(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 16/14 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. C07D 489/08 (06.01) A61K 31/48 (06.01) A61P 13/02 (06.01) A61P 17/04 (06.01) A61P 2/04 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Kryształy pochodnej morfinanu i sposoby ich wytwarzania (30) Pierwszeństwo: JP (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 08/01 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 16/09 (73) Uprawniony z patentu: TORAY INDUSTRIES, INC., Tokyo, JP (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 HISANORI WAKITA, Chigasaki, JP MASAHIRO AKIMOTO, Nagoya, JP TAKAHIRO TAKEDA, Mishima, JP (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Leokadia Płotczyk POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 24P38013PL00 EP B1 OPIS Dziedzina techniki [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy kryształu chlorowodorku 17-cyklopropylometylo-3,14 dihydroksy-4, -epoksy-6 -[N-metylo-trans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinanu o działaniu przeciwbólowym, diuretycznym i przeciwświądowym i przydatnego jako środek przeciwbólowy, diuretyczny i przeciwświądowy oraz sposobu jego wytwarzania. Podłoże wynalazku [0002] Chlorowodorek 17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[N-metylotrans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinanu reprezentowany następującym wzorem (I): 1 2 ( I ) opisano w dokumencie patentowym 1. Wykazano, że związek ten jest przydatny jako substancja czynna środka przeciwbólowego, diuretycznego i przeciwświądowego. Dokument patentowy 1 konkretnie ujawnia związek wraz z jego właściwościami fizykochemicznymi. [0003] [Dokument patentowy 1]: japoński opis patentowy nr JP 222 (Przykład 68) [0004] W trakcie intensywnych badań właściwości fizycznych związku reprezentowanego powyższym wzorem (I), twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że chociaż związek (I) wytwarzany według przykładu 68 w dokumencie patentowym 1 jest bezpostaciowy, jak przedstawiono na Fig. 4, to związek (I) wykazuje polimorfizm kryształów, tj., występuje w postaci kryształu o formie A, B lub C, jak opisano później, gdy wytwarza się go sposobem innym od powyższego. [000] Ogólnie, związek cechujący się polimorfizmem kryształów ma czasem właściwości fizyczne różne dla każdego kryształu. Zwłaszcza w dziedzinie medycyny wiadomo, że istnieją różnice w kwestii rozpuszczalności, szybkości rozpuszczania, trwałości, wchłanialności itp. A zatem, możliwe jest, że z powodu różnicy w postaci krystalicznej nawet zastosowanie tego samego związku nie zapewnia jego żądanej mocy lub daje moc inną niż przewidywana, co prowadzi do nieprzewidzianych okoliczności. Z tej przyczyny jest zapotrzebowanie na dostarczenie związku o stałej jakości, dla którego można by było oczekiwać zawsze stałej mocy.

3 2 [0006] A zatem, gdy związek cechujący się polimorfizmem kryształów stosuje się jako lek, wówczas w celu zapewnienia jego jednorodnej jakości i stałej mocy konieczne jest stałe dostarczanie związku o jednorodnej postaci krystalicznej. [0007] Występowanie kryształu związku reprezentowanego powyższym wzorem (I) było uprzednio zupełnie nieznane a dokument patentowy 1 również nie opisuje ani nie sugeruje występowania jego kryształów ani polimorfizmu kryształów. [0008] Zgodnie z tym, twórcy niniejszego wynalazku porównali bezpostaciową formę związku (I) wytworzoną według Przykładu 68 w dokumencie patentowym 1 z kryształem związku (I) wytworzonym sposobem innym od powyższego. W rezultacie stwierdzono, że chociaż bezpostaciowy związek nie cechuje się stałą jakością po wytworzeniu i ma małą czystość, to w przypadku kryształu problemy takie nie występują i jest on doskonały jako substancja czynna leków lub jako preparat do analizy leków. Ujawnienie wynalazku [0009] Niniejszy wynalazek obejmuje następujący wynalazek (1) Sposób wytwarzania kryształu chlorowodorku 17-cyklopropylometylo-3,14 dihydroksy-4, -epoksy-6 -[N-metylo-trans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinanu, obejmujący poddanie reakcji 17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 - [N-metylo-trans-3-(3-furylo)-akrylamido]morfinanu z kwasem chlorowodorowym w odpowiednim rozpuszczalniku a następnie zmieszanie roztworu reakcyjnego ze słabym rozpuszczalnikiem i mieszanie mieszaniny, przy czym odpowiedni rozpuszczalnik wybiera się z listy składającej się z metanolu, etanolu i n-propanolu a słaby rozpuszczalnik wybiera się z listy składającej się z 2-propanolu, 2-butanolu i t-butanolu. (2) Sposób opisany w punkcie (1) powyżej, w którym odpowiedni rozpuszczalnik oznacza metanol a słaby rozpuszczalnik oznacza 2-propanol. (3) Sposób wytwarzania kryształu, opisany w punkcie (1) powyżej, obejmujący rekrystalizację chlorowodorku 17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 - [N-metylo-trans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinanu w mieszaninie metanol/2-propanol. (4) Sposób wytwarzania kryształu, opisany w punkcie (1) powyżej, obejmujący rekrystalizację, w mieszaninie metanol/2-propanol, chlorowodorku 17-cyklopropylometylo- 3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[N-metylo-trans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinanu otrzymanego w reakcji 17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[Nmetylo-trans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinanu z kwasem chlorowodorowym.

4 3 [00] Kryształ według niniejszego wynalazku jest optymalny jako lek o zamierzonej stałej wartości ph produktu po wytworzeniu i stałej jakości. Kryształ ma również bardzo małą zawartość izomeru cis jako głównego zanieczyszczenia i cechuje się dużą czystością. Najlepszy sposób realizacji wynalazku [0011] Niniejszy wynalazek dostarcza kryształ związku reprezentowanego powyższym wzorem (I). [0012] Kryształ według niniejszego wynalazku można wytwarzać dowolnym spośród sposobów opisanych poniżej. <Pierwszy sposób> [0013] 17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[N-metylo-trans-3-(3- furylo)akrylamido]morfinan (odtąd, w pewnych przypadkach, nazywany wolną pochodną morfinanu ) poddaje się reakcji z kwasem chlorowodorowym w odpowiednim rozpuszczalniku, a następnie miesza roztwór reakcyjny ze słabym rozpuszczalnikiem i miesza mieszaninę. [0014] Odpowiedni rozpuszczalnik wybiera się spośród metanolu, etanolu i n-propanolu; korzystny jest metanol. Słaby rozpuszczalnik wybiera się spośród 2-propanolu, 2-butanolu i t- butanolu; korzystny jest 2-propanol. [001] Ilość odpowiedniego rozpuszczalnika użytego do reakcji z kwasem chlorowodorowym wynosi typowo od 2 do 0 ml, korzystnie od 8 do 12 ml w przeliczeniu na 1 g wolnej pochodnej morfinanu. [0016] Kwas chlorowodorowy typowo stosuje się w stężeniu od 0,1 do 12 N, korzystnie od 1 do 2 N. Ilość kwasu chlorowodorowego wynosi typowo od 0,9 do 1, równoważnika, korzystnie od 1,0 do 1,1 równoważnika. [0017] Stosunek objętości odpowiedniego rozpuszczalnika do słabego rozpuszczalnika wynosi typowo od 1 do 3:, korzystnie od 1, do 2,:. [0018] Po zmieszaniu ze słabym rozpuszczalnikiem i mieszaniu mieszaniny, korzystnie dodaje się kryształ zaszczepiający. Przykłady zastosowanego tu kryształu zaszczepiającego obejmują kryształ w formie A lub kryształ w formie C. [0019] Po dodaniu kryształu zaszczepiającego, mieszaninę typowo miesza się przez od 1 do 30 dni, korzystnie od 1 do dni. Mieszanie prowadzi się w temperaturze od 0 do 30 C. [00] Obróbkę prowadzi się stosując metanol jako odpowiedni rozpuszczalnik i 2-propanol jako słaby rozpuszczalnik w powyższych warunkach w celu uzyskania kryształu w formie A związku reprezentowanego powyższym wzorem (I), tj., kryształu o pikach dyfrakcyjnych o dużej

5 4 intensywności, w pozycjach 2 około 12,0, około 18,9 i około 19,2 w jego dyfraktogramie rentgenowskim proszkowym. <Drugi sposób> [0021] Chlorowodorek 17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[N-metylotrans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinanu krystalizuje się w mieszaninie metanol/2-propanol. [0022] Nie ma istotnych ograniczeń odnośnie do sposobu wytwarzania chlorowodorku 17- cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[N-metylo-trans-3-(3-furylo)- akrylamido]morfinanu wykorzystanego w drugim sposobie; jego przykłady obejmują sposób obejmujący poddanie reakcji wolnej pochodnej morfinanu z kwasem chlorowodorowym. [0023] Stosunek objętości metanolu do 2-propanolu wynosi typowo od 1 do 3:, korzystnie od 1, do 2,:. [0024] Ilość rozpuszczalnika do rekrystalizacji wynosi typowo od do 0 ml, korzystnie od 30 do 40 ml w przeliczeniu na 1 g chlorowodorku. [002] Zastosowanie mieszaniny metanol/2-propanol jako rozpuszczalnika do rekrystalizacji zapewnia powyższy kryształ w formie A. [0026] Zastosowanie etanolu jako rozpuszczalnika do rekrystalizacji zapewnia kryształ w formie C związku reprezentowanego powyższym wzorze (I), tj., kryształu o pikach dyfrakcyjnych o dużej intensywności, w pozycjach 2 około 7,2, około 17,2 i około 21,2 w jego dyfraktogramie rentgenowskim proszkowym. Kryształ w formie C nie jest według wynalazku, lecz można go stosować jako kryształ zaszczepiający do wytwarzania kryształu według wynalazku. [0027] Uzyskane kryształy można wydzielić przez mycie i suszenie zwykłym sposobem. [0028] Kryształ w formie A według niniejszego wynalazku oraz kryształy w formie B i C mają zasadniczo takie same dyfraktogramy rentgenowskie proszkowe jak te przedstawione odpowiednio na Fig. 1, 2 i 3, i zasadniczo takie samo widmo absorpcji w podczerwieni jak te przedstawione odpowiednio na Fig., 6 i 7. Kryształy w formie B i C nie są według wynalazku. [0029] Żadne z danych spektralnych nie powinny być interpretowane ściśle ponieważ mogą zmieniać się z natury. Przykładowo, z uwagi na naturę danych spektralnych dyfrakcji rentgenowskiej proszkowej, kąt dyfrakcji 2 i ogólny wzorzec są istotne w określaniu tożsamości kryształów; intensywność względna może się dość zmieniać, zależnie od kierunku wzrostu kryształu, wielkości ziarna kryształów i warunków pomiarowych. Ponadto, ogólny wzorzec jest istotny w określaniu tożsamości kryształów również dla danych spektralnych

6 absorpcji w podczerwieni; wzorzec może dość zmieniać się zależnie od warunków pomiarowych. A zatem, kryształ według niniejszego wynalazku obejmuje taki o wzorcu całkowicie podobnym do dyfraktogramu widm spektralnych dyfrakcji rentgenowskiej proszkowej lub widma absorpcji w podczerwieni kryształu według niniejszego wynalazku Krótki opis figur rysunku [0030] Fig. 1 przedstawia dyfraktogram rentgenowski preparatu proszkowego kryształu w formie A chlorowodorku 17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[Nmetylo-trans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinanu; Fig. 2 przedstawia dyfraktogram rentgenowski preparatu proszkowego kryształu w formie B chlorowodorku 17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[Nmetylo-trans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinanu; Fig. 3 przedstawia dyfraktogram rentgenowski preparatu proszkowego kryształu w formie C chlorowodorku 17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[Nmetylo-trans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinanu; Fig. 4 przedstawia dyfraktogram rentgenowski preparatu proszkowego bezpostaciowego proszku chlorowodorku 17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[Nmetylo-trans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinanu ujawnionego w dokumencie patentowym 1; Fig. przedstawia widmo absorpcji w podczerwieni kryształu w formie A chlorowodorku 17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[N-metylotrans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinanu; Fig. 6 przedstawia widmo absorpcji w podczerwieni kryształu w formie B chlorowodorku 17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[N-metylo-trans-3-(3-furylo)- akrylamido]morfinanu; Fig. 7 przedstawia widmo absorpcji w podczerwieni kryształu w formie C chlorowodorku 17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[N-metylo-trans-3-(3-furylo)- akrylamido]morfinanu; i Fig. 8 przedstawia widmo absorpcji w podczerwieni bezpostaciowego proszku chlorowodorku 17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[N-metylotrans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinanu ujawnionego w dokumencie patentowym 1. Przykłady

7 6 [0031] Niniejszy wynalazek dokładniej opisano poniżej w oparciu o Przykłady. Niemniej jednak, wynalazek w zamierzeniu nie ogranicza się do tych Przykładów. Przykład Odniesienia 1 Bezpostaciowy Proszek Związku (I) [0032] Wzięto 2,02 g 17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[N-metylotrans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinanu, który następnie zawieszono w ml etanolu, a następnie dodano 4,2 ml 1 N kwasu chlorowodorowego, po czym zatężono i suszono mieszaninę uzyskując 2,34 g bezpostaciowego proszku tytułowego związku. [0033] Jego widmo absorpcji w podczerwieni przedstawiono na Fig. 8. Jego dyfraktogram rentgenowski proszkowy przedstawiono na Fig. 4. Przykład Odniesienia 2 Bezpostaciowy Proszek Związku (I) 1 [0034] Wzięto 3,00 g 17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[N-metylotrans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinanu, który następnie zawieszono w 30 ml etanolu, a następnie dodano 6,2 ml 1 N kwasu chlorowodorowego, po czym zatężono i suszono mieszaninę uzyskując 3,4 g bezpostaciowego proszku tytułowego związku. Związek ten miał widmo absorpcji w podczerwieni zgodne z widmem absorpcji w podczerwieni związku otrzymanego w Przykładzie Odniesienia 1. Przykład odniesienia 3 2 Bezpostaciowy Proszek Związku (I) [003] Wzięto 2,01 g 17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[N-metylotrans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinanu, który następnie zawieszono w ml etanolu, a następnie dodano 4,2 ml 1 N kwasu chlorowodorowego, po czym zatężono i suszono mieszaninę uzyskując 2,31 g bezpostaciowego proszku tytułowego związku. Związek ten miał widmo absorpcji w podczerwieni zgodne z widmem absorpcji w podczerwieni związku otrzymanego w Przykładzie Odniesienia 1. Przykład 1 Kryształ w formie A Związku (I) 30 [0036] Wzięto 2,00 g 17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[N-metylotrans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinanu, który następnie zawieszono w ml metanolu, po czym

8 7 dodano 4,4 ml 1 N kwasu chlorowodorowego i przefiltrowano. Przesącz dodano do 0 ml 2- propanolu, który następnie mieszano. Do tego dodano kryształ w formie C w Przykładzie 7 lub kryształ w formie A w Przykładzie 2 lub 3, jako kryształ zaszczepiający, co mieszano przez dni a następnie odsączono, po czym suszono kryształ w temperaturze pokojowej. W rezultacie otrzymano 1,82 g kryształu w formie A tytułowego związku. [0037] Jego widmo absorpcji w podczerwieni przedstawiono na Fig.. Jego dyfraktogram rentgenowski proszkowy przedstawiono na Fig. 1. Przykład 2 Kryształ w formie A Związku (I) 1 [0038] Wzięto,6 g 17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[N-metylotrans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinanu, który następnie zawieszono w 0 ml metanolu, a następnie dodano 22,6 ml 2 N kwasu chlorowodorowego, po czym przefiltrowano. Przesącz dodano do 00 ml 2-propanolu, który następnie mieszano. Do tego dodano kryształ w formie C w Przykładzie 7 lub kryształ w formie A w Przykładzie 1 lub 3, jako kryształ zaszczepiający, co mieszano przez noc a następnie odsączono, po czym suszono kryształ w temperaturze pokojowej. W rezultacie otrzymano 16,66 g kryształu w formie A tytułowego związku. Związek ten miał dyfraktogram rentgenowski proszkowy i widmo absorpcji w podczerwieni zgodne z tymi dla związku otrzymanego w Przykładzie 1. Przykład Kryształ w formie A Związku (I) [0039] Wzięto 2,00 g 17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[N-metylotrans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinanu, który następnie zawieszono w ml metanolu, a następnie dodano 4,4 ml 1 N kwasu chlorowodorowego, po czym przefiltrowano. Przesącz dodano do 0 ml 2-propanolu, który następnie mieszano. Do tego dodano kryształ w formie C w Przykładzie 7 lub kryształ w formie A w Przykładzie 1 lub 2, jako kryształ zaszczepiający, co mieszano przez noc a następnie odsączono, po czym suszono kryształ w temperaturze pokojowej. W rezultacie otrzymano 1,21 g kryształu w formie A tytułowego związku. Ten związek miał widmo absorpcji w podczerwieni zgodne z widmem absorpcji w podczerwieni związku otrzymanego w Przykładzie 1. Przykład 4 (nie według wynalazku) Kryształ w formie B Związku (I)

9 8 [0040] Wzięto,01 g 17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[N-metylotrans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinanu, który następnie zawieszono w 79 ml wody, a następnie dodano,8 ml 1 N kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę pozostawiono w ciemności na 4 dni; uzyskany kryształ odsączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej do 40 C. W rezultacie otrzymano 6,87 g kryształu w formie B tytułowego związku. [0041] Jego widmo absorpcji w podczerwieni przedstawiono na Fig. 6. Jego dyfraktogram rentgenowski proszkowy przedstawiono na Fig. 2. Przykład (nie według wynalazku) 1 Kryształ w formie B Związku (I) [0042] Wzięto 2,01 g 17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[N-metylotrans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinanu, który następnie zawieszono w 14 ml wody, po czym dodano 4,2 ml 1 N kwasu chlorowodorowego. Do tego dodano kryształ w formie B w Przykładzie 4 lub 6, jako kryształ zaszczepiający, co następnie pozostawiono w ciemności na 3 dni; uzyskany kryształ odsączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej do 40 C. W rezultacie otrzymano 0,61 g kryształu w formie B tytułowego związku. Ten związek miał widmo absorpcji w podczerwieni zgodne z widmem absorpcji w podczerwieni związku otrzymanego w Przykładzie 4. Przykład 6 (nie według wynalazku) 2 30 Kryształ w formie B Związku (I) [0043] Wzięto 2,01 g 17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[N-metylotrans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinanu, który następnie zawieszono w,8 ml wody, a następnie dodano 4,2 ml 1 N kwasu chlorowodorowego. Do uzyskanego roztworu dodano ml etanolu, który następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem aż masa roztworu wyniosła 6,3 g. Koncentrat pozostawiono w chłodziarce na 8 dni, uzyskany kryształ następnie odsączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej. W rezultacie otrzymano 1,67 g kryształu w formie B tytułowego związku. Związek ten miał dyfraktogram rentgenowski proszkowy i widmo absorpcji w podczerwieni zgodne z tymi dla związku otrzymanego w Przykładzie 4. Przykład 7 (nie według wynalazku) Kryształ w formie C Związku (I)

10 9 [0044] Wzięto 2,02 g 17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[N-metylotrans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinanu, który następnie zawieszono w 0 ml etanolu, a następnie dodano 4,2 ml 1 N kwasu chlorowodorowego. Uzyskany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i osuszono uzyskując ciało stałe. Do tego dodano 0 ml etanolu, który rozpuszczono ogrzewając w temperaturze 40 do 0 C, a następnie zatężono roztwór pod zmniejszonym ciśnieniem tak, że jego masa po zatężeniu wyniosła 17,31 g. Koncentrat pozostawiono w ciemności na 12 dni; uzyskany kryształ odsączono i osuszono w temperaturze pokojowej. W rezultacie otrzymano 1,92 g kryształu w formie C tytułowego związku. [004] Jego widmo absorpcji w podczerwieni przedstawiono na Fig. 7. Jego dyfraktogram rentgenowski proszkowy przedstawiono na Fig. 3. Przykład 8 (nie według wynalazku) Kryształ w formie C Związku (I) 1 [0046] Wzięto 2,00 g 17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4,,-epoksy-6 -[N-metylotrans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinanu, który następnie zawieszono w 0 ml etanolu, a następnie dodano 4,2 ml 1 N kwasu chlorowodorowego. Uzyskany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i osuszono uzyskując ciało stałe. Do tego dodano 0 ml etanolu, który rozpuszczono ogrzewając w temperaturze 40 do 0 C, a następnie zatężono roztwór pod zmniejszonym ciśnieniem tak, że jego masa po zatężeniu wyniosła 17,31 g. Do tego dodano kryształ w formie C w Przykładzie 7, jako kryształ zaszczepiający, co pozostawiono w ciemności na 4 dni, uzyskany kryształ odsączono i osuszono w temperaturze pokojowej. W rezultacie otrzymano 1,77 g kryształu w formie C tytułowego związku. Ten związek miał widmo absorpcji w podczerwieni zgodne z widmem absorpcji w podczerwieni związku otrzymanego w Przykładzie 7. Przykład Testowy [0047] Pomiary czystości bezpostaciowego proszku otrzymanego w Przykładzie Odniesienia 3 i kryształów otrzymanych w Przykładach 2, i 8 przeprowadzono z zastosowaniem wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC). Kolumna: YMC-Pack ODS-AM-303 [0048] Faza ruchoma: roztwór A: 0 mmol/l - roztwór wodny diwodorofosforanu sodu, roztwór B: 0 mmol/l - roztwór wodny diwodorofosforanu sodu/acetonitryl = 60/40 (obj./obj.) Kompozycja roztworu B w fazie ruchomej: od 0 do 30 minut: 0 0%, od 30 do 7 minut: 0 0%, od 7 do 90 minut: 0%, od 90 do 1 minut: 0%

11 Szybkość przepływu: 1 ml/minutę Temperatura kolumny: 40 C UV: 2 nm [0049] Jak przedstawiono w Tablicy 1, kryształy chlorowodorku 17-cyklopropylometylo- 3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[N-metylo-trans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinanu według niniejszego wynalazku były dużej czystości z uwagi na ich bardzo małą zawartość izomeru cis (17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[N-metylo-cis-3-(3- furylo)akrylamido]morfinanu) jako głównego zanieczyszczenia w związku. [Tablica 1] Zawartość izomeru cis w związku Związek Zawartość izomeru cis Forma wolna 0,12% Chlorowodorek (bezpostaciowy proszek otrzymany w przykładzie 0,13% odniesienia 3) Chlorowodorek (kryształ w formie A otrzymany w przykładzie 2) 0,0% Chlorowodorek (kryształ w formie B otrzymany w przykładzie ) 0,03% Chlorowodorek (kryształ w formie C otrzymany w przykładzie 8) 0,09% Przykład Testowy 2 [000] Wzięto 0 mg każdego spośród bezpostaciowych proszków otrzymanych w przykładach odniesienia 1 do 3 i kryształów w formie A otrzymanych w przykładach 1 do 3, do czego dodano ml dekarbonizowanej wody w celu rozpuszczenia po czym zmierzono ph. Wyniki przedstawiono w tablicy 2. 1 [Tablica 2] Odtwarzalność ph po wytworzeniu Związek ph Przykład Odniesienia 1 3,7 Bezpostaciowy proszek Przykład Odniesienia 2 4,7 Przykład Odniesienia 3 3, Przykład 1,8 Kryształ w formie A Przykład 2,4 Przykład 3,6

12 11 [001] Chociaż bezpostaciowy proszek chlorowodorku 17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[N-metylo-trans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinanu nie wykazywał odtwarzalności ph po wytworzeniu, to kryształ w formie A według niniejszego wynalazku cechowała stała wartość ph, co jest bardzo przydatne do uzyskiwania stałej jakości. Zastosowanie przemysłowe [002] Niniejszy wynalazek jest stosowany w dziedzinie medycyny. ZASTRZEŻENIA PATENTOWE 1 1. Sposób wytwarzania kryształu chlorowodorku 17-cyklopropylometylo-3,14 dihydroksy-4, -epoksy-6 -[N-metylo-trans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinanu, obejmujący poddanie reakcji 17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[N-metylo-trans-3- (3-furylo)akrylamido]morfinanu z kwasem chlorowodorowym w odpowiednim rozpuszczalniku który wybiera się z listy obejmującej metanol, etanol i n-propanol, a następnie mieszanie roztworu reakcyjnego ze słabym rozpuszczalnikiem, który wybiera się z listy obejmującej 2-propanol, 2-butanol oraz t-butanol i mieszanie mieszaniny. 2. Sposób według zastrz. 1, w którym odpowiedni rozpuszczalnik oznacza metanol a słaby rozpuszczalnik oznacza 2-propanol. 3. Sposób wytwarzania kryształu chlorowodorku 17-cyklopropylometylo-3,14 dihydroksy-4, -epoksy-6 -[N-metylo-trans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinanu obejmujący rekrystalizację chlorowodorku 17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[Nmetylo-trans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinanu w mieszaninie metanol/2-propanol. 4. Sposób według zastrz. 3, w którym chlorowodorek 17-cyklopropylometylo-3,14 dihydroksy-4, -epoksy-6 -[N-metylo-trans-3-(3-furylo)akrylamido]morfinan otrzymuje się poddając reakcji 17-cyklopropylometylo-3,14 -dihydroksy-4, -epoksy-6 -[N-metylo-trans-3- (3-furylo)akrylamido]morfinan z kwasem chlorowodorowym. 2 TORAY INDUSTRIES, INC Pełnomocnik:

13 Intensywność (zliczenia na sekundę) Intensywność (zliczenia na sekundę) 12 Fig. 1 2 (stopnie) Fig. 2 2 (stopnie)

14 Intensywność (zliczenia na sekundę) Intensywność (zliczenia na sekundę) 13 Fig. 3 2 (stopnie) Fig. 4 2 (stopnie) Fig.

15 %T %T %T 14 Liczba falowa [cm -1 ] Fig. 6 Liczba falowa [cm -1 ] Fig. 7. Liczba falowa [cm -1 ]

16 %T 1 Fig. 8 Liczba falowa [cm -1 ]