(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2016/26 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. C07D 251/18 ( ) A61K 31/53 ( ) A61K 9/08 ( ) A61P 27/02 ( ) A61K 9/00 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Środek terapeutyczny do leczenia chorób rogówki (30) Pierwszeństwo: JP (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2008/02 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2016/12 (73) Uprawniony z patentu: Teika Pharmaceutical Co., Ltd., Toyama, JP (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 TAKAHITO KIMURA, Toyama, JP SHIGETO FUJISHITA, Toyama, JP HIROYOSHI KAWADA, Toyama, JP (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jan Surmiak Kulikowska & Kulikowski Sp.j. ul. Nowogrodzka 47 A Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 26429/PE/16 EP Opis Dziedzina techniki [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy środka terapeutycznego do leczenia zaburzeń w nabłonku przednim rogówki, w szczególności, do sporządzania roztworów oftalmicznych. Tło wynalazku [0002] Zaburzenia w nabłonku przednim rogówki mogą być zgrubnie podzielone na 4 typy, tj. (1) spowodowane przez stan zapalny, taki jak zakażenie, (2) jako choroba dziedziczna, (3) spowodowane egzogennym urazem fizycznym lub urazem chemicznym, i (4) na tle zaburzeń odżywiania. [0003] Pośród nich, w ostatnich latach, wzrasta tendencja do chorób rogówki będących wynikiem urazu fizycznego, któremu towarzyszy zmniejszone wydzielanie łez (tak zwane suche oko ), co ma miejsce wraz z rozpowszechnieniem komputerów osobistych i soczewek kontaktowych; i tych spowodowanych przez alergię pyłkową, szczególnie zaburzenia w nabłonku przednim; a zatem, wymagany jest skuteczny lek na choroby lub zaburzenia rogówki w nabłonku przednim rogówki. [0004] Ostatnio, jako leki stosowane na choroby rogówki, znane są sztuczne łzy zawierające substancje lepkosprężyste, takie jak kwas hialuronowy czy siarczan chondroityny, których działanie zatrzymujące wodę głównie sprzyja leczeniu. Istnieje, jednak, ograniczenie dla ich działania leczniczego, a ponadto, nie można

3 2 stwierdzić, że istotnie leczą one choroby rogówki. A zatem, wymagany jest całkiem nowy środek terapeutyczny. [0005] W Journal of Surgical Research 77 (1998) opisano, że maleinian irsogladyny hamuje angiogenezę u myszy, jeśli stosuje się test neowaskularyzacji rogówki. W Ophthalmic Research 35 (2003), opisano hamowanie doświadczalnej neowaskularyzacji naczyniówki przez irsogladynę. Ujawnienie wynalazku Problemy do rozwiązania przez wynalazek [0006] Celem niniejszego wynalazku jest znalezienie leku, który jest zdolny do skutecznego leczenia i który przynosiłby poprawę w narastających ostatnimi laty chorobach rogówki, oraz dostarczenie środka terapeutycznego, który zawiera taki lek jako substancję czynną. Środki do rozwiązania problemów [0007] Współcześni wynalazcy poszukiwali różnych leków, które miałyby działanie lecznicze na choroby rogówki i odkryli, że maleinian irsogladyny, który był szeroko stosowany jako lek do stosowania wewnętrznego w leczeniu wrzodów żołądka lub zmian chorobowych śluzówki żołądka, daje doskonały efekt terapeutyczny w chorobach rogówki. A zatem, wynalazek został zrealizowany. [0008] To znaczy, niniejszy wynalazek dostarcza środka terapeutycznego do stosowania w leczeniu chorób rogówki, jak to zastrzeżono, który zawiera irsogladynę lub jej sól jako składnik

4 3 aktywny. [0009] Niniejszy wynalazek dostarcza również środka terapeutycznego do zastosowania w leczeniu chorób rogówki, jak wspomniano powyżej, który służy do sporządzenia roztworów oftalmicznych, i który jest szczególnie przydatny w zaburzeniach w nabłonku przednim rogówki. Efekt wynalazku [0010] Środek terapeutyczny do zastosowania w leczeniu chorób rogówki, według niniejszego wynalazku, jak to ujęto w zastrzeżeniach, ma działanie w sposób istotny wspomagające leczenie chorób rogówki, a szczególnie wspomagające leczenie zaburzeń w nabłonku przednim rogówki. Najlepszy sposób wykonania wynalazku [0011] Choroba rogówki, w niniejszym wynalazku, oznacza stan uszkodzenia rogówki, który jest wywołany przez różne czynniki; a w szczególności obejmuje zapalenie rogówki spowodowane przez fizyczne/chemiczne podrażnienie, alergię, zakażenia bakteriami/grzybami/wirusami, itd., jak i owrzodzenie rogówki, otarcie nabłonka przedniego rogówki (erozja rogówki), obrzęk nabłonka przedniego rogówki, oparzenie rogówki, korozję rogówki spowodowaną przez chemikalia, i zespół suchego oka. [0012] Środek terapeutyczny do leczenia chorób rogówki, według wynalazku, zawiera irsogladynę, lub jej sól, jako składnik aktywny. Jako składniki aktywne, irsogladyna i jej sole są lekami mającymi działanie przeciwwrzodowe, z których jeden maleinian irsogladyny (maleinian 2,4-diamino-6-(2,5-dichlorofenylo)

5 4-1,3,5-triazyny), jest szeroko stosowany jako preparat stosowania wewnętrznego do leczenia wrzodów żołądka lub zmian chorobowych śluzówki żołądka. Jednakże, dotychczas nie wykazano, że składnik ten jest skuteczny jako środek terapeutyczny do leczenia chorób rogówki, szczególnie, do leczenia zaburzeń w nabłonku przednim rogówki. [0013] Zawartość irsogladyny lub jej soli w środku terapeutycznym do leczenia chorób rogówki, według niniejszego wynalazku, wynosi zazwyczaj, na przykład, gdy maleinian irsogladyny stosuje się w postaci płynnej, takiej jak roztwór oftalmiczny i płyn do przemywania oczu, korzystnie od 0,01% wag./obj. do 3% wag./obj., a bardziej korzystnie od 0,05%wag./obj. do l% wag./obj., a najbardziej korzystnie od 0,1% wag./obj. do 0,5% wag./obj. [0014] Środek terapeutyczny do leczenia chorób rogówki, według niniejszego wynalazku, może być sporządzony w dowolnej postaci, która może być stosowana na rogówkę; przy czym, zazwyczaj jest to pożądane, by dostarczyć go w postaci roztworu oftalmicznego, płynu do przemywania oczu, maści oftalmicznej, i tym podobnych; a w szczególności, w postaci roztworu oftalmicznego. [0015] Na przykład, gdy środek terapeutyczny do leczenia chorób rogówki, według niniejszego wynalazku, jest dostarczony w postaci roztworu oftalmicznego, dodatkowo możliwe jest zastosowanie różnych opcjonalnych składników, oprócz składnika aktywnego irsogladyny lub jej soli, w tym, buforu, środka regulującego toniczność, środka ułatwiającego rozpuszczanie, środka powierzchniowo czynnego, stabilizatora, środka konserwującego, środka do regulacji ph, i tym podobnych. [0016] Za szczególne przykłady takich opcjonalnych składników mogą służyć bufory, takie jak diwodorofosforan sodu,

6 5 wodorofosforan sodu, kwas borowy, boran sodu, cytrynian sodu, octan sodu, monoetanoloamina, trometamol, i tym podobne; środki regulujące toniczność, takie jak chlorek sodu, chlorek potasu, gliceryna, glukoza, i tym podobne; środki ułatwiające rozpuszczanie, takie jak etanol, olej rycynowy i tym podobne; środki powierzchniowo czynne, takie jak polisorbat 80, polioksyetylenowany utwardzony olej rycynowy, i tym podobne; środki stabilizujące, takie jak etylenodiaminotetraoctan sodu i tym podobne; środki konserwujące, takie jak chlorek benzalkoniowy, chlorek benzetoniowy, chlorobutanol, alkohol benzylowy, i tym podobne; oraz środki do regulacji ph, takie jak kwas solny, wodorotlenek sodu, i tym podobne. [0017] Dodatkowo, w celu sumarycznego lub synergicznego zwiększenia efektu terapeutycznego, środek terapeutyczny do leczenia chorób rogówki według niniejszego wynalazku może być używany jednocześnie z innym rodzajem składników terapeutycznych do leczenia chorób rogówki, których mechanizm działania uważa się za inny.. Inny rodzaj składników terapeutycznych do leczenia chorób rogówki obejmuje, na przykład, kwas hialuronowy lub jego sole, lub siarczan chondroityny i jej sole. Składniki te mogą być połączone z irsogladyną lub jej solami, albo można formułować je osobno, w postaci pojedynczego preparatu do leczenia chorób rogówki tak, aby stosować je równocześnie. [0018] Tak otrzymany środek terapeutyczny do leczenia chorób rogówki może być stosowany odpowiednio na rogówkę, w zależności od typu i nasilenia choroby rogówki. W ogólności, dawka od około 0,01 do 0,1 ml, na jedno oko, może być podawana od 3 do 6 razy dziennie.

7 6 Przykłady [0019] Poniższe Przykłady i Przykład Testowy bardziej szczegółowo zilustrują niniejszy wynalazek. Jednakże, środek terapeutyczny do leczenia chorób rogówki według wynalazku, nie jest ograniczony do opisanych poniżej przykładów, i oczywiście, może być modyfikowany na różne sposoby w zakresie wynalazku objętym zastrzeżeniami. Przykład 1 [0020] Środek terapeutyczny-1 do leczenia chorób rogówki: (Składnik) Maleinian irsogladyny 0,1 g Polisorbat 80 Etanol Roztwór soli fizjologicznej 2 g 5 g Suma do 100 ml (Sposób przygotowania) [0021] Maleinian irsogladyny rozpuszczono w etanolu i do roztworu dodano polisorbatu 80. Następnie, do mieszaniny dodano roztworu soli fizjologicznej, aby otrzymać 100 ml środka terapeutycznego w postaci roztworu oftalmicznego do leczenia chorób rogówki. Przykład 2 [0022] Środek terapeutyczny-2 do leczenia chorób rogówki:

8 7 (Składnik) Maleinian irsogladyny 0,3 g Polisorbat 80 Etanol Roztwór soli fizjologicznej 5 g 5 g Suma do 100 ml (Sposób przygotowania) [0023] Maleinian irsogladyny rozpuszczono w etanolu i do roztworu dodano polisorbatu 80. Następnie, do mieszaniny dodano roztworu soli fizjologicznej, aby otrzymać 100 ml środka terapeutycznego w postaci roztworu oftalmicznego do leczenia chorób rogówki. Przykład 3 [0024] Roztwór oftalmiczny na bazie olejowej: (Składnik) Maleinian irsogladyny Olej rycynowy 0,3 g 99,7 g (Sposób przygotowania) [0025] Maleinian irsogladyny zmieszano w konwencjonalny sposób z olejem rycynowym, aby uzyskać środek terapeutyczny w postaci roztworu oftalmicznego na bazie olejowej do leczenia chorób rogówki. Przykład 4 [0026] Maść oftalmiczna:

9 8 (Składnik) Maleinian irsogladyny Ciekła parafina Wazelina 0,3 g 30,0 g 69,7 g (Sposób przygotowania) [0027] Maleinian irsogladyny dodano do mieszaniny ciekłej parafiny i wazeliny, i połączono tak otrzymaną mieszaninę stosując mieszanie konwencjonalne, aby otrzymać środek terapeutyczny w postaci maści oftalmicznej do leczenia chorób rogówki. Przykład testowy (1) Wytworzenie urazu [0028] Dojrzałego białego królika (o masie ciała około 2 kg) znieczulano pentobarbitalem sodu (0,4 ml/kg), wstrzykniętym do żyły usznej; za pomocą wziernika do oczu otwarto mu szeroko powiekę i zaaplikowano 30 μl oftalmicznego roztworu benoksylu, aby znieczulić powierzchnię oka. Następnie, n-heptanolem zwilżono filtr membranowy (6 mm średnicy) i umieszczono go na środku rogówki królika, przetrzymując przez jedną minutę, uzyskując w ten sposób uszkodzenie rogówki. Po usunięciu filtra, oko dobrze przemyto za pomocą jałowego roztworu soli fizjologicznej. [0029] Ponadto, bezpośrednio po wytworzeniu urazu nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy innymi grupami z obszaru urazów; zostało to potwierdzone w takim samym sposobie postępowania jak w trakcie obserwacji leczenia, o czym

10 9 wspomniano poniżej. (2) Zastosowanie preparatu [0030] W trzy, cztery i pięć godzin po utworzeniu urazu, zaaplikowano do oka 100 μl środków terapeutycznych do leczenia chorób rogówki (roztwory oftalmiczne) otrzymanych, odpowiednio, w Przykładzie 1 i Przykładzie 2. W tym badaniu, roztwór soli fizjologicznej zawierający 2% etanolu i 2% polisorbatu 80 został zastosowany jako kontrola dla Przykładu 1, a roztwór soli fizjologicznej zawierający 5% etanolu i 2% polisorbatu 80 został zastosowany jako kontrola dla Przykładu 2. (3) Barwienie i obserwacja leczenia [0031] W 24 godziny po wytworzeniu urazu, zaaplikowano do oka 1% wodny roztwór fluoresceiny (50 μl) do barwienia. Następnie, nadmiar fluoresceiny zmyto za pomocą jałowego roztworu soli fizjologicznej. Następnie, rogówkę sfotografowano aparatem cyfrowym wyposażonym w lampę szczelinową, aby obserwować stan wyleczenia urazu. (4) Ewaluacja [0032] W każdym eksperymencie, bezpośrednio po aplikacji, oraz w 24 godziny później, zmierzono zabarwioną powierzchnię przy użyciu oprogramowania do przetwarzania obrazu, z zastosowaniem jako standardu etykiety wziernika ocznego o szerokości (5 mm), i to zostało uznane jako powierzchnia urazu. Na podstawie tych wyników obliczono współczynnik wyleczenia według następującego wzoru.

11 10 Współczynnik wyleczenia (%) = [1 - (S B /S A )] x 100 S A : powierzchnia urazu natychmiast po jego wytworzeniu S B : powierzchnia urazu po zastosowaniu preparatu [0033] W Tabeli 1 przedstawiono wyniki testu środka terapeutycznego-1 do leczenia chorób rogówki; Tabela 2 przedstawia, odpowiednio, wyniki testu środka terapeutycznego-2 do leczenia chorób rogówki. [Tabela 1] Współczynnik wyleczenia (Średnia ± Błąd Stand.(n=3)) Kontrola 33,59 ± 4,93 Środek terapeutyczny-1 56,04 ± 0,82* Test t-studenta *P < 0,05 vs Kontrola [Tabela 2] Współczynnik wyleczenia (Średnia ± Błąd Stand.(n=6)) Kontrola 47,97 ± 3,30 Środek terapeutyczny-2 58,22 ± 2,99* Test t-studenta *P < 0,05 vs Kontrola [0034] Jak wspomniano powyżej, wykazano, że środek terapeutyczny do leczenia chorób rogówki, według niniejszego wynalazku, ma silne działanie lecznicze na zaburzenia w nabłonku przednim rogówki.

12 11 Zastosowanie przemysłowe [0035] Preparat farmaceutyczny, według niniejszego wynalazku, zawierający maleinian irsogladyny jako składnik aktywny, wpływa w sposób istotny na wspomaganie leczenia chorób rogówki, a w szczególności na leczenie zaburzeń w nabłonku przednim rogówki. A zatem, taki preparat farmaceutyczny jest skuteczny jako nowy środek terapeutyczny do leczenia chorób rogówki.

13 26429/PE/16 EP ZASTRZEŻENIA PATENTOWE [1] Środek terapeutyczny zawierający irsogladynę lub jej sól jako składnik aktywny, do zastosowania we wspomaganiu leczenia urazu lub zaburzenia w nabłonku przednim rogówki. [2] Środek terapeutyczny do zastosowania według zastrz. 1, w którym wymieniony środek terapeutyczny występuje w postaci roztworu oftalmicznego. [3] Środek terapeutyczny do zastosowania według zastrz. l, w którym wymieniony środek terapeutyczny stosuje się na rogówkę. [4] Irsogladyna lub jej sól, do zastosowania w leczeniu urazu lub zaburzenia w nabłonku przednim rogówki.