z dodatkiem środka zwilŝającego, środka stabilizującego kryształy, buforów, środków przeciwdrobnoustrojowych, i środków aromatyzujących dla poprawy smaku.

7 6 [0013] Sporządzenie wodnej zawiesiny karisbamatu było problematyczne z tego względu, Ŝe jest w pewnym stopniu rozpuszczalny w wodzie, tj., ponad 2 mg/ml, tak, Ŝe zmiany temperatury mogą spowodować rozpuszczenie się cząstek karisbamatu w środowisku wodnej zawiesiny a następnie rekrystalizację na pozostałych kryształach karisbamatu i zmianę wielkości uzyskanych kryształów lub rekrystalizację w inną formę polimorficzną. Wspomniana zmiana w wielkości kryształów lub formy polimorficznej, np. z formy A w formę B, moŝe być przyczyną niepoŝądanej zmiany w dostępności biologicznej zawiesiny. Niniejszy wynalazek opiera się częściowo na stwierdzeniu, Ŝe dodanie hypromelozy (hydroksypropylometyloceluloza lub HPMC) we właściwym stęŝeniu zapobiegnie wzrostowi kryształów lub będzie je stabilizować, a zatem posłuŝy do stabilizacji zawiesiny, z zachowaniem jej biologicznej dostępności i wydłuŝeniem dopuszczalnego okresu przechowywania produktu. [0014] Hypromelozę (HPMC) stosuje się w przemyśle farmaceutycznym na wiele sposobów, w tym w wytwarzaniu matryc hydrofilowych do preparatów o kontrolowanym uwalnianiu leku i jako środek zwilŝający oraz nośnik w dyspersjach stałych związków w postaci stałej. Niniejszy wynalazek opiera się częściowo na stwierdzeniu, Ŝe dodanie hypromelozy (hydroksypropylometyloceluloza lub HPMC) w ilości od około 1,8 do około 22,0 mg/ml działa stabilizująco na kryształy w wodnej zawiesinie karisbamatu, kontroluje wzrost kryształów i ich przekształcanie a więc stabilizuje strukturę kryształu i zachowuje formę polimorficzną. Hypromeloza moŝe równieŝ funkcjonować jako środek zwilŝający w niniejszym preparacie.

8 7 Dodanie HPMC do wodnej zawiesiny karisbamatu gwałtownie spowolni zmiany w wielkości kryształów, ich rozpuszczaniu i rekrystalizacji zawieszonych kryształów karisbamatu a więc przemianę formy polimorficznej A w formę polimorficzną B. Bez dodania HPMC we właściwym stęŝeniu w celu stabilizacji zawiesiny, zmiana w wielkości kryształów karisbamatu oraz zmiana formy polimorficznej moŝe z czasem spowodować niepoŝądaną zmianę biologicznej dostępności substancji czynnej. [0015] Kompozycje doustne mogą ewentualnie zawierać dodatkowe składniki, znane w dziedzinie formulacji leków, takie jak środki słodzące, środki aromatyzujące, środki regulujące lepkość itp. Przykładowo, trwałość fizyczną zawiesiny moŝna zwiększyć przez dodanie do roztworu farmaceutycznie dopuszczalnego środka zawieszającego. [0016] Gorzki smak karisbamatu i buforu oraz nieprzyjemny smak związany z ph pewnych formuł moŝna, według niniejszego wynalazku, ewentualnie maskować przez zastosowanie co najmniej jednego intensywnego środka słodzącego, takiego jak sukraloza, sacharyna, sól sodowa lub potasowa lub wapniowa sacharyny, sól potasowa acesulfamu lub cyklaminian sodu, lub przez zastosowanie cukrów takich jak mannitol, fruktoza, sacharoza, maltoza itp. StęŜenie środka słodzącego moŝe mieścić się w zakresie od 0,04% do 0,5% a w szczególności wynosi ono około 0,4%. Korzystnym środkiem słodzącym według niniejszego wynalazku jest sukraloza, w ilości około 4 mg/ml. [0017] Walory smakowe roztworów według wynalazku optymalizuje się następnie przez dodanie co najmniej jednego środka aromatyzującego. Odpowiednie środki aromatyzujące to aromaty

9 8 owocowe, takie jak wiśniowy, malinowy, czarnej porzeczki lub truskawkowy, albo mocniejsze aromaty, takie jak aromat karmelowo-czekoladowy, Cool Mint, Fantasy itp. Stwierdzono, Ŝe zastosowanie malinowego aromatu owocowego daje bardzo dobre wyniki, jeśli chodzi o maskowanie smaku w niniejszych kompozycjach. Całkowite stęŝenie środków aromatyzujących moŝe mieścić się w zakresie od 0,1 do 5,0 mg/ml, korzystnie od 0,3% do 3,0 mg/ml, a najkorzystniej od 1,5 do 2,5 mg/ml. [0018] Właściwości farmakokinetyczne wodnych zawiesin według niniejszego wynalazku mogą ponadto zaleŝeć w ograniczonym zakresie od właściwości fizykochemicznych stałego karisbamatu, takich jak wielkość cząstek i postać krystaliczna. [0019] Wodne kompozycje według niniejszego wynalazku dogodnie zawierają ponadto środek zawieszający oraz środek zwilŝający, i ewentualnie co najmniej jeden środek konserwujący lub środek przeciwdrobnoustrojowy, bufor lub regulator ph, oraz środek nadający izotoniczność. Poszczególne składniki mogą pełnić co najmniej dwie wspomniane funkcje jednocześnie, np. zachowywać się jak środek konserwujący i bufor lub zachowywać się jak bufor i środek nadający izotoniczność. [0020] Odpowiednie środki zawieszające do zastosowania w zawiesinach wodnych według niniejszego wynalazku to pochodne celulozy np. metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, i hydroksypropylometyloceluloza, poliwinylopirolidon, alginiany, chitozan, dekstrany, Ŝelatyna, glikole polietylenowe, etery polioksyetylenowe i polioksypropylenowe. Korzystnie, celulozę mikrokrystaliczną i sól sodową karboksymetylocelulozy stosuje się w stęŝeniu od 0,5 do

10 9 25 mg/ml, korzystniej od 3,0 do 15 mg/ml a najkorzystniej 13 mg/ml. [0021] Odpowiednie środki zwilŝające do zastosowania w zawiesinach wodnych według niniejszego wynalazku to hypromeloza (HPMC), pochodne polioksyetylenowe estrów sorbitolu, np. Polysorbate 20 i Polysorbate 80, lecytyna, etery polioksyetylenowe i polioksypropylenowe, sól sodowa deoksycholanu. Korzystnie, hypromelozę 5 mpa s stosuje się w stęŝeniu wynoszącym od 0,1 do 20 mg/ml, korzystniej od 1,0 do 15 mg/ml a najkorzystniej 10 mg/ml. A zatem HPMC w zawiesinie według niniejszego wynalazku pełni dwie role, stabilizatora kryształów i środka zwilŝającego. [0022] W celu uniknięcia namnaŝania się drobnoustrojów, takich jak bakterie, droŝdŝe i grzyby, w kompozycjach doustnych, które prawdopodobnie będą stosowane wielokrotnie, dodaje się środek konserwujący. Środki konserwujące to środki przeciwdrobnoustrojowe i przeciwutleniacze, takie jak kwas benzoesowy, benzoesan sodu, alkohol benzylowy, butylowany hydroksyanizol, butylowany hydroksytoluen, chlorobutol, galusan, hydroksybenzoesan i EDTA. Odpowiednie środki konserwujące powinny być trwałe pod względem fizykochemicznym i skuteczne w zakresie ph wymienionym powyŝej. [0023] StęŜenie środków konserwujących moŝe mieścić się w zakresie od 0,05% do 1%, szczególnie od 0,1% do 0,5% a konkretniej wynosi około 0,2%. W niniejszym wynalazku, uŝytym środkiem konserwującym, dla łatwości komponowania, jest benzoesan sodu, korzystnie stosowany w stęŝeniu od 0,1 do 2,0 mg/ml, korzystniej od 1,0 do 1,5 mg/ml a najkorzystniej 1,18 mg/ml.

11 10 [0024] Ponadto, do utrzymania ph zawiesiny wodnej stosuje się szczególne bufory. Mieszaninę monohydratu kwasu cytrynowego stosuje się korzystnie w stęŝeniu od 0,1 do 2,0 mg/ml, bardziej korzystnie od 1,0 do 1,5 mg/ml, a najkorzystniej 1,3 mg/ml. PRZYKŁAD [0025] PoniŜszy przykład podano w celu bliŝszego objaśnienia wynalazku, jednakŝe bez zamiaru jego ograniczenia do tych danych z przykładu. Tablica 1 Tablica 2: Składniki, stęŝenia (mg/ml) i funkcja: Składnik StęŜenie, mg/ml Funkcja Karisbamat 20 Substancja czynna (API) Benzoesan sodu* 1,18 Przeciwdrobnoustrojowy Monohydrat cytrynowego środek konserwujący kwasu 1,3 Regulator ph, środek buforujący, wzmacniający benzoesanu sodu Sól sodowa celulozy 13 Środek zawieszający mikrokrystalicznej i karboksymetyloceluloza Hypromeloza 5 mpa s 10 środek działanie Środek zwilŝający, koloid o działaniu ochronnym Sukraloza 4 Środek słodzący Aromat malinowy 2 Środek aromatyzujący Woda oczyszczona do 1 ml Rozczynnik *1,18 mg benzoesanu sodu = 1 mg kwasu benzoesowego ph uwalniania: 3,5-4,5 (ph docelowe: 4,0)

12 11 [0026] W sporządzaniu preparatu według powyŝszego przykładu jeden roztwór uzyskuje się przez rozpuszczenie benzoesanu sodu w około 30% całkowitej objętości wody w temperaturze pokojowej 22 C wraz z kwasem cytrynowym, sukralozą i aromatem malinowym. Benzoesan sodu stosuje się zamiast kwasu benzoesowego poniewaŝ benzoesan sodu łatwo rozpuszcza się w wodzie w temperaturze pokojowej natomiast kwas benzoesowy do rozpuszczenia wymaga ogrzania wody i trudno jest otrzymać dyspersję HPMC w uzyskanym roztworze kwasu benzoesowego z uwagi na powstawanie niedyspergujących aglomeratów. [0027] Drugi roztwór uzyskuje się przez zdyspergowanie środka zawieszającego, tj., hypromelozy (HPMC) i API, tj., karisbamatu, w około 70% całkowitej objętości wody w temperaturze 22 C. Pierwszy roztwór dodaje się następnie do dyspersji API-HPMC, przy jednoczesnym mieszaniu, uzyskując stabilizowaną zawiesinę. Monohydrat kwasu cytrynowego dodaje się by wyregulować ph preparatu końcowego do wartości od 3,5 do 4,5 korzystnie z ph docelowym wynoszącym 4,0. [0028] Stosowany tu termin terapeutycznie skuteczna ilość oznacza ilość substancji czynnej lub środka farmaceutycznego, w której wywołuje on, poszukiwaną przez badacza, weterynarza, lekarza lub innego klinicystę, odpowiedź biologiczną lub leczniczą w tkance, układzie, zwierzęciu lub człowieku, obejmującą złagodzenie objawów leczonej choroby. [0029] Stosowany tu termin substancja pomocnicza odnosi się do kaŝdej obojętnej substancji, którą moŝna łączyć z substancją czynną w celu uzyskania dogodnych postaci dawkowania, obejmującej, np. rozcieńczalniki, środki wiąŝące,

13 12 środki poślizgowe, środki rozsadzające, środki barwiące, środki aromatyzujące i środki słodzące. [0030] Z uwagi na przydatność karisbamatu w leczeniu wielu zaburzeń, niniejszy wynalazek dotyczy równieŝ kompozycji farmaceutycznej, jak to tu uprzednio opisano, do zastosowania jako lek w leczeniu padaczki, bólu neuropatycznego, drŝenia, epileptogenezy, neuroprotekcji, schizofrenii, psychozy pochodzenia nieschizofrenicznego, zaburzeń zachowania związanych z zaburzeniami neurodegeneracyjnymi, np. w otępieniu, zaburzeń zachowania w opóźnieniu umysłowym i autyzmie, stanu pobudzenia maniakalnego w chorobie afektywnej dwubiegunowej, depresji i stanów lękowych. [0031] Ponadto, niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania kompozycji, jak to juŝ uprzednio opisano, do wytwarzania leku do leczenia padaczki, bólu neuropatycznego, drŝenia, epileptogenezy, neuroprotekcji, schizofrenii, psychozy pochodzenia nieschizofrenicznego, zaburzeń zachowania związanych z zaburzeniami neurodegeneracyjnymi, np. w otępieniu, zaburzeń zachowania w opóźnieniu umysłowym i autyzmie, stanu pobudzenia maniakalnego w chorobie afektywnej dwubiegunowej, depresji i stanów lękowych. Niniejszy wynalazek dotyczy ponadto tychŝe kompozycji do zastosowania w sposobie leczenia zwierząt ciepłokrwistych, w szczególności ludzi, cierpiących na padaczkę, ból neuropatyczny, drŝenie, epileptogenezę, neuroprotekcję, schizofrenię, psychozy pochodzenia nieschizofrenicznego, zaburzenia zachowania związane z zaburzeniami neurodegeneracyjnymi, np. w otępieniu, zaburzenia zachowania w opóźnieniu umysłowym i autyzmie, stan pobudzenia

14 13 maniakalnego w chorobie afektywnej dwubiegunowej, depresję i stany lękowe, który to sposób obejmuje podawanie w terapeutycznie skutecznej ilości wodnej zawiesiny, tak jak to wcześniej opisano. Terapeutycznie skuteczne ilości karisbamatu wynoszą od 50 do 1200 mg całkowitej dawki dobowej, podawanej w równych dawkach od jednej do sześciu.

15 14 NZ:23642/PE/13 EP ZastrzeŜenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej obejmujący: (a) przygotowanie jednego roztworu przez rozpuszczenie benzoesanu sodu w 30% całkowitej objętości wody w temperaturze pokojowej 22 C; (b) dodanie, przy jednoczesnym mieszaniu, kwasu cytrynowego, sukralozy i środka aromatyzującego; (c) przygotowanie drugiego roztworu przez zdyspergowanie, przy jednoczesnym mieszaniu, hypromelozy (HPMC) i karisbamatu, w 70% całkowitej objętości wody w temperaturze 22 C; (d) dodanie, przy jednoczesnym mieszaniu, pierwszego roztworu do drugiego, z wytworzeniem stabilizowanej zawiesiny; oraz (e) dodanie monohydratu kwasu cytrynowego, do uregulowania ph preparatu finalnego do wartości w zakresie od 3,5 do 4,5. 2. Kompozycja farmaceutyczna w postaci wodnej zawiesiny zawierająca: a) od 10 do 30 mg karisbamatu; i b) od 5,0 do 15,0 mg hypromelozy; i c) 1 ml wody, wytworzona sposobem określonym w zastrz Kompozycja według zastrz. 2, zawierająca ponadto środek konserwujący - alkohol benzylowy, a ponadto zawierająca

16 15 środek nadający izotoniczność - mannitol lub bufor fosforanowy. 4. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 2 do zastosowania w sposobie leczenia padaczki u wymagających tego ssaków, obejmującym podawanie ssakowi w terapeutycznie skutecznej ilości kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz Kompozycja farmaceutyczna określona w którymkolwiek z zastrz. 2 albo 3 do zastosowania w sposobie leczenia zaburzenia wybranego z grupy obejmującej padaczkę, ból neuropatyczny, drŝenie, epileptogenezę, neuroprotekcję, schizofrenię, psychozy pochodzenia nieschizofrenicznego, otępienie, zaburzenia zachowania w opóźnieniu umysłowym i autyzmie, stan pobudzenia maniakalnego w chorobie afektywnej dwubiegunowej, depresję i stany lękowe, u wymagających tego leczenia ssaków, który to sposób obejmuje podawanie ssakowi w terapeutycznie skutecznej ilości którejkolwiek z tych kompozycji farmaceutycznych.

17 16 NZ:23642/PE/13 EP DOKUMENTY PRZYTOCZONE W OPISIE Lista przytoczonych przez Zgłaszającego dokumentów została zamieszczona wyłącznie do informacji czytelnika i nie stanowi części składowej europejskiego dokumentu patentowego. Została ona zestawiona z największą starannością; EUP nie ponosi jednakŝe Ŝadnej odpowiedzialności za ewentualne błędy lub braki. Literatura patentowa przytoczona w opisie WO A [0006] US A [0012] US A, Bossinger [0009]