Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Vol. 3/2003 Nr 2(3) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Hormonalna stymulacja dojrzewania płuc płodu: korzyści i zagrożenia dla dziecka Hormone induction of fetal lung maturity: benefits and risks for children 1 Remigiusz Urban, 1 Jerzy Przepieść, 2 Mirosława Urban 1 Klinika Perinatologii Akademii Medycznej w Białymstoku 2 II Klinika Chorób Dzieci Akademii Medycznej w Białymstoku Adres do korespondencji: Remigiusz Urban, Klinika Perinatologii i Położnictwa, ul. M. Skłodowskiej-Curie 24 A, Białystok, tel./fax (085) , urbanrem@amb.edu.pl Słowa kluczowe: przedporodowa terapia steroidowa, tyreoliberyna, zespół niewydolności oddechowej, zachorowalność noworodków Key words: antenatal steroids, thyrotropin-releasing hormone, respiratory distress syndrome, neonatal morbidity STRESZCZENIE/ABSTRACT Główną przyczyną umieralności noworodków urodzonych przedwcześnie jest zespół niewydolności oddechowej (RDS respiratory distress syndrome). Szacuje się, że 75% wszystkich zgonów okołoporodowych dotyczy wcześniaków, a 2/3 tych zgonów ogranicza się do noworodków urodzonych przed upływem 32 tygodni ciąży. Kortykosteroidy są najbardziej efektywnym środkiem do przedporodowej indukcji dojrzałości płuc płodu, a swoje działanie wywierają poprzez zmiany strukturalne i biochemiczną stymulację wytwarzania surfaktantu. Podanie matce kortykosteroidów przed 34 tygodniem ciąży zagrożonej porodem przedwczesnym związane jest z istotnym obniżeniem umieralności noworodków, a także częstości występowania RDS, krwawień dokomorowych i leukomalacji okołokomorowej, uważanej za istotny wykładnik rozwoju porażenia mózgowego. Syntetyczne kortykosteroidy w wyniku łączenia się z receptorami w korze mózgowej płodu, jądrach podkorowych i śródmózgowiu mogą prowadzić do przejściowego spadku jego aktywności biofizycznej. Terapia steroidowa wpływa także na obniżenie dopplerowskich parametrów przepływu krwi w tętnicy środkowej mózgu płodu i ma związek ze skróceniem czasu trwania ciąży. Wielokrotne kursy kortykosteroidów mogą zaburzać rozwój ośrodkowego układu nerwowego u płodu, zwiększać ryzyko infekcji oraz powodować zahamowanie wzrastania. Kliniczne zastosowanie hormonów tarczycowych do stymulacji dojrzewania płuc płodu jest ograniczone ze względu na ich niewielki pasaż łożyskowy, podanie zaś tyreoliberyny (TRH) ciężarnej może powodować przejściową supresję osi przysadka-tarczyca. Ze względu na potencjalne synergistyczne działanie TRH i kortykosteroidów proponuje się rozważenie skojarzonej terapii w sytuacjach, gdy egzogenny surfaktant jest niedostępny. Respiratory distress syndrome (RDS) is a key factor affecting mortality in preterm babies. About 75% of perinatal deaths occur in infants born prematurely, with two thirds of these arising in the preterm infants who are delivered before 32 weeks gestation. Antenatal use of corticosteroids is the most effective therapy for induction of fetal lung maturation. Steroids stimulated structural development and production and secretion of surfactant in the lung. The Vol. 3/2003, Nr 2(3) 55

2 Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 3/2003;2(3):55-60 lecenia w klinicznej praktyce od 1995 roku. Autorzy badania sugerują, że wzrost częstości stosowania tej formy terapii mógłby potencjalnie zredukować umieralność noworodków w Kanadzie o 10%. Pomimo istnienia przekonujących dowodów o celowości stosowania przedporodowej stymulacji dojrzałości płuc płodu już na początku lat 90. XX wieku, w zestawieniu obejmującym 13 międzynarodowych badań w okresie podawanie kortykosteroidów stwierdzono średnio w 12% porodów przedwczesnych [4]. Do czynników przyśpieszających dojrzewanie płuc, związanych z przebiegiem ciąży, należą: nadciśnienie indukowane ciążą, przewlekłe nadciśnienie tętnicze, choroby układu krążeniowo-sercowego u ciężarnej, hemoglobinopatie. Z kolei rozwój płuc płodu może być opóźniony w ciąży powikłanej: cukrzycą, chorobą hemolityczną płodu, częściej również występuje u noworodków płci męskiej. Farmakologiczne czynniki akceleracyjne to: kortykosteroidy, ACTH, camp, metyloksantyny, hormony tarczycy, prolaktyna, intralipid, ambroksol. Hamujący wpływ spośród środków farmakologicznych na dojrzewanie płuc mają m.in.: insulina, testosteron, barbiturany [5]. Po upływie ponad 30 lat od pionierskiej pracy Ligginsa i Howie [6], którzy jako pierwsi zastosowali kortykosteroidy w celu przedporodowej stymulacji dojrzałości płuc płodu, nikt dziś nie może podważyć stwierdzenia zawartego w rekomendacjach Polskiego Towarzystwa Medycyny Perinatalnej (PTMP) w 2002 roku, iż kortykosteroidy są najefektywniejszym środkiem podawanym ciężarnej celem stymulacji dojrzałości płuc płodu [7]. Na podstawie przeprowadzonych do tej pory 18 randomizowanych badań klinicznych stwierdzono, że podanie kortykosteroidów w ciąży zagrożonej porodem przedwczesnym było związane ze znaczną redukcją ilorazu szans (Odds Ratio OR) w odnieroutine administration of corticosteroids to women at risk of preterm delivery before 34 weeks gestation has greatly reduced mortality in preterm infants, RDS, intraventricular hemorrhage and the risk of periventricular leukomalacia, which is a strong predictor of cerebral palsy. Steroid receptors, widely expressed in fetal cerebral cortical tissue, subcortal nuclei and in the midbrain, have a very high affinity for synthetic corticosteroids and their occupancy temporally suppresses biophysical activities. Steroids treatment is also associated with reduction of Doppler parameters of fetal middle cerebral artery and decrease in duration of gestation at delivery. An increasing body of evidence raises the concern of adverse consequences from the use of multiple courses of antenatal steroids. These include reduction in birth head circumference, lower birth weights and increased neonatal infection rates. The potential clinical use of thyroid hormones to enhance fetal lung maturation is hindered by their poor transplacental passage. There may be a role for antenatal corticosteroid plus thyrotropin-releasing hormone (TRH) therapy; however, TRH did produce transient suppression of the pituitary thyroid axis. Some authors suggest that addition of antenatal TRH should be considered in those situations where exogenous surfactant is not available. Pomimo znacznego postępu w technologii medycznej, poród przedwczesny, który kończy blisko 1/10 wszystkich ciąż, stanowi wciąż główne źródło śmiertelności i zachorowalności noworodków. Szacuje się, że 75% wszystkich zgonów okołoporodowych dotyczy dzieci urodzonych przedwcześnie, a 2/3 tych zgonów ogranicza się do noworodków urodzonych przed upływem 32 tygodni ciąży [1]. Główną przyczyną umieralności wcześniaków są ciężkie zaburzenia oddechowe, określane terminem respiratory distress syndrome (RDS), który w polskim mianownictwie medycznym występuje jako zespół zaburzeń oddechowych, bądź zespół niedomogi oddechowej lub zespół niewydolności oddechowej. Próby poprawy tej dramatycznej sytuacji są prowadzone w 3 kierunkach i polegają na: zapobieganiu, wczesnej identyfikacji i bardziej efektywnym leczeniu porodu przedwczesnego, poprawie opieki śródporodowej i neonatalnej oraz na indukowaniu dojrzałości płuc płodu [2]. W sytuacji klinicznej, gdy poród przedwczesny jest nieuchronny lub konieczne jest ukończenie ciąży niedonoszonej ze względów medycznych, wdrożenie postępowania stymulującego dojrzewanie układu oddechowego płodu stało się dziś standardem w perinatologii, chociaż wiele szczegółów związanych z tym rodzajem działania pozostaje niewyjaśnionych i kontrowersyjnych, a częstość, z jaką jest ono praktykowane też nie napawa pełnym optymizmem. Jak wykazują opublikowane w 2002 roku badania kanadyjskie, przeprowadzone w grupie noworodków przyjętych do oddziałów intensywnego nadzoru neonatologicznego w latach , jedynie 59% dzieci urodzonych w wieku tygodni ciąży otrzymało przedporodową terapię kortykosteroidową [3]. Trzeba tu nadmienić, że przedporodowe podawanie steroidów w celu indukcji dojrzewania płuc ma w Kanadzie status za- 56

3 Urban R. i inni Hormonalna stymulacja dojrzewania płuc płodu... sieniu do: umieralności noworodków o 40%, RDS o 47%, krwawień dokomorowych, o 52% [8]. Brakuje jednoznacznych danych o częstości występowania martwiczego zapalenia jelit oraz przetrwałego przewodu tętniczego po podaniu kortykosteroidów. Badania dopplerowskie przepływu krwi przez przewód tętniczy (DA ductus arteriosus) u płodów pomiędzy 26 a 32 tygodniem ciąży, przeprowadzone przez Levy i wsp. [9], wykazały synergistyczny wpływ kortykosteroidów i indometacyny na częstość wystąpienia i stopień zwężenia DA. Zwężenie DA występowało dwukrotnie częściej przy leczeniu zagrażającego porodu przedwczesnego indometacyną i betametazonem (73,3%) niż przy stosowaniu samej indometacyny (37,2%). Przy pojedynczym kursie kortykosteroidów ten efekt był przemijający, bez szkodliwych następstw dla krążenia płodowego i noworodkowego. Badania kohortowe Canterino i wsp. [10] wskazują, że noworodki poddane w okresie przedporodowym terapii kortykosteroidowej mają o 56% obniżone prawdopodobieństwo wystąpienia leukomalacji okołokomorowej z krwawieniem do komór oraz o 58% obniżone prawdopodobieństwo izolowanej leukomalacji okołokomorowej, która jest uważana za istotny wykładnik rozwoju porażenia mózgowego. Jest jeszcze jeden argument uzasadniający przedporodową stymulację płuc płodu kortykosteroidami ekonomiczny. Według Simpsona i wsp. [11] oszczędności wynikające z zastosowania przedporodowej terapii kortykosteroidowej wynoszą od 200 tysięcy do 500 tysięcy dolarów w przeliczeniu na 100 noworodków. Uważa się, że kortykosteroidy przyspieszają dojrzałość płuc u ludzi na drodze: zmian w architektonice komórek i biochemicznej stymulacji wytwarzania surfaktantu. Zmiany strukturalne polegają m.in.: na przyspieszeniu ścieńczenia podwójnej pętli naczyniowej i formowaniu cienkich ścian umożliwiających wymianę gazową w woreczkach lub pęcherzykach płucnych, a także na przyspieszeniu powstawania pęcherzyków płucnych, przy jednoczesnej redukcji ich liczby. Zmiany strukturalne są uważane za nieodwracalne i stałe. W odniesieniu do surfaktantu stwierdzono, że kortykosteroidy nasilają jego syntezę oraz biorą udział we włączeniu choliny do dwupalmitylofosfatydylocholiny i ciałek lamelarnych w pneumocytach II typu. To działanie z kolei jest prawdopodobnie odwracalne i zanika po upływie 7 dni. Uważa się jednak, że zwiększona dojrzałość strukturalna i zróżnicowanie komórek, a nie przyśpieszenie zmian biochemicznych mogą decydować o poprawie funkcji układu oddechowego i zdolności przeżycia wcześniaków [12, 13]. Działanie kortykosteroidów na poziomie molekularnym odbywa się poprzez wzrost wytwarzania mrna, do którego dochodzi pod wpływem podwyższonej aktywności receptorów kortykosteroidowych. Podanie egzogennych kortykosteroidów powoduje po 24 godzinach maksymalną produkcję mrna, a po 48 godzinach szczyt wytwarzania białka [13]. Ta obserwacja ma istotne implikacje kliniczne, służące ustaleniu optymalnego sposobu podawania steroidów. Zorganizowane przez National Institutes of Health (NIH) w 1994 i 2000 roku konferencje, dotyczące wpływu stymulacji kortykosteroidami układu oddechowego na wynik okołoporodowy, zaleciły rozważenie stosowania kortykosteroidów: we wszystkich przypadkach zagrażającego porodu przedwczesnego pomiędzy 24 a 34 tygodniem ciąży oraz w ciążach powikłanych, gdzie istnieje wysokie prawdopodobieństwo konieczności ukończenia ciąży [14]. PTMP w swoich rekomendacjach formułuje dodatkowe wskazania do stosowania kortykosteroidów: zagrażający poród przedwczesny po 34 tygodniu, jeżeli badania wskazują na niedojrzałość płuc płodu, choroba hemolityczna płodu, ciąża wielopłodowa. W odniesieniu do dwóch ostatnich zaleceń nie zostały podane żadne informacje ani szczegóły, co do wieku ciążowego, w którym ta terapia byłaby optymalna [7]. Stosowanie kortykosteroidów w porodzie przedwczesnym powikłanym przedwczesnym pęknięciem błon płodowych (PROM) nie jest tak oczywiste jak przy zachowanych błonach płodowych. Sceptycyzm wobec kortykosteroidów ma źródło w przekonaniu, że ryzyko infekcji, które jest i tak podwyższone w PROM, dodatkowo wzrasta po podaniu kortykosteroidów, a on sam ma akceleracyjny wpływ na proces dojrzewania układu oddechowego płodu [15]. Mimo braku jednolicie zgodnego stanowiska, wyniki połączonej analizy prospektywnych i retrospektywnych badań sugerują, że może istnieć korzystny wpływ przedporodowego podawania kortykosteroidów na częstość i głębokość objawów RDS [16]. Znalazło to odzwierciedlenie w zaleceniach NIH, który rekomenduje stosowanie kortykosteroidów w PROM między 24 a 32 tygodniem ciąży [14]. Przeciwwskazania do stosowania przedporodowej terapii kortykosteroidami są zbliżone do tych, które odnoszą się do hamowania zagrażającego porodu przedwczesnego: zakażenie wewnątrzowodniowe, objawy zagrożenia życia płodu, ciężki 57

4 Praca przeglądowa krwotok, uogólniona grzybica, ostre choroby infekcyjne, zespół Cushinga, niewyrównane nadciśnienie tętnicze, niewyrównana cukrzyca [2, 7]. Wszechstronna analiza farmakologiczna oddziaływania kortykosteroidów na układ oddechowy płodu wykazała, że najlepsze do stymulacji płuc są: betametazon, podawany w dwóch 12 mg dawkach co 24 godziny oraz deksametazon, który powinien być podawany w czterech 6 mg dawkach, co 12 godzin. Obydwa kortykosteroidy powinny być stosowane na drodze domięśniowej [12]. Metaanaliza randomizowanych badań klinicznych, przeprowadzona przez Crowley w 1994 roku, wykazała, że oba środki obniżają częstość RDS, ale tylko betametazon zmniejsza umieralność noworodków [17]. Po przeanalizowaniu wszystkich dostępnych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności NIH uznał, że nie ma istotnych z naukowego punktu widzenia dowodów, które uzasadniałyby preferowanie betametazonu zamiast deksametazonu [14]. Optymalny efekt działania steroidów rozpoczyna się już po 24 godzinach od początku terapii i trwa 7 dni. Wyrażony jest poprzez wewnątrzkomórkowe receptory steroidowe i/lub stymulowane kortykosteroidami parakrynne oddziaływania pomiędzy komórkami [13]. Steroidy przechodzą przez łożysko osiągając w surowicy płodowej wartość odpowiadającą 1/3 stężenia w surowicy krwi matki. Receptory steroidowe, zlokalizowane w korze mózgowej płodu i jądrach podkorowych łącznie ze śródmózgowiem, wykazują wysokie powinowactwo dla syntetycznych kortykosteroidów, co w efekcie połączenia prowadzi do zmniejszenia jego biofizycznej aktywności [18]. Wykazano, że przedporodowa terapia stereroidowa pacjentek z ryzykiem porodu przedwczesnego powoduje przejściowo: spadek ruchów oddechowych płodu, zmniejszenie ruchów tułowia i kończyn, spadek zmienności krótkoterminowej i długoterminowej częstości pracy serca płodu oraz wydłużenie okresów jego spoczynku [19]. Rotmensch i wsp. [20] dokonali ultrasonograficznej oceny stanu płodu w 30-minutowych okresach połączonej z dopplerowskim badaniem przepływu krwi w tętnicy pępowinowej (UA) i środkowej mózgu płodu (MCA) w 48 i 96 godzinie od rozpoczęcia terapii betametazonem. Wpływ betametazonu na parametry biofizycznego profilu płodu (BPP) wyrażał się przejściowym, znamiennym zmniejszeniem ruchów oddechowych, ruchów tułowia i kończyn płodu oraz punktacji BPP w 48 godzinie od rozpoczęcia leczenia w relacji do wartości przed terapią. Nie obserwowano zmian w dopplerowskich Endokrynol. Ped., 3/2003;2(3):55-60 parametrach przepływu krwi w MCA płodu i UA. Chitrit i wsp. [21], badając u ciężarnych z przedwczesną czynnością skurczową macicy wpływ przedporodowej terapii deksametazonem na przepływ krwi w tętnicach płodu, stwierdzili przejściowy spadek indeksu pulsacji (PI) w MCA płodu w 72 godzinie od rozpoczęcia terapii. Chociaż przypuszczalny mechanizm opisanego spadku oporu w krążeniu mózgowym płodu pozostaje do końca niejasny, to jednak zdaniem autorów może mieć związek z: konstrykcyjnym działaniem deksametazonu na przewód tętniczy, bezpośrednim wpływem kortykosteroidów na tętnice mózgowe płodu oraz na łożyskową stymulację syntezy i uwalniania kortykoliberyny (CRH). CRH działa rozkurczowo na naczynia płodowe poprzez indukcję syntazy tlenku azotu. Ponad 10% spadek MCA PI miał związek ze statystycznie istotnym skróceniem czasu trwania ciąży i obniżeniem masy urodzeniowej noworodka. Wielokrotne stosowanie terapii kortykosteroidowej stało się bardzo powszechną praktyką, przybierając nierzadko formę cotygodniowego podawania leków, począwszy od 24 tygodnia ciąży, mimo że w żadnym z opublikowanych randomizowanych badań nie porównano skuteczności pojedynczych i powtarzalnych kursów steroidów w celu potwierdzenia celowości stosowania tych ostatnich. Dowody naukowe sugerują, że korzyści w postaci niższego wskaźnika RDS i spadku użycia tlenu, uzyskane w wyniku stosowania kursów powtarzalnych, mogą nie przewyższać potencjalnych niebezpieczeństw, takich jak zaburzenia rozwoju ośrodkowego układu nerwowego płodu, zwiększona chorobowość z powodu zakażeń, prenatalne lub postnatalne zahamowanie wzrastania i możliwość przyspieszania porodu przedwczesnego [22]. French i wsp. [23] przeprowadzili prospektywne badania 477 noworodków urodzonych przed 33 tygodniem ciąży. Zaobserwowali, że wraz ze zwiększeniem się liczby kursów steroidów dochodzi do redukcji masy urodzeniowej noworodka (o 9%, p = 0,014) i zmniejszenia obwodu główki (o 4%, p = 0,002). Vermillion i wsp. [24] stwierdzili, że powtarzalne kursy kortykosteroidów u pacjentek z przedwczesnym pęknięciem błon płodowych były znamiennie związane z uogólnionym zakażeniem (OR 5,0, 95%) i zgonem noworodka (OR 2,92, 95%). Na zorganizowanej w 2000 roku przez NIH konferencji poświęconej powtarzaniu kursów przedporodowej terapii kortykosteroidowej stwierdzono, że z powodu niewystarczających danych naukowych, dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa, powtarzanie kursów terapii, kor- 58

5 Urban R. i inni Hormonalna stymulacja dojrzewania płuc płodu... tykosteroidami nie powinno być stosowane rutynowo. Taką formę leczenia należy zarezerwować dla pacjentek włączonych do randomizowanych badań klinicznych [14]. Mimo stwierdzenia korzystnego wpływu hormonów tarczycowych na rozwój i dojrzewania układu oddechowego płodu ich kliniczne zastosowanie jest ograniczone ze względu na niewielki pasaż łożyskowy. Stwierdzono, że podanie tyreoliberyny (TRH) ciężarnej zwiększa stężenia TSH, trójjodotyroniny (T3) i tyroksyny (T4) w surowicy krwi pępowinowej i produkcję lipidów surfaktantu, jednakże może powodować przejściową supresję osi przysadka-tarczyca [25]. Ze względu na potencjalne synergistyczne działanie TRH i kortykosteroidów niektórzy autorzy proponują rozważenie zastosowania skojarzonej terapii w sytuacjach, gdy egzogenny surfaktant jest niedostępny [26]. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Morrison J.J., Rennie J.M.: Clinical, scientific and ethical aspects of fetal and neonatal care at extreme preterm period of gestation. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1997:104, [2] Goldenberg R.L.: The management of preterm labor. Obstet. Gynecol., 2002:100, [3] Chien L.Y., Ohlsson A., Seshia M.M. et al.: Variation in antenatal corticosteroid therapy: a persistent problem despite 30 years of evidence. Obstet. Gynecol. 2002:99, [4] Ryan C.A., Finer N.N.: Antenatal corticosteroid therapy to prevent respiratory distress syndrome. J. Pediatr., 1995:126, [5] Roberts W.E., Morrison J.C.: Pharmacologic induction of fetal lung maturity. Clin. Obstet. Gynecol., 1991:34, [6] Liggins G.C., Howie R.N.: A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics, 1972:50, [7] Gadzinowski J., Breborowicz G.H.: Rekomendacje postępowań w medycynie perinatalnej. Ośrodek Wydawnictw Naukowych PAN, Poznań [8] Crowley P.: Prophylactic corticosteroids for preterm birth (Cochrane Review). [w:] The Cochrane Library, Issue 3. Oxford, UK: Update software, [9] Levy R., Matitiau A., Arie A.B. et al.: Indomethacin and corticosteroids: an additive constructive effect on the fetal ductus arteriosus. Am. J. Perinatol., 1999:8, [10] Canterino J.C., Verma U., Visintainer P.F.: Antenatal steroids and neonatal periventricular leukomalacia. Obstet. Gynecol., 2001:97, [11] Simpson K.N., Lynch S.R.: Cost savings from the use of antenatal steroids to prevent respiratory distress syndrome and related conditions in premature infants. Am. J. Obstet. Gynecol., 1995:173, [12] Ballard P.L., Ballard R.A.: Scientific basis and therapeutic regiments for use of antenatal glucocorticoids. Am. J. Obstet. Gynecol., 1995:173, [13] Vidaeff A.C., Mastrobattista J.M.: Controversies in the use of antenatal steroids for fetal maturation. Semin. Perinatol., 2001: 6, [14] ACOG Committee Opinion No Antenatal corticosteroid therapy for fetal maturation. Obstet. Gynecol., 2002:99, [15] Imseis H.M., Iams J.D.: Glucocorticoid use in patiens with preterm premature rupture of membranes. Semin. Perinatol. 1996: 20, [16] Chen B., Yancey M.K.: Antenatal corticosteroids in preterm premature rupture of membranes. Clin. Obstet. Gynecol., 1998: 41, [17] Crowley P.A.: Antenatal corticosteroid therapy: a meta-analysis of the randomized trials, 1972 to Am. J. Obstet. Gynecol., 1995:173, [18] Gross I.: Regulation of fetal lung maturation. Am. J. Physiol. 1990:259, [19] Derks J.B., Mulder E.J., Visser G.H.: The effects of maternal betamethazone administration on the fetus. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1995:102, [20] Rotmensch S., Liberati M., Celentano C. et al.: The effect of betamethazone on fetal biophysical activities and Doppler velocimetry of umbilical and middle cerebral arteries. Acta Obstet. Gynecol. Scand., 1999:78, [21] Chitrit Y., Caubel P., Herrero R. et al.: The effect of maternal dexamethazone administration on fetal Doppler flow velocity waveforms. Br. J. Obstet. Gynaecol., 2000:107,

6 Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 3/2003;2(3):55-60 [22] Walfisch A., Hallak M., Mazor M.: Multiple course of antenatal steroids: Risks and benefits. Obstet. Gynecol., 2001:98, [23] French N.P., Hagan R., Evans S.F. et al.: Repeated antenatal corticosteroids: Size at birth and subsequent development. Am. J. Obstet. Gynecol., 1999:180, [24] Vermillion S.T., Soper D.E., Newman R.B.: Neonatal sepsis and death after multiple course of antenatal bethametazone therapy. Am. J. Obstet. Gynecol., 2000:183, [25] Ballard P.L., Ballard R.A., Ning Y. et al.: Plasma thyroid hormones in premature infants: effect of gestational age and antenatal Thyrotropin-Releasing Hormone treatment. Pediatr. Res., 1998:44, [26] Gross I., Moya F.R.: Is there a role for antenatal TRH therapy for prevention of neonatal lung disease? Semin. Perinatol., 2001:25,