(73) Uprawniony z patentu: (74) Pełnomocnik:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13) B1 (21)Numer zgłoszenia: Urząd Patentowy (2 2) Data zgłoszenia: Rzeczypospolitej Polskiej (5 1) IntCl6. C07D 239/42 C07D 401/12 (54) Nowe pochodne N-[(4-aminokarbonylopirymidylo-2)-aminoalkilo] -2-aminopirymidynokarbonamidu-4 i sposób ich wytwarzania (30) Pierwszeństwo: ,FR, ,FR, (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 01/94 (73) Uprawniony z patentu: Synthelabo, Le Plessis-Robinson, FR (72) Twórcy wynalazku: Pascal George, Arnoult En Yveiines, FF, Benoit Marabout, Massey, FR Jacques Froissant, Moree, FR Jean-Pierre Merly, Sceaux, FR (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 10/97 (74) Pełnomocnik: Ponikiewski Andrzej, POLSERVICE PL B1 (57) 1. Nowe pochodne N-[(4-aminokarbonylopirymidylo-2)aminoalki lo]-2 -aminopirymidynokarbon amidu-4 o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza 0 lub 1, m oznacza 0 lub 1, Ri oznacza grupę metylową, R2 oznacza grupę fenoksy-c1-c4-alkilową, w której fenoksyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców 1 metoksylu, względnie R 1 i R2 wraz zatomem azotu z którym są związane tworzą 4-fenoksypiperydyl-1, w którym fenoksyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców i metoksylu, fenoksymetylopiperydyl-1, w którym fenoksyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma C1-C4- alkilami, lub 4-fenylopiperazynyl-l, w którym fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców 1 metoksylu, R3 oznacza atom wodoru albo, gdy n oznacza 1, grupę hydroksylową lub metoksylową, w postaci czystych izomerów optycznych lub mieszaniny takich izomerów, a także soli addycyjnych tych związków z kwasami. Wzór 1

2 Nowe pochodne N-[(4-aimnokarbonylopirymidylo-2)-aminoalkilo] -2-aminopirymidynokarbonamidu-4 i sposób ich wytwarzania Zastrzeżenia patentowe 1. Nowe pochodne N-[(4-aminokarbonylopirymidylo-2)aminoalkilo]-2-aminopirymidynokarbonamidu-4 o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza 0 lub 1, m oznacza 0 lub 1, R 1 oznacza grupę metylową, R2 oznacza grupę fenoksy-c1-c4-alkilową, w której fenoksyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców i metoksylu, względnie R 1 i R2 wraz z atomem azotu z którym są związane tworzą 4-fenoksypiperydyl-l, w którym fenoksyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców i metoksylu, fenoksymetylopiperydyl-1, w którym fenoksyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma C1-C4-alkilami, lub 4-fenylopiperazynyl-1, w którym fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców i metoksylu, R3 oznacza atom wodoru albo, gdy n oznacza 1, grupę hydroksylową lub metoksylową, w postaci czystych izomerów optycznych lub mieszaniny takich izomerów, a także soli addycyjnych tych związków z kwasami. 2. Nowe pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że R1i R2 wraz z atomem azotu z którym są związane tworzą 4-fenylopiperazynyl-1, w którym fenyl jest podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców i metoksylu. 3. Nowe pochodne według zastrz. 1, znamienne tym tym, że R1i R2 wraz z atomem azotu 7 którym są związane tworzą 4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)piperazynyl Nowa pochodna według zastrz. 1, którą jest N-{2-[(4-aminokarbonylopirymi-dylo- 2)amino]etylo ] -2-( {3-[4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)piperazynylo- 1]propylo} amino)pirymidynokarbonamid Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-[(4-aminokarbonylopirymidylo-Z)aminoalkilo]-2-aminopirymidynokarbonamidu-4 o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza 0 lub 1, m oznacza 0 lub 1, R1 oznacza grupę metylową, R2 oznacza grupę fenoksy-c1-c4-alkilową, w której fenoksyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców i metoksylu, względnie R 1 i R2 wraz z atomem azotu z którym są związane, tworzą 4-fenoksypiperydyl-l, w którym fenoksyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców i metoksylu, fenoksymetylopiperydyl-1, w którym fenoksyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma C1-C4-alkilami, lub 4-fenylopiperazynyl-1, w którym fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców i metoksylu, a R3 oznacza atom wodoru albo, gdy n oznacza 1, grupę hydroksylową lub metoksylową, w postaci czystych izomerów optycznych lub mieszaniny takich izomerów, a także soli addycyjnych tych związków z kwasami, znamienny tym, że amid o ogólnym wzorze 2, w którym n, R 1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z alkoholem C1-C4-alifatycznym, w obecności kwasu, w temperaturze 0-l00 C, powstały ester o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza grupę C1-C4-alkilową a n, R 1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze 4, w którym R4 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę aminową, w alkoholu alifatycznym jako rozpuszczalniku, w temperaturze 0-60 C, powstałą aminę o ogólnym wzorze 5, w którym n, m, R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie ewentualnie poddaje się reakcji odszczepiania grupy zabezpieczającej, po czym aminę o ogólnym wzorze 5, w którym R4 oznacza atom wodoru, a n, m, R 1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z 2-chloropirymidynokarbonamidem-4 w aprotonowym rozpuszczalniku, w obecności zasady, w temperaturze C. * * *

3 Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne N-[(4-aminokarbonylopirymidylo-2)aminoalkilo]-2-aminopirymidynokarbonamidu-4 i sposób ich wytwarzania. Tak więc, przedmiotem wynalazku są nowe pochodne N-[(4-aminokarbonylopirymidylo-2)aminoalkilo]-2-aminopirymidynokarboramidu 4 o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza 0 lub 1, m oznacza 0 lub 1, R1oznacza grupę metylową, R2 oznacza grupę fenoksy-c1-c4-alkilową w której fenoksyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców i metoksylu, względnie R1i R2 wraz z atomem azotu z którym są związane tworzą 4-fenoksypiperydyl-1, w którym fenoksyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców i metoksylu, fenoksymetylopiperydyl-1, w którym fenoksyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma C1-C4-alkilami lub 4-fenylopiperazynyl-1, w którym fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców i metoksylu, a R3 oznacza atom wodoru albo, gdy n oznacza 1, grupę hydroksylową lub metoksylową, w postaci czystych izomerów optycznych lub mieszaniny takich izomerów, a także soli addycyjnych tych związków z kwasami. Związki o wzorze 1 mogą istnieć w postaci zasad lub soli addycyjnych z kwasami. Poza tym, wskutek obecności asymetrycznego atomu węgla w cząsteczce, mogą one istnieć w postaci czystych izomerów optycznych lub w postaci mieszaniny izomerów optycznych. Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-[(4-aminokarbonylopirymidylo-2)aminoalkilo]-2-aminopirymidynokarbonamidu-4 o ogólnym wzorze 1, w którym n, m, R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie według wynalazku polega na tym, że amid o ogólnym wzorze 2, w którym, n, R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z alkoholem C1-C4- alifatycznym, np. metanolem, w obecności kwasu, np. gazowego chlorowodoru, w temperaturze C, powstały ester o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza grupę C1-C4-alkilową a n R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze 4, w którym R4 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczajacą grupę aminową, np. grupę t-butoksykarbonylową, w alkoholu alifatycznym jako rozpuszczalniku, w temperaturze 0-60 C, powstałą aminę o ogólnym wzorze 5, w którym n, m, R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie ewentualnie poddaje się reakcji odszczepiania grupy zabezpieczającej, np. działając kwasem trójfluorooctowym w dwuchlorometanie gdy R4 oznacza grupę t-butoksykarbonylową, po czym aminę o ogólnym wzorze 5, w którym R4 oznacza atom wodoru, a n, m, R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z 2-chloropirymidynokarbonamidem-4 (o wzorze 6 ) w aprotonowym rozpuszczalniku, np. N,N-dwumetyloformamidzie, w obecności zasady, np. węglanu potasowego, w temperaturze C. Sposób ten zilustrowano schematem przedstawionym na rysunku, na którym n, m, R 1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie. Pochodne 2-aminopirymidynokarbonamidu-4 o ogólnym wzorze 2 można otrzymać sposobami analogicznymi do opisanych w zgłoszeniach patentowych FR , FR i EP Dwuaminy o ogólnym wzorze 4, zabezpieczone jedną grupą zabezpieczającą, można otrzymać sposobami analogicznymi do opisanych w Synthesis (1984) i Synthesis (1990) Związki według wynalazku można stosować w leczeniu objawowym chorób i schorzeń związanych z nadczynnością układu α-adrenergicznego na poziomie dróg moczowych, a zwłaszcza w leczeniu łagodnego przerostu gruczołu krokowego, dyzurii i częstomoczu. W tym celu można im nadawać dowolną postać farmaceutyczną odpowiednią do podawania dojelitowego lub pozajelitowego, w połączeniu z zarobkami farmaceutycznymi, na przykład postać tabletek, drażetek, kapsułek, roztworów lub zawiesin do podawania doustnego lub do wstrzykiwania, przy czym są one tak dawkowane, aby umożliwić podawanie 0,1-500 mg substancji czynnej dziennie. Związki według wynalazku poddano badaniom biologicznym, oceniając ich aktywność antagonistyczną wobec receptorów α - adrenergicznych na poziomie dolnych dróg moczowych. Ich aktywność in vitro badano na wyizolowanej cewce moczowej królika.

4 Pierścienie cewki moczowej dorosłego królika przygotowano według metody Ueda i wsp., Eur. J. Pharmacol., (1984), 103, i następnie, po uczuleniu na noradrenalinę, wyznaczono krzywą stężenie-reakcja na fenyloefrynę, w obecności i pod nieobecność badanego związku. Określono moc antagonistycznego działania α1-adrenergicznego każdego badanego związku obliczając pa2, to jest ujemny logarytm stężenia molowego antagonisty, przy którym należy podwoić stężenie agonisty by uzyskać taki sam efekt jak podczas jego nieobecności. Wartości pa2 związków o wzorze 1 są rzędu Aktywność in vivo związków według wynalazku określono badając ich wpływ na nadmierne napięcie cewki moczowej wywołane przez stymulację włókien współczulnych nerwu podbrzusznego u uśpionego kota. Dorosłe koty płci męskiej uśpiono za pomocą pentobarbitalu sodowego, a następnie postępowano według metody Theobalda, J. Auton. Pharm., (1983), 3, , w celu wywołania nadmiernego napięcia cewki moczowej przez pobudzenie włókien współczulnych nerwu podbrzusznego. Notowano reakcje skurczowe cewki moczowej wywołane stymulacją elektryczną nerwu podbrzusznego przed i po dożylnym podaniu badanego związku w kumulujących się dawkach od 1 do 1000 µg/kg. Określono moc antagonistycznego działania α1- adrenergicznego każdego badanego związku obliczając wartość DI50, to jest dawkę hamującą o 50% nadmierne napięcie cewki moczowej. Wartość DI50 związków o wzorze 1 są rzędu 0,01-1 mg/kg. Wyniki powyższych badań dowodzą, że związki wytworzone sposobem według wynalazku wykazują, in vitro, działanie antagonistyczne wobec receptorów α1-adrenergicznych mięśni gładkich dolnych dróg moczowych, stymulowanych przez agonistę α1-adrenergicznego (fenyloefryna). In vivo, hamują one nadmierne napięcie cewki moczowej wywołane przez stymulację nerwów współczulnych. Sposób według wynalazku ilustrują poniższe przykłady, w których skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia. Mikroanaliza elementarna oraz widma IR i NMR potwierdziły budowę otrzymanych związków. Numery związków w nawiasach po tytułach odpowiadają numerom w tabeli. Przykład I. Chlorowodorek N-{2-[4-aminokarbonylopirymidylo-2)amino]etylo}-2- ({3-[4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)piperazynylo-1] propylo} amino)pirymidynokarbonamidu-4 (związek nr 4) I. 1. 2({3-[4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)piperazynylo-l]-propylo}amino)pirymidynokarboksylan-4 metylu Do kolby o pojemności 0,5 l wprowadzono 7,8 g (19,2 mmola) 2-({3-[4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)piperazynylo-1 ]propylo} amino)pirymidynokarbonamidu-4 w 300 ml metanolu, po czym przepuszczano gazowy chlorowodór w ciągu kilku minut i mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia metanolu w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę i 45 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 200 ml dwuchlorometanu i mieszaninę ochłodzono do 0 C. Mieszaninę zalkalizowano przy użyciu wodnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono u rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: mieszanina dwuchlorometan/metanol 100/0-90/10). Po rekrystalizacji z cykloheksanu otrzymano 5,84 (13,9 mmola) estru o t.t. 118,5-119 C. I.2. (2- {[2-({3-[4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)piperazynylo-1]-propylo} amino)pirymidylo-4]karbonyloamino} -etylo)karbaminian 1,1 -dwumetyloetylu Do kolby o pojemności 500 ml wprowadzono 5,07 g (31,65 mmola) (2-aminoetylo)karbaminianu 1,1-dwumetyloetylu i 10 g (23,8 mmola) 2-({3-[4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)piperazynylo-1]propylo }amino)pirymidynokarboksylanu-4 metylu w 50 ml propanolu-2 i mieszaninę refluksowano przez 14 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: dwuchlorometan/metanol 100/-90/10). Otrzymano 10,77 g (19,65 mmola) związku w postaci oleju, który wykorzystano w następnym etapie. I.3. N-(2-Aminoetylo)-2-({3-[4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)piperazynylo-1]-propylo} amino)pirymidynokarbonamid-4

5 Do kolby o pojemności 0,51 wprowadzono 10,77 g (19,65 mmola) (2-{ [2-({3-[4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)piperazynylo-1 Jpropylo} amino)pirymidylo-4]karbonyloamino} etylo)kar baminianu 1,1-dwumetyloetylu w 50 ml wody i następnie wkroplono 25 ml stężonego kwasu solnego. Mieszaninę ochłodzono do 0 C przy użyciu mieszaniny lód/sól/woda i dodano do niej porcjami 30% roztwór wodorotlenku sodowego do uzyskania zasadowego ph. Mieszaninę wyekstrahowano dwuchlorometanem, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 8,8 g (19,65 mmola) oleju, który wykorzystano w następnym etapie. I.4. Chlorowodorek N- {2-[(4-aminokarbonylopirymidylo-1)amino]etylo}-2-( {3-[4-(5- chloro-2-metoksyfenylo)-piperazynylo-1 ]propylo} amino)pirymidynokarbonamidu-4 Do kolby o pojemności 0,5 1 w atmosferze azotu wprowadzono 8,8 g (19,65 mmola) N- -(2-aminoetylo)-2-( {3-[4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)piperazynylo-1 Jpropylo} amino)pirymidynokarbonamidu-4, 3,1 g (19,7 mmola) 2-chloropirymidynokarbonamidu-4 i 4,0 g (29 mmoli) węglanu potasowego w 250 ml acetonitrylu i mieszaninę refluksowano przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, odsączono substancję nierozpuszczalną i przemyto ją wodą. Uzyskany produkt rozpuszczono w mieszaninie dwuchlorometano/metanol i następnie oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: dwuchlorometan/metanol 100/0-85/15). Po rekrystalizacji z mieszaniny acetonitryl/dwuchlorometan otrzymano 7,03 g (12,35 mmola) związku w postaci zasady o t.t C. Chlorowodorek wytworzono przez rozpuszczenie 3,03 g (5,32 mmola) zasady w mieszaninie 50 ml dwuchlorometanu i 50 ml metanolu i dodanie 53,2 ml 0,1 n roztworu kwasu solnego w propanolu-2. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano rekrystalizacji z mieszaniny metanolu i octanu etylu. Otrzymano 2,63 g chlorowodorku o t.t. 197,5-200,5 C. Przykład II. N-{2-[(4-Aminokarbonylopirymidylo-2)amino]etylo}-2-({2-[4-(2,5- dwumetoksyfenylo)piperazynylo-1]etylo}amino)pirymidynokarbonamid-4 (związek nr 11) II ({2-[4-(2,5-D w um etoksyfenylo)piperazynylo-1]-etylo}am ino)pirym i- dynokarboksylan-4 metylu Do kolby o pojemności 11 wprowadzono 8,76 g (22,66 mmola) 2-( {2-[4-(2,5-dwumetoksyfenylo)piperazynylo-1]etylo}amino)pirymidynokarbonamidu-4 w 650 ml metanolu, po czym przepuszczano gazowy chlorowodór w ciągu kilku minut i mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia metanolu w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 300 ml dwuchlorometanu i mieszaninę zalkalizowano przy użyciu wodnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: dwuchlorometan/metanol 100/0-90/10). Po rekrystalizacji z cykloheksanu otrzymano 6,93 g (17,26 mmola) estru o t.t 85,5-87 C. II.2. N-(2-Aminoetylo)-2-( {2-[4-(2,5-dwumetoksyfenylo)piperazynylo-1]etylo} amino)pirymidynokarbonamid-4 Do kolby o pojemności 0,25 ml wprowadzono 1,5 g (3,74 mmola) 2-({2-[4-(2,5-dwumetoksyfenylo)piperazynylo-1]etylo}amino)pirymidynokarboksylanu-4 metylu w 20 ml dwuchlorometanu i 150 ml metanolu i następnie 3 ml etylenodwuaminy (2,7 g, 44,9 mmola). Mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 150 ml dwuchlorometanu, fazę organiczną przemyto pięciokrotnie wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,6 g (3,74 mmola) oleju, który wykorzystano w następnym etapie. II.3.N-{ 2-[(4-Aminokarbonylopirymidylo-2)amino]etylo} -2-( {2-[4-(2,5-dwumetoksyfenylo)piperazynylo-1 ]-etylo} amino)pirymidynokarbonamid-4 Do kolby o pojemności 0,5 1 wprowadzono 1,6 g (3,74 mmola) N-(2-aminoetylo)-2-({2- [4-(2,5-dwumetoksyfenylo)piperazynylo-1] etylo} amino)pirymidynokarbonamidu-4, 0,59 g (3,74 mmola) 2-chloropirymidynokarbonamidu-4 i 0,8 g (5,8 mmola) węglanu potasowego w

6 ml acetonitrylu i mieszaninę refluksowano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano 200 ml wody i 500 ml dwuchlorometanu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: dwuchlorometan/metanol 100/0-90/10). Po rekrystalizacji z mieszaniny acetonitryl/dwuchlorometan otrzymano 1,1 g (2mmole) związku o t.t C. Przykład III. N-{2-[(4-Aminokarbonylopirymidylo-2)amino]etylo}-2-({3-[2-(2-metoksyfenbksy)etylo]metyloamino}propylo)-amino)pirymidynokarbonamid-4 (związek nr 12) III [(3-{[2-(2-M etoksyfenoksy)etylo]m etyloam ino}propylo)-am ino)pirymidynokarboksylan-4 metylu Do kolby o pojemności 0,5 1 wprowadzono 12,7 g (35,3 mmola) 2-({3-[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]metyloamino}propylo)amino)pirymidynokarbonamidu-4 w 300 ml metanolu, po czym przepuszczano gazowy chlorowodór w ciągu kilku minut i mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia metanolu w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 100 ml dwuchlorometanu i mieszaninę ochłodzono do 0 C. Mieszaninę zalkalizowano przy użyciu wodnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Fazę organiczną zdekantowano, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: dwuchlorometan/metanol 96/4-88/12). Otrzymano 8,7 g związku w postaci oleistej cieczy, którą wykorzystano w następnym etapie. IH.2. N-(2-Aminoetylo)-2-[(3-{[2-(2-metoksyfenoksy)-etylo]metyloamino}propylo)- amino)pirymidynokarbonamid-4 Do kolby trójszyjnej o pojemności 0,25 l wprowadzono 3,0 g (8 mmoli) 2-[(3-{ [2-(2-metoksyfenoksy)etylo]metyloamino}propylo)amino]pirymidynokarboksylanu-4 metylu i 4,8 g (80 mmoli) etylenodwuaminy w 100 ml mieszaniny 1/1 metanol/dwuchlorometan. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej, po czym rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozprowadzono w 100 ml dwuchlorometanu. Fazę organiczną przemyto wodą (2x100 ml), wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3,05 g związku w postaci oleistej cieczy, którą wykorzystano w następnym etapie. III.3. N -{2-[(4-A m inokarbonylopirym idylo-2)am ino]etylo}-2-({3-[2-(2-m e- toksyfenoksy)etylo]metyloamino}propylo)amino)pirymidynokarbonamid-4 Do kolby trójszyjnej o pojemności 0,25 l wprowadzono 3,0 (7,45 mmola) N-(2-aminoetylo)-2-[(3-{[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]metyloamino}propylo)amino]pirymidynokarbonarri du-4, 1,23 g (7,8 mmola) 2-chloropirymidynokarbonamidu-4, 1,55 g (11, 2 mmola) węglanu potasowego i 0,1 g jodku sodowego w 40 ml N,N-dwumetyloformamidu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60 C przez 15 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wlano do 100 ml wody i całość wyekstrahowano octanem etylu (3xl00ml). Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po rekrystalizacji z octanem etylu otrzymano 1,95 g związku o t.t C. Przykład IV. N-{2-[(4-Aminokarbonylopirymidylo-2)amino]etylo}-2-{[3-(4-{[5- metylo-2-( 1 -metyloetylo)fenoksy]metylo}-piperydylo-1)propylo] amino} pirymidynokarbona mid-4 (związek nr 13) IV {[3-(4-{[5-Metylo-2-(l-metyloetylo)fenoksy]-metylo}piperydylo-l)propylo]amino }pirymidynokarboksylan-4 metylu Do kolby o pojemności 1l wprowadzono 6,3 g 14,8 mmola) 2-([3-(4.-{ [5-metylo-2-(l-metyloetylo)fenoksy]metylo}piperydylo-l)propylo]amino)pirymidynokarbonamidu-4 w 250 ml metanolu, po czym przepuszczano gazowy chlorowodór w ciągu kilku minut i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia metanolu w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 150 ml dwuchlorometanu i mieszaninę ochłodzono do 0 C. Mieszaninę zalkalizowano przy użyciu wodnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Fazę organiczną zdekantowano,

7 wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: dwuchlorometan/metanol 100/0-90/10). Otrzymano 4,3 g związku w postaci oleistej cieczy, którą wykorzystano w następnym etapie. IV.2. {2-[(2-{ [3-(4-{ [5-Metylo-2-(1-metyloetylo)fenoksy]metylo}piperydylo-l)propylo]amino }pirymidylo-4)-karbonyloamino]etylo} karbaminian 1,1 -dwumetyloetylu Do kolby o pojemności 0,1l wprowadzono 4,3 g (9,76 mmola) 2-{ [3-(4-{ [5-metylo-2-(1- metyloetylo)-fenoksy]metylo }piperydylo-1 )propylo]amino }pirymidynokarboksylanu-4 metylu i 1,9 g (11,7 mola) (2-aminoetylo)karbaminianu 1,1-dwumetyloetylu w 15 ml mieszaniny 2/1 propanol-2/metanol i mieszaninę refluksowano przez 10 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono w kolumnie z obojętnym tlenkiem glinowym (eluent: cykloheksan/octan etylu 80/20-0/100). Otrzymano 2,8 g związku w postaci oleju, który wykorzystano w następnym etapie. IV.3. N-(2-Aminoetylo)-2{[3-(4-{[5-metylo-2-(l-metyloetylo)fenoksy]metylo}piperydylo-1 )propylo] amino} -pirymidynokarbonamid-4 Do kolby o pojemności 0,25 l wprowadzono roztwór 2,8 g (4,92 mmola) {2-[(2-[3-(4-{ [5- metylo-2-( 1-metyloetylo)fenoksy]metylo } pi perydylo-1 )propylo]amino }pirymidylo-4)karbon yloamino]etylo } karbaminianu 1,1-dwumetyloetylu w 20 ml dwuchlorometanu, dodano 20 ml kwasu trójfluorooctowego i mieszaninę refluksowano przez 5 godzin. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano 70 ml wody i następnie 1n roztworu wodorotlenku sodowego i całość wyekstrahowano dwuchlorometanem (2x150 ml). Fazę organiczną przemyto 100 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,31 g związku w postaci oleju, który wykorzystano w następnym etapie. IV. 4. N-{2-[(4-Aminokarbonylopirymidylo-2)amino]etylo}-2{ [3-(4-{[5-metylo-2-(1- metyloetylo)fenoksy]metylo }piperydylo- 1)propylo]amino }pirymidynokarbonamid-4 Do kolby o pojemności 0,25 l w atmosferze argonu wprowadzono 2,31 g (4,92 mmola) N-(2-aminoetylo)-2- {[3-(4-{[5-metylo-2-( 1 -metyloetylo)fenoksy]metylo }piperydylo-1 )propy lo]amino}pirymidynokarbonamidu-4,0,82 g (5,2 mmola) 2-chloropirymidynokarbonamidu-4 i 0,89 g (6,4 mmola) węglanu potasowego w 75 ml acetonitrylu i mieszaninę refluksowano przez 30 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, do pozostałości dodano 100 ml wody i mieszaninę wyekstrahowano dwuchlorometanem (3x100 ml). Fazę organiczną przemyto 100 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: dwuchlorometan/metanol 100/0-90/10). Po rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano 1,75 g związku o t.t C. Przykład V. (±)-N-{2-[(4-Aminokarbonylopirymidylo-2)amino]etylo}-2-({3-[4-(5- chloro-2-metoksyfenylo)piperazynylo-1 ]-2-hydroksypropylo} amino)pirymidynokarbonamid- -4 (związek nr 15) V. 1. (±)-2-({3-[4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)piperazynylo- 1]-2-hydroksypropylo} amino)pirymidynokarboksylan-4 metylu Do kolby o pojemności 1 l wprowadzono 4,7 g mmola) (±)-2-({3-[4-(5-chloro-2- metoksyfenylo)piperazynylo-1 ]-2-hydroksypropylo} amino)pirymidynokarbonamidu-4 w 450 ml metanolu, po czym przepuszczano gazowy chlorowodór w ciągu kilku minut i mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia metanolu w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 300 ml dwuchlorometanu i mieszaninę ochłodzono do 0 C. Mieszaninę zalkalizowano przy użyciu wodnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, zdekantowano i ponownie wyekstrahowano dwuchlorometanem. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: dwuchlorometan/metanol 100/0-90/10). Po rekrystalizacji z cykloheksanu otrzymano 3,07 g estru o t.t C.

8 V.2. (±)-2-({[2-({3-[4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)piperazynylo-1]-2-hydroksypropylo} amino)pirymidylo-4]-karbonyloamino} etylo)karbaminian 1,1 -dwumetyloetylu Do kolby o pojemności 0,25 l wprowadzono 2,21 g (5,07 mmola) (±)-2-({3-[4-(5-chloro- 2-metoksyfenylo)pinerazynylo-1 ]-2-hydroksypropylo} amino)pirymidynokarboksylanu-4 metylu i 2,6 g (16,2 mmola) (2-aminoetylo)karbaminianu 1,1-dwumetyloetylu w 25 ml propanolu-2 i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: dwuchlorometan/metanol 100/0-90/10). Otrzymano 2,8 g związku w postaci substancji o ciastowatej konsystencji, którą wykorzystano w następnym etapie. V. 3. (±)-N-(2-Aminoetylo)-2-({ 3-[4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)piperazynylo-1]-2-hydroksypropylo} amino)pirymidynokarbonamid-4 Do kolby o pojemności 0,5l wprowadzono roztwór 2,8 g (4,96 mmola) (±)-2-({[2-({3-[4- (5-chloro-2-metoksyfenylo)piperazynylo-1]-2-hydroksypropylo} amino)pirymidylo-4]karbon yloamino}etylo)karbaminianu 1,1-dwumetyloetylu w kilku ml metanolu i następnie wkroplono 7 ml stężonego kwasu solnego. Mieszaninę mieszano przez 15 minut, ochłodzono ją 0 C przy użyciu mieszaniny lód/sól/woda i dodano do niej małymi porcjami 1n roztwór wodorotlenku sodowego do uzyskania zasadowego ph, po czym całość wyekstrahowano dwuchlorometanem. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,3 g oleju, który wykorzystano w następnym etapie V.4. (±)-N-{2-[(4-Aminokarbonylopirymidylo-2)amino]etylo}-2-( {3-[4-(5-chloro-2- metoksyfenylo)piperazynylo-1 ]-2-hydroksypropylo} amino)pirymidynokarbonamid-4 Do kolby o pojemności 0,5 l w atmosferze argonu wprowadzono 2,32 g (4,96 mmola) (±)-N-(2-aminoetylo)-2-({3-[4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-piperazynylo-1]-2-hydroksypropylo}amino)pirymidynokarbonamidu-4, 0,8 g (5,1 mmola) 2-chloropirymidynokarbonamidu- 4 i 1 g (7,2 mmola) węglanu potasowego, 150 ml acetonitrylu i mieszaninę refluksowano przez 17 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i odsączono substancję nierozpuszczalną. Produkt oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: dwuchlorometan/metanol 100/0-85/5). Po rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano 0,6 g związku o t.t C. W poniższej tabeli przedstawiono niektóre związki według wynalazku wraz z ich właściwościami fizykochemicznymi. W tej tabeli w kolumnie "Sól" kreska oznacza związek w postaci zasady, HCl oznacza chlorowodorek, a H2O oznacza jednowodzian. Związek nr 1 w postaci fumaranu zawiera 0,25 mola kwasu na 1 mol zasady. Związki nr 15 i 16 mają postać racematów. T a b e l a Nr -NR1R2 R3 n m Sól T.t. ( C) wzór 7 H wzór 7 H 0 0 fumaran HCl, H , wzór 8 H 1 i wzór 8 H 1 0 HCl fumaran 197,5-200, wzór 8 H wzór 8 H wzór 9 H wzór 10 H

9 n y wzór 10 H 1 0 U c. d. tabeli 10 wzór 10 H ,5-117,5 1 wzór 10 H wzór 11 H wzór 12 H wzór 13 H wzór 8 OH wzór 8 OCH ,5-145

10 W z ó r 2 Wzór 3 Wzór 4 W z ó r 5 Wzor 6 Schemat Wzór 1 Wzór 7 Wzór 8 Wzór 9 Wzór 10 Wzór 11 Wzór 12 Wzór 13 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł